技术背景
丙酸氟替卡松的结构如下所示：
6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯(化合物1)被用作为丙酸氟替卡松合成中的中间体(或者为关键或重要的中间体)。化合物1的结构如下所示：
丙酸氟替卡松可通过下述方法合成：氟米松氧化生成化合物1，以及使化合物1反应得到丙酸氟替卡松。前述合成的合成路径主要如下所示：
二甲氨基硫代甲酰氯可被用作上述反应方法中的硫化剂。其硫化产物可通过回流分解得到二乙胺，硫代酸及化合物1。但是，该方法会产生污染，一部分原因是其需消耗大量的反应物。另外，利用二乙胺得到的产量很低。虽然二乙胺也可被用作分解剂，但是当其被用作分解剂时，还是会导致污染和低产量。
为了便于在文中论述本发明的主题，化合物2在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物3在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物4在文中被定义为17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯。化合物2，化合物3及化合物4的结构如下所示：
化合物1可由如下反应得到：化合物3与二甲氨基硫代甲酰氯，碘化钠在2-丁酮中反应得到化合物4，化合物4然后与水解剂，如硫氢化钠或甲硫醇钠，反应得到化合物1的钠盐。该化合物1的钠盐可由氯氟甲烷原位烷基化得到丙酸氟替卡松；或者先将该化合物1的钠盐酸化得到化合物1，然后分离出化合物1并由氯氟甲烷使其烷基化得到丙酸氟替卡松。当利用硫氢化钠或甲硫醇钠水解化合物4时，过量的硫氢化钠或甲硫醇钠可产生具有毒性的氢化硫或甲硫醇。若化合物1的钠盐被直接烷基化，过量的硫氢化钠会与氯氟甲烷反应，从而需要更多的氯氟甲烷(即，用来弥补那些与过量的硫氢化钠反应掉的氯氟甲烷)。另外，该方法中产生的杂质很难被去除，从而影响了(或降低了)最终产物的质量(或纯度)。
技术实现要素：
本发明的实施方式主要涉及一种丙酸氟替卡松反应中间体的制备方法。在实施方式中，该反应中间体为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。丙酸氟替卡松是氟替卡松的一种皮质甾类衍生物，可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎，也可用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。
根据本发明其中一个实施方式，一种丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。
所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体可包含化合物1，6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯，或其衍生物：
化合物1
所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物可包括化合物4，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：
所述溶液的处理可去除杂质并且可包括蒸发至少一部分的醇，加入水和有机溶剂，并搅拌使所述水溶性部分从所述溶液中分离出。
所述加酸可包括将酸滴加入所述水溶性部分。
所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，以及所述碱土金属氢氧化物可包括含氢氧化镁、氢氧化钙或其混合物。
所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化钠，以及所述碱土金属氢氧化物可包含氢氧化钙。
所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可约为1:1至5:1。
所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可为1.5:1。
所述醇可包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。
所述醇可包含甲醇。
所述醇与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的体积质量比可约为5:1至30:1v/w。
所述醇与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的体积质量比可约为15:1v/w。
所述对17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的处理可在0℃至50℃的反应温度下进行。
所述反应温度可为25℃至30℃。
所述有机溶剂可包含酯、醚、烷烃、芳烷烃、卤代烃或其混合物。
所述酯可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或其混合物。
所述醚可包含二乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。
所述有机溶剂可包含甲苯、四氯甲烷、氯仿或其混合物。
所述芳烷烃可包含甲苯。
所述酸可包含有机酸、无机酸或其混合物。
所述无机酸可包含氢氯酸、磷酸、硫酸或其混合物，以及所述有机酸可包含乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。
所述酸可加到所述水溶性部分中得到1至5范围内的ph值。
所述ph值的范围可为2至3。
一种丙酸氟替卡松的制备方法包括：制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体；以及使丙酸氟替卡松硫代酸中间体烷基化制得丙酸氟替卡松。所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体的烷基化可包括用卤代烃使所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体烷基化。所述卤代烃可包含氯氟烃。所述氯氟烃可包含氯氟甲烷。
具体实施方式
