相关申请的交叉参照本申请要求2014年9月17日提交的美国申请第62/051,898号和2014年9月18日提交的美国申请第62/052,457号的优先权和权益，这两个申请均全文结合在此供参考，如同在本文中完全阐述一般。本发明涉及新颖c-20类固醇化合物、其组合物及用于治疗、最小化和/或预防创伤性脑损伤(tbi)的用途，所述创伤性脑损伤包括重度tbi、中度tbi及轻度tbi，包括震荡。
背景技术：
：：现今认为，在美国，每年有超过150万的人经历创伤性脑损伤(tbi)。在罹患tbi的人中，认为至少约75％承受轻度创伤性脑损伤或mtbi，相较于中度或重度tbi而言。尽管此等损伤定义为轻度，但mtbi可引起长期或永久性障碍及失能。许多mtbi患者难以恢复常规日常活动且可能持续数周或数月不能恢复工作。除这些损伤的人员伤亡之外，mtbi每年花费美国约$170亿。参见《美国国会关于轻度创伤性脑损伤的报告：预防严重公众健康问题的步骤(reporttocongressonmildtraumaticbraininjuryintheunitedstates：stepstopreventaseriouspublichealthproblem)》，2003年9月，可在http：//www.cdc.govincipc/pub-res/mtbi/mtbireport.pdf获得。也参见http：//www.cdc.gov/traumaticbraininjury/get_the_facts.html；faulm，xul，waldmm，coronadovg.《美国创伤性脑损伤：急诊室门诊、住院治疗和死亡(traumaticbraininjuryintheunitedstates：emergencydepartmentvisits，hospitalizations，anddeaths.)》atlanta(ga)：疾病控制与预防中心(centersfordiseasecontrolandprevention)，国家损伤预防与控制中心(nationalcenterforinjurypreventionandcontrol)；2010；thurmand，alversonc，dunnk，guerreroj，sniezekj.美国创伤性脑损伤：公众健康展望(traumaticbraininjuryintheunitedstates：apublichealthperspective.)《头部创伤康复杂志(jheadtraumarehabil)》，14(6)：602-615(1999)；损伤预防和控制：创伤性脑损伤，美国的创伤性脑损伤(injuryprevention&control：traumaticbraininjury，traumaticbraininjuryintheunitedstates)：背景说明资料，可在疾病控制与预防中心在http：//www.cdc.gov/traumaticbraininjury/get_the_facts.html及http：//www.cdc.gov/traumaticbrainlnjury/index.html获得；国家出院调查(nationalhospitaldischargesurvey；nhds)，2010；全国医院门诊医疗调查(nationalhospitalambulatorymedicalcaresurvey；nhamcs)，2010；国家生命统计系统(nationalvitalstatisticssystem；nvss)，2010；以及finkelsteine，corsop，millert及合作人.《损伤在美国的发病率和经济负担(theincidenceandeconomicburdenofinjuriesintheunitedstates)》.纽约(ny)：牛津大学出版社(oxforduniversitypress)；2006；以及coronado，mcguire，faul，sugerman，pearson.《tbi的流行病学和预防(theepidemiologyandpreventionoftbi)》(出版中)2012。在美国军事人员中，tbi也是极其重要的健康问题，尤其对于伊拉克自由行动(operationiraqifreedom；oif)及持久自由行动(operationenduringfreedom；oef)的退伍军人而言。根据国防部(departmentofdefense；dod)发布的由国防与退伍军人脑损伤中心(defenseandveteransbraininjurycenter；dvbic)对监视资料作出的分析，仅2011年就有33,149名美国军事人员经诊断患有tbi。此数目包括陆军、海军、海军陆战队、空军和来自国民警卫队(nationalguard)的现役及预备役部队的服务人员(sm)。参见美国国防部：http：//www.health.mil/research/tbi_numbers.aspx。美国退伍军人事务部(va)估计，从2001年10月1日oef开始到2011年12月31日，在向va医疗中心寻求护理的771,874名退伍军人中，总共有59,218名退伍军人就可能与tbi有关的病状接受评估或治疗。参见美国退伍军人事务部，2012，可在http：//www.publichealth.va.govidocsiepidemiology/healthcare-iutilization-report-fy2012-qtr1.pdf获得。tbi是非退化性、非先天性脑损伤，其可以起因于头部撞击、冲击或震动或穿透性头部损伤，所述穿透性头部损伤破坏正常的脑功能，可能引起永久性或暂时性认知、身体及心理社会功能的障碍，伴随着相关的意识减弱或意识状态改变。并非所有对头部的冲击或震动都会引起tbi。tbi的严重程度可在“轻度”至“重度”范围内。“轻度tbi”的特征是精神状态或意识的简单改变，然而“重度tbi”的特征是在损伤之后长时间无意识或记忆丧失。参见http：//www.cdc.govitraumaticbraininjury/get_thefacts.html。也参见疾病控制与预防中心(cdc)，国家损伤预防与控制中心.《美国国会关于轻度创伤性脑损伤的报告：预防严重公众健康问题的步骤》.atlanta(ga)：疾病控制与预防中心，2003。格拉斯哥昏迷量表(glasgowcomascale；gcs)定义损伤48小时内tbi的严重程度。因此，如本文中所用，中度到重度脑损伤定义如下：●中度脑损伤定义为引起20分钟到6小时的意识丧失且格拉斯哥昏迷量表为9到12的脑损伤。参见http：//www.traumaticbraininjury.com/symptoms-of-tbi/severe-tbi-symptoms/；●重度脑损伤定义为引起超过6小时的意识丧失且格拉斯哥昏迷量表为3到8的脑损伤。参见http：//www.traumaticbraininjury.com/symptoms-of-tbi/severe-tbi-symptoms/；●轻度创伤性脑损伤(mildtraumaticbraininjury；mtbi)定义为头部有力运动或引起精神状态简单改变(混乱、迷失方向或丧失记忆)的撞击或意识丧失小于30分钟的结果。虽然mri及cat扫描通常为正常的，但轻度tbi患者可维持意识或会经历持续数秒或数分钟的意识丧失。轻度tbi的其他症状包括头痛、混乱、思考困难、头晕、眩晕、视力模糊或眼疲劳、耳鸣、口臭、疲劳或嗜睡、沮丧、睡眠模式改变、行为或情绪波动、记忆问题、集中度、注意力或思考。参见http：//www.traumaticbraininjury.com/symptoms-of-tbi/mild-tbi-symptoms/。中度或重度tbi患者可存在这些相同症状，但还可存在恶化或不消失的头痛、反复呕吐或恶心、抽搐或癫痫、无法睡醒、眼睛的一个或两个瞳孔扩散、口齿不清、四肢无力或麻木、协调性丧失及混乱增加、坐立不安或躁动。参见http：//www.ninds.nih.gov/disorders/tbi/tbi.htm。现今，每年发生的大多数tbi为轻度tbi，通常称作震荡。参见http：//www.cdc.gov/traumaticbraininjury/get_the_facts.html。也参见疾病控制与预防中心(cdc)，国家损伤预防与控制中心.《美国国会关于轻度创伤性脑损伤的报告：预防严重公众健康问题的步骤》.atlanta(ga)：疾病控制与预防中心；2003。也参见损伤预防和控制：创伤性脑损伤，美国的创伤性脑损：背景说明资料，可在疾病控制与预防中心在http：//www.cdc.gov/traumaticbraininjury/get_the_facts.html获得。也参见http：//www.cdc.govitraumaticbraininjury/index.html。因此，目前认为震荡是创伤性脑损伤的最常见类型。震荡是由对头部的撞击、冲击或震动所引起的伴随着暂时性脑功能丧失的一类创伤性脑损伤(tbi)。震荡还可因身体下落或对身体的冲击，引起头部及脑部来回快速地晃动或移动而发生。参见http：//www.cdc.goviconcussion/pdf/fact_sheet_concusstbi-a.pdf。