下述的详细说明旨在说明本发明的具体实施方式，而非限制本发明的保护范围。本发明实施方式的等同方式对本领域技术人员是显而易见的，且旨在落入本发明的保护范围内。另外，在本发明上下文中，术语“丙酸氟替卡松硫代酸中间体”被广义地使用且包含任一种可被用于制备丙酸氟替卡松的硫代酸中间体。例如，术语“丙酸氟替卡松硫代酸中间体”包含化合物1及其衍生物(例如，经取代的6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)；如本发明上下文所用，术语“17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物”被广义地使用且包含任何任一种可用于制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物。例如，如本文中所用，术语“17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物”包含化合物4及其衍生物(例如，经取代的17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯)。
本发明的实施方式提供了一种简便，有效，经济及易于工业化生产的制备方法，用于制备丙酸氟替卡松中间体(或者关键或重要的中间体)。所述中间体可包含丙酸氟替卡松硫代酸中间体，其包含化合物1(6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)。所述制备方法的实施方式提高了包括丙酸氟替卡松硫代酸中间体(如化合物1)在内的产物的产率和纯度。例如，根据本发明实施方式，化合物1的百分产率从45％提高到了90％，同时其纯度为98％以上。在制备丙酸氟替卡松的实施方式中，化合物1被用作中间体产物(如反应中间体)。化合物1的结构如下所示：
化合物1
根据本发明的实施方式，所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物(如，化合物4，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯或其衍生物)，使酰胺从所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体(如，化合物1，6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯或其衍生物)。可通过水解作用使酰胺从所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出。所述酰胺可包含，例如，(ch3)2ncooh。所述溶液的处理可去除杂质并跟随着丙酸氟替卡松硫代酸中间体的酸化沉淀。所述加酸可包括将酸滴加入所述水溶性部分。本发明的实施方式非常便捷和环保，并能得到高产率和高纯度的终产物。
例如，根据本发明的实施方式，制备化合物1的方法包括：
a)在碱金属氢氧化物/醇，或碱土金属氢氧化物/醇中处理化合物4(即，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯)，使酰胺分解(例如，裂解出化合物4中的酰胺)；
b)蒸发醇，加入水和有机溶剂，搅拌(例如，彻底搅拌)，去除杂质后得到水相(例如，水溶性溶液或水溶性部分)；以及
c)加酸(如滴加酸)至所述水溶性溶液中，得到化合物1(6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)。
所述有机溶剂可包含任一种合适的有机溶剂，如酯、醚、烷烃、，芳烃、卤代烃或其混合物。例如，所述酯可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或其混合物。所述醚可包含二乙醚、甲基叔丁醚或其混合物。所述有机溶剂可包含卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿或其混合物)、芳烃(例如甲苯)或其混合物。
所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。所述碱土金属氢氧化物可包含氢氧化镁、氢氧化钙或其混合物。所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可为1:1至5:1。所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总摩尔数与17β-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的摩尔数之比可约为1.5:1所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可为1.5:1。所述醇可包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。
所述酸可包含任一种合适的酸，如有机酸、无机酸或其混合物。所述无机酸可包含氢氯酸、磷酸、硫酸或其混合物。所述有机酸包含乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。可将所述酸加到所述水溶性部分中得到1至5范围内的ph值。例如，可将所述酸加到所述水溶性部分，得到2至3范围内的ph值。
所述对17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物(例如，化合物4)的处理可在约0℃至50℃的反应温度下进行。例如，所述反应温度可约为25℃至30℃。所述醇与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物(例如，化合物4)的体积质量比可约为5:1至30:1v/w。例如，所述醇与17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的体积质量比可约为15:1v/w。
在其他方法中，化合物4被分解形成二乙胺和硫代酸(化合物1)，其中二乙胺同时作为溶剂和反应物。该反应(分解)过后，加入氢氯酸中和，产生大量含二乙胺的有机废液，且终产物的百分产率(实际产率÷理论产率)仅约40％。因此，与本发明的实施方式相比，过量反应物(例如，二乙胺)的加入会导致更多的污染，且基于二乙胺的制备方法得到的产率更低。
本发明的实施方式利用甲烷作为溶剂。甲烷可被蒸馏供循环使用，从而可有效地减少产生的有机废液量。另外，根据本发明的实施方式，化合物1的百分产率与其他制备方法相比，提高了100％(即，从45％到90％)。因此，本文提供的制备方法的实施方式用的反应物量更少，相对更环保，且极大地提高了丙酸氟替卡松的产率。