也参见在http：//www.cdc.goviconcussion/pdf/fact_sheet_concusstbi-a.pdf的关于震荡及脑损伤的事实。震荡定义为外伤诱发的脑功能暂时紊乱且涉及复杂的病理生理过程，且为mtbi的子集，其一般受自我限制且在脑损伤谱的不太严重的一端。参见harmonkg等人：美国医学学会关于运动医学的立场声明：体育中的震荡(americanmedicalsocietyforsportsmedicinepositionstatement：concussioninsport).《英国运动医学杂志(brjsportsmed.)》47(3)：184(2013年2月)。据估计，在美国在竞技运动及娱乐活动期间每年发生多达380万震荡；然而，多达50％震荡可能未报道。参见harmonkg等人：美国医学学会关于运动医学的立场声明：体育中的震荡.《英国运动医学杂志》47(3)：184(2013年2月)。此外，在美国，在足球中震荡为大商业。鉴于以下事实：存在约1,700名nfl运动员、约66,000名踢高校足球的学生运动员、其他约110万高中足球运动员及约250,000名参与波普·华纳足球赛(popwarnerfootball)的青年，所以存在对寻找降低与震荡相关的风险的解决方案的需求，“……其可怕的后果有规律地将体育版撕成两半。且提供诊断工具及震荡治疗的一批公司正渴望向其出售平和的心态。”参见peterkeating：震荡测试可能不是万能药-impact向成千上万的人出售测试和培训，但程序有效性存在一些问题(concussiontestmaynotbepanacea-impactsellstestsandtrainingtothousands，butsomequestionprogram′svalidity)，《espn杂志(espnthemagazine)》，2012年8月12可在http：//espn.go.com/espn/otl/story//id/8297794/neuropsychological-testing-concussions-not-panacea获得。根据疾病控制与预防中心，大多数震荡患者迅速且完全地恢复。然而，对于一些人而言，症状可持续数天、数周或更久。总体而言，老年人、幼儿及青少年的恢复会较慢。过去已有震荡的那些人还具有患上另一震荡的风险，且可发现，若其患上另一震荡，则需要较长时间来恢复。震荡症状通常归为以下四类：参见http：//www.cdc.gov/concussion/pdf/fact_sheet_concusstbl-a.pdf。术语轻度脑损伤、轻度创伤性脑损伤(mtbi)、轻度头部损伤(mho)、轻微头部创伤及震荡可互换地使用。参见国家损伤预防与控制中心.《美国国会关于轻度创伤性脑损伤的报告：预防严重公众健康问题的步骤》，ga：疾病控制与预防中心(2003)，petchprapain，winkelmanc：轻度创伤性脑损伤：决定因素和后续的生活品质(mildtraumaticbraininjury：determinantsandsubsequentqualityoflife).文献综述(areviewoftheliterature).《神经科学护理杂志(journalofneurosciencenursing)》，39(5)：260-72(2007)。也参见可在http：//onf.org/system/attachments/60/original/guidelines_for_mildtraumatic_brain_injury_and_persistent_symptoms获得的关于轻度创伤性脑损伤及持续症状的指南(guidelinesformildtraumaticbraininjuryandpersistentsymptoms)。虽然术语“震荡”仍然与“mhi”或“mtbi”可互换地用于运动文献中，但实际上一般临床医学文献现在使用“mtbi”。参见barthjt，varneynr，ruchinskasra，francisjp：轻度头部损伤：运动医学中的新领域(mildheadinjury：thenewfrontierinsportsmedicine).于varneynr，robertsrj.轻度创伤性脑损伤的评价和治疗(theevaluationandtreatmentofmildtraumaticbraininjury).hillsdale，newjersey：美国劳仑斯·艾尔伯协会(lawrenceerlbaumassociates).第85-6页.(1999)；以及http：//en.wikipedia.org/wiki/concussion。尽管如此，尽管所述术语可互换使用，但“震荡”仍为“mtbi”的子集。参见harmonkg等人：美国医学学会关于运动医学的立场声明：体育中的震荡.《英国体育医学杂志》47(3)：184(2013年2月)。孕酮是c-21类固醇激素。孕酮的化学结构如下：孕酮为助孕素，且其是天然存在的主要人类助孕素之一。孕酮参与人类及其他物种的雌性月经周期、妊娠及胚胎发生。孕酮由哺乳动物的卵巢自然地产生，但也可由一些植物及酵母产生。19-去甲孕酮为c-20类固醇激素。19-去甲孕酮的化学结构如下：相信19-去甲孕酮为具有盐皮质激素特性且对孕酮受体具有高亲和力的强效助孕素。参见parisj，botellaj，fournaup，bonnetp，thevenotr：盐皮质激素效应在19-去甲孕酮衍生物中的消失：结构-活性关系(extinctionofmineralocorticoideffectsin19-norprociesteronederivatives：structure-activityrelationships)；《药理学和实验治疗学杂志(j.pharmacol.exp.ther.)》243(1)：288-91(1987)；及botella，j.等人：19-去甲孕酮衍生物在大鼠子宫中的结构-活性和结构-亲和力关系(structure-activityandstructure-affinityrelationshipsof19-nor-progesteronederivativesinratuterus).《内分泌学研究杂志(jendocrinologicalinvestigation)》.13(11)：905-910(1990)。19-去甲孕酮是以生物相关量产生于肾上腺外组织中的19-去甲-皮质类固醇家族成员。已知此类类固醇的含量在人类高血压的某些病况中增加且可能致病。参见melbyjc，dalesl，holbrookm，griffinggt：实验和人类高血压中的19-去甲皮质类固醇(19-nor-corticosteroidsinexperimentalandhumanhypertension).《临床与实验高血压(clinexphypertensa)》；4(9-10)：1851-67(1982)。孕酮及其类似物的用途具有诸多医学应用，用以处理急性情况及处理天然孕酮含量的长期下降。孕酮的其他用途包括例如预防早产、用于控制无卵性出血、用于增加皮肤弹性及骨强度以及用于治疗多发性硬化症。现今认为，孕酮可适用于治疗创伤性脑损伤(tbi)，其可引起细胞学、形态学及功能结果方面的实质性及持续的改善。参见schumacherm，weill-engerers，lierep等人：神经系统的正常和病理性衰老中的类固醇激素和神经类同醇(steroidhormonesandneurosteroidsinnormalandpathologicalagingofthenervoussystem).《神经生物学进展(progneurobiol)》；71：3-29(2003)。举例而言，已报道，在脑损伤之后投与孕酮可限制脑损坏，减少神经组织丢失，且改善功能恢复。参见gosscw，hoffmansw，steindg.脑损伤之后的行为效应和解剖学关系：孕酮剂量反应研究(behavioraleffectsandanatomiccorrelatesafterbraininjury：aprogesteronedose-responsestudy).《药理学、生物化学和行为(pharmacolbiochembehay)》.76：231-42(2003)。还已报道，孕酮可通过抑制炎症因子(tnf-α及il-13)且随后减少脑水肿来减少创伤性脑损伤之后的不良结果。参见pan，d.等人：《生物医学和环境科学(biomedenvironsci)》.20：432-438(2007)；及jiang，c.等人：《炎症研究(inflammres)》.58：619-624(2009)。再者，已报道，经孕酮处理的大鼠可证实在创伤性脑损伤之后，神经功能严重程度评分(针对运动及认知功能的测试)改善。参见roof，r.l.等人：《恢复神经学和神经科学(restorneurolneurosci.)》4：425-427(1992)。此外，已报道，孕酮可有效地缓解两个性别的啮齿动物在损伤之后的水肿(djebaili，m.等人：《神经创伤杂志(jneurotrauma.)》22，106-118(2005))。