对于利用水解剂，如硫氢化钠或甲硫醇钠的制备方法，过量的水解剂可产生具有毒性的硫化氢或甲硫醇。若化合物1的钠盐被直接烷基化，过量的硫氢化钠会与氯氟甲烷反应，从而需要更多的氯氟甲烷(即，用来弥补那些与过量的硫氢化钠反应掉的氯氟甲烷)。另外，该方法中产生的杂质很难被去除，从而影响了(或降低了)最终产物的质量(或纯度)。本发明的实施方式避免或减少了毒性硫化氢或甲硫醇的产生，添加氯氟甲烷的需求，以及难除杂质的产生。
本发明实施方式提供的方法不会产生杂质羧酸甲酯，因此使处理方法更简单且得到的化合物1的纯度更高(例如，高于98％)。
根据本发明的实施方式制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的反应路径如下反应式1所示：
在反应式1中，化合物2通过氧化剂氧化氟替卡松制得。所述氧化剂可包含高碘酸(例如，原高碘酸(h5i06)，偏高碘酸(h5i06)或其混合物)溶于四氢呋喃(thf)的混合液。接着使化合物2反应得到化合物3，例如，在催化剂条件下(例如，三乙胺和/或二甲胺溶于乙酮的混合液)用丙酰氯使化合物2氨解并得到化合物3。接着使化合物3反应得到化合物4。例如，在催化剂三乙胺条件下，使化合物3与n,n-二甲硫甲酰氯，碘化钠在四氢呋喃中反应得到化合物4。化合物4再与碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)和/或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙)，在醇(如甲醇)中反应得到化合物1。
也可利用碱金属碳酸盐或碱金属醇盐制备化合物1。虽然该制备方法能提高化合物1的产率，但是会产生杂质甲酯，且由于该杂质甲酯很难去除，将影响(或降低)终产物的质量(或纯度)。还可利用碱金属磷酸盐或碱金属醇盐制备化合物1，但是也会在制备过程中产生难去除的杂质。
示例
下文中的示例进一步详述了本发明的某些实施方式。所述示例仅旨在说明本发明的实施方式，并非限制本发明的保护范围。下述示例将具体化反应式1中的某些技术特征：
示例1
如下述制备化合物2，即6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸。
使36.2g高碘酸溶于72ml水得到高碘酸溶液。将在0℃至10℃温度下滴加所述高碘酸溶液至30g氟替卡松及150ml四氢呋喃组成的经搅拌的悬浮液中，得到反应溶液。滴加完(或大致滴加完)高碘酸溶液后，继续搅拌所述反应溶液2小时。然后蒸除四氢呋喃(至少蒸除大部分四氢呋喃)，冷却到0℃至10℃并保持在该温度范围2小时，然后过滤得到过滤产物。所述过滤产物经水洗，50℃干燥得到28.3g，纯度99.5％的终产物(即所述终产物包含以该终产物的总质量计的含量为99.5wt％化合物2)。化合物2的百分产率为98.2％。化合物2的百分产率由等式1计算得到。下述例2至5中的百分产率均由相似方法计算得到。
等式1
示例2
如下述制备化合物3，即6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸。
在0℃至10℃温度下，将40ml三乙胺加入含化合物2的悬浮液中(由50g，纯度为99.5wt％的化合物2和250ml乙酮组成)得到反应溶液。然后在所述反应溶液中加入45.6ml丙酰氯。加完(或大体上加完)之后，搅拌该反应溶液1小时。然后加入50ml二乙胺，接续搅拌2小时得到反应混合液。之后，加入2m氢氯酸酸化所述反应混合液，使其ph值约为1至2并产生沉淀产物。所述沉淀产物经过滤，水洗及50℃干燥得到54.5g，纯度99.2％的终产物(即所述终产物包含以该终产物的总质量计的含量为99.2wt％化合物3)。化合物3的百分产率为98.6％。
示例3
如下述制备化合物4，即17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯。
在室温下搅拌含化合物3的四氢呋喃溶液(由31g，纯度为99.2wt％的化合物3与240ml四氢呋喃组成)，然后加入18.3g二甲硫甲酰氯，3.0g碘化钠及20ml三乙胺，搅拌16小时。然后，加入90mln,n-二甲基甲酰胺和600ml水，得到混合液，冷却到0℃至10℃后，搅拌2小时。将生成物过滤，水洗并于50℃干燥得到36.1g，纯度98.8％的终产物(即所述终产物包含以该终产物的总质量计的含量为98.8wt％化合物4)。化合物4的百分产率为97.3％。
示例4
如下述制备化合物1，即6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。
在25℃至30℃温度下搅拌由35g，纯度为98.8wt％的化合物4，3.9g氢氧化钠及525ml甲醇组成的悬浮液24小时。然后蒸除甲醇(至少蒸除绝大多数的甲醇)。之后，加入140ml乙酸乙酯和350ml水，搅拌30分钟后分离出水溶性部分。然后滴加2m氢氯酸到该水溶性部分使ph值为2至3并生成沉淀物。将该沉淀物过滤，水洗并于50℃干燥得到29.2g，纯度98.5％的终产物(即所述终产物包含以该终产物的总质量计的含量为98.5wt％化合物1)。化合物1的百分产率为95.8％。
示例5
在25℃至30℃温度下搅拌由30g，纯度为98.8wt％的化合物4，6.2g氢氧化钙及450ml甲醇组成的悬浮液24小时。然后蒸除甲醇(至少蒸除绝大多数的甲醇)。之后，加入120ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌30分钟后分离出水溶性部分。然后滴加2m氢氯酸到该水溶性部分使ph为2至3并生成沉淀物。将该沉淀物过滤，水洗并于50℃干燥得到25.1g，纯度98.7％的终产物(即所述终产物包含以该终产物的总质量计的含量为98.7wt％化合物1)。化合物1的百分产率为96.3％。
可根据本领域任一种合适的方法，利用化合物1制备丙酸氟替卡松。例如，可使化合物1烷基化得到丙酸氟替卡松。在某些实施方式中，化合物1可被卤代烃烷基化。所述卤代烃可包含氯氟烃。例如，所述氯氟烃可包含氯氟甲烷。
虽然本文仅以某些实施方式说明本发明，但应了解到，本发明保护范围不局限于本文揭示的实施方式，相反地，其旨在覆盖所附权利要求书的精神及范围内的各种修改，改编及其等同替换。在本文及权利要求书中，术语“约”和“大致上(大体上)”仅被用作表示近似的术语，并非表示程度的术语，其反映了本领域技术人员所能理解的，与测量、有效数字及可互换性相关的内在偏差。另外，应了解到，本文及权利要求书中，除特别说明外，即使某些数值前没有术语“约”，也应理解为被此术语所修饰。