损伤之后，投与孕酮或其衍生物别孕烯醇酮(allopregnanolone；allo)还引起细胞死亡因子(卡斯蛋白酶-3(caspase-3))及神经胶样变性(gfap)的存在减少，cutler，s.m.等人：《神经创伤杂志》24：1475-1486(2007)；vanlandingham，j.w.等人：《神经科学通信(neuroscilett)》.425：94-98(2007)；wright，d.w.等人：《急诊医学年报(annemergmed.)》49：391-402，402e391-392(2007)。也参见《用于治疗创伤性脑损伤的孕酮(protectiii)(progesteroneforthetreatmentoftraumaticbraininjury(protectiii))》，clinicaltrials.gov识别符：nct00822900及http：//acutecareresearch.org/studies/current/progesterone-treatment-tbi-protect-iii；《对静脉内孕酮在重度创伤性脑损伤(synapse)患者中的功效和安全研究(efficacyandsafetystudyofintravenousprogesteroneinpatientswithseveretraumaticbraininjury(synapse))》，clinicaltrials.gov识别符：nct01143064；《钝器创伤性脑损伤的孕酮治疗(progesteronetreatmentofblunttraumaticbraininjury)》，clinicaltrials.gov识别符：nct00048646；《研究创伤性脑损伤患者中的损伤严重程度和结果的血液测试(bloodteststostudyinjuryseverityandoutcomeintraumaticbraininjurypatients(bioprotect))》，clinicaltrials.gov识别符：nct01730443。进一步参见http：//www.protectiii.com/；及http：//em.emory.edu/protect/；及http：//clinicaltrials.qov/show/nct00822900的protecttmiii。也参见http：//www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htm的《iii期临床试验中所测试的用于创伤性脑损伤的孕酮(progesteronefortraumaticbraininjurytestedinphaseiiiclinicaltrial)》。再者，参见http：//synapse-trial.com/downloads/premaorphan.pdf的《bhr制药公司研究用的创伤性脑损伤疗法接受欧洲药物管理局孤立药品标识(bhrpharmainvestigationaltraumaticbraininjurytreatmentreceiveseuropeanmedicinesagencyorphanmedicinalproductdesignation)》。最近，已报道“……给予雄性及雌性实验室大鼠及小鼠的孕酮可跨越血脑屏障……且减少tbi后的水肿程度……；减少脂质过氧化及异前列烷(isoprostanes)，其转而促进损伤后缺血病状……；产生代谢物，所述代谢物减少促凋亡且增加抗凋亡酶……及促炎基因及其蛋白质产物的表达……；影响与解决水肿有关的水孔蛋白的表达……；在不同的大脑缺血模型中，显著减少坏死性细胞死亡面积且改善行为结果……；保护损伤部位远侧通常会死的神经元……；增强患有脱髓鞘病症的幼龄及老龄大鼠中寡树突神经胶质细胞诱导的髓鞘再生……；且在两边内侧额叶皮层损伤之后，产生认知、感官及空间学习效能的显著节省……孕酮已在22种不同损伤模型中显示出具有有利影响；多篇广泛综述论述这些资料……迄今为止，大多数关于孕酮及其代谢物的研究一直集中于tbi的治疗……此研究路线源于当研究人员……已发现在幼龄成年雄性及雌性大鼠中的内侧额叶皮层的两侧挫伤损伤之后，相比于仅给予媒剂注射的对照，用孕酮处理5天显著改善空间学习及感官效能。通过超过30年的研究，最近已首次成功地完成了tbi治疗方面的临床试验。由国家神经病症和中风研究所(nationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke；ninds)赞助的关于孕酮在治疗中度至重度成年人tbi的这项2a期单中心临床试验……已发现在损伤之后静脉内给予孕酮3天的患者的死亡率小于给予实践护理标准但无激素的对照个体的一半(13.6％对比30.4％)。孕酮组中的中度受伤患者的三十日功能结果明显优于安慰剂组的那些结果[且]……，国家卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)指定的资料安全监测委员会发现，在此试验中没有可归因于孕酮治疗的严重不良事件。经检查患有重度tbi的159名中国患者的第二独立随机化双盲研究给予孕酮的肌肉内注射历时5天。研究者报道在损伤之后30天及6个月，关于发病率及死亡率的有利结果非常类似，同样不存在由所述治疗引起的任何严重不良事件……”参见d.g.stein及i.sayeed：《孕酮值得考虑为脑损伤的疗法吗？(isprogesteroneworthconsiderationasatreatmentforbraininjury？)》ajr(194)：20-22(2010年1月)。在2010年的大约6月份，bhr制药公司开始了研究(孕酮的神经保护活性在重度外伤性脑损伤中的研究)，用于研究静脉内孕酮输注配制物的有效性。参见http：//www.synapse-trial.comi；http：//www.besinscriticalcare.conn/progesterone-research/；及http：//em.emory.edu/protect/。尽管如此，据报道，“bhr-100必须在tbi的八小时内投与且连续地输注五天……独立于研究的资料安全监测委员会(dataandsafetymonitoringboard；dsmb)已经发布关于研究疗程的试验安全性资料的六份分析，每次都推断应该持续直至其预期完成……dsmb在2013年1月对来自400名synapse患者的原始六个月功效资料进行了正式的期中分析，得出的结论是，无理由因无效而停止研究……[且]研究得到美国脑损伤协会(americanbraininjuryconsortium；abic)及欧洲脑损伤协会(europeanbraininjuryconsortium；ebic)的认可”。参见http：//www.besinscriticalcare.conn/progesterone-research/。也参见http：//www.prnewswire.conninews-releases/bhr-pharnna-synapse-trial-dsnnb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.htnnl的《bhr制药公司的试验dsmb资料分析确定了无安全问题；研究应该继续到结束(bhrpharmatrialdsmbdataanalysesdeterminenosafetyissues；studyshouldcontinuetoconclusion)》。19-去甲孕酮及其类似物可具有医学应用。举例而言，相信此类化合物促进轴突脱髓鞘。参见hussainr，ei-etrm，gacio，rakotomamoniyj，macklinwb，kumarn，sitruk-warer，schumacherm，ghoumariam：“孕酮和乙酸烯诺孕酮促进了轴突髓鞘再生：孕酮受体的作用(progesteroneandnestoronefacilitateaxonremyelination：aroleforprogesteronereceptors)”，《内分泌学(endocrinology)》，152(10)：3820-31(2011)。另外，此类化合物已经研究作为潜存口服避孕药。参见例如mueckao，sitruk-warer.：“诺美孕酮乙酸酯，一种用于口服避孕新颖的新颖孕激素(nomegestrolacetate，anovelprogestogenfororalcontraception)”，steroids，76(6)：531-9(2011)。额外有用活性可包括抑制细胞凋亡。参见dressingge，pangy，donqj，thomasp.：“大西洋黄花鱼颗粒层/卵泡膜细胞共培养物中通过mpra进行的孕激素信号传导和其涉及孕激素对细胞凋亡的抑制(progestinsignalingthroughmprainatlanticcroakergranulosa/thecacellcoculturesanditsinvolvementinprogestininhibitionofapoptosis)”，endocrinology_151，(12)：5916-26(2010)。孕酮以非天然存在的对映异构体形式(称为对映体孕酮)存在：相信在降低细胞死亡、脑肿胀及炎症方面，对映体孕酮具有与天然孕酮相同的功效，然而在某些条件下，对映异构体的抗氧化活性是外消旋体的三倍。类似地，相信对映体孕酮具有较小的性副作用，如抑制精子形成；抑制睾固酮向二氢睾固酮的转化；睾丸、附睾及莱氏细胞(leydigcell)的大小减小；且无如天然孕酮可能见到的高凝风险。此外，对映体孕酮的效用已描述于2012年10月5日提交且名称为“预防性和急性后期使用孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的鼻递送机构(nasaldeliverymechanismforprophylaticandpost-acuteuseforprogesteroneand/oritsenantiomerforuseintreatmentofmildtraumaticbraininjuries)”的美国专利申请第13/645,881号、2012年10月12日提交且名称为“预防性和急性后期使用孕酮和其对映异构体用于改善与震荡有关的结果(prophylacticandpost-acuteuseofprogesteroneanditsenantiomertobetteroutcomesassociatedwithconcussion)”的美国专利申请第13/645,854号和2012年10月12日提交且名称为“预防性和急性后期第15天使用孕酮和其对映异构体用于治疗创伤性脑损伤(prophylacticandpost-15acuteuseofprogesteroneinconjunctionwithitsenantiomerforuseintreatmentoftraumaticbraininjuries)”的美国专利申请第13/645,925号中，所述申请每一者的全部内容及揭示内容以其全文引用的方式并入本文中。也参见vanlandingham等人：孕酮的对映异构体充当创伤性脑损伤之后的分子神经保护剂(theenantiomerofprogesteroneactsasamolecularneuroprotectantaftertraumaticbraininjury)，《神经药理学(neuropharmacology)》，51：1078-1085(2006)。由于与长期孕酮治疗相关的副作用，因此相信孕酮不适合长期慢性投与来治疗超出激素取代疗法及避孕范围的适应症，。尽管目前认为，静脉内孕酮可适用于治疗中度至重度创伤性脑损伤(tbi)，但美国群体(包括在军队服务的人员)中的mtbi是公共健康问题，当前的民用及军队监视系统低估了其量级及影响。毫无疑问，需要大量研究来确定包括震荡的mtbi的完全量级，从而鉴别可预防且可修改的风险因素，研发且测试策略来减少民事及军队生活中的mtbi，且改善承受这些损伤的人的健康及社会结果及生活品质。因此，需要新颖的有效mtbi疗法，其可便利地按需要投与，具有组织特异性和/或不诱发副作用，如通常与孕酮或生殖系统相关的副作用。技术实现要素：简言之，相信本发明经由发现某些新颖c-20类固醇化合物克服了与轻度创伤性脑损伤(mtbi)治疗现状相关的诸多缺陷及缺点，即对映-19-去甲孕酮、组合物及相信可有效治疗mtbi(包括震荡，其子组)的使用方法，其可根据规定的治疗方案投与或便利地按需要投与。非常值得注意的是，相信本发明的c-20类固醇化合物和/或其组合物具有组织特异性和/或不诱发副作用，如与孕酮或生殖系统相关的副作用。独特地，本发明的c-20类固醇化合物和/或其组合物可便利地按需要通过任何投药途径，特定言之，局部，例如经鼻、经颊和/或舌下投与以传递有效量，从而有效地和/或预防性地治疗和或预防mtbi。甚至更值得注意的是，相信如本发明涵盖的c-20类固醇化合物及其组合物在脑中用于治疗mtbi具有组织特异性和/或不诱发通常与孕酮或生殖系统相关的副作用。一般而言，本发明的c-20类固醇化合物具有如下式i所示的一般化学结构：其中x为o、n或s；y为o、n或s；或yr98r10不存在；r1、r2、r5及r6独立地是h、c1-c6烷基、卤素、or12、nr13r14、sr15、sor16或so2r17；r4是h或c1-c6烷基；r4连同r3及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；或r4及r7一起形成双键；r3是h或c1-c6烷基；r3连同r4及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r3不存在；r7为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r7及r4一起形成双键；r8是h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；r8连同r9及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r8不存在；r9是h或c1-c6烷基；r9连同r8及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；r9及r11一起形成双键；r10为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r10及r11一起形成双键；r11是h或c1-c6烷基；或r11及r19一起形成双键；r11及r9一起形成双键；r12、r13、r14、r15、r16及r17独立地是h、c(o)-c1-c6烷基或c1-c6烷基；且虚线表示单键或双键的存在，其中单键的价数通过氢补全。更特定言之，如式i中所描绘的本发明c-20类固醇化合物具有天然类固醇的立体化学构型。此外，如式i中所示的本发明c-20类固醇化合物可以是外消旋化合物。再者，如式i所图示的本发明c-20类固醇化合物可具有与天然类固醇的立体化学构型相反的立体化学构型。本发明所涵盖的一种优选c-20类固醇化合物是对映-19-去甲孕酮。对映-19-去甲孕酮的分子式为c20h28o2且摩尔质量是300.435g/mol。对映-19-去甲孕酮的化学名称包括对映-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮。对映-去甲孕酮的化学结构如下：根据本发明，相信式i的c-20类固醇化合物适用于治疗、最小化和/或预防神经元损坏，如涉及tbi的各种损伤引起的神经元损坏，不论tbi为轻度、中度或重度。根据本发明的特别优选的疗法是用对映-19-孕酮治疗mtbi，包括震荡。根据本发明，式i的c-20类固醇化合物可以单一治疗剂形式投与。本发明进一步涵盖，式i的c-20类固醇化合物可经由投药途径投与，所述投药途径包括例如经口、舌下、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经眼、经耳、鼻内、局部、经皮及经直肠投药途径。本发明进一步设想，式i的c-20化合物可配制成新颖组合物或混合物且以例如片剂、胶囊、囊形片、囊片、散剂、颗粒、液体、溶液、悬浮液、分散液、集结粒、珠粒、滴眼剂、凝胶、乳膏、软膏、油膏、香膏、洗剂或栓剂形式投与。再者，本发明设想式i的c-20类固醇化合物可以配制物形式投与，所述配制物经吞咽、注射、输注、吸入、经皮或局部施加，如施加于皮肤、眼、耳、鼻、粘膜或任何其他膜或插入直肠中。尽管如此，所属领域的技术人员应了解，本发明所涵盖的用于治疗tbi(特定言之，mtbi)的优选投药途径为经鼻、吸入或注射投药途径。应进一步了解，本发明的以上
发明内容并不意欲描述本发明的各揭示实施例或每一实施方案。所述说明进一步例示说明性实施例。在整个说明书的若干位置处，经由实例提供指导，所述实例可以各种组合形式使用。在各情况下，所述实例仅作为代表性群组且不应解释为独占式实例。具体实施方式通过展示且提供本发明的较完整理解及其所伴随的诸多优点，给出关于本发明的新颖c-20类固醇化合物、其组合物及制造与使用方法的以下详细说明及实例。如本发明及所附申请专利范围的描述中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”及“所述(the)”可互换使用且还希望包括复数形式且在各含义内。此外，如本文中所用，“和/或”是指且涵盖所列项中的一或多项的任何及所有可能组合，如同当以替代的(“或”)解释时缺乏组合一样。如本文中所用，“至少一个”意谓所列要素中的“一或多个”。术语“烷基”是指仅由碳及氢原子组成、不含不饱和度、具有一个至八个碳原子且通过单键连接至分子其余部分的直烃或分支烃链基，说明性地如甲基、乙基、正丙基1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基及1，1-二甲基乙基(第三丁基)。术语“环烷基”表示3个至12个碳原子的非芳族单环或多环环系统，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，且多环环烷基的实例包括全氢萘基、金刚烷基及降冰片烷基桥连环基或螺双环基，例如螺(4，4)壬-2-基。如本文中所用的术语“离去基”或“lg”是指在涉及所述基团的化学反应过程中离去的任何基团且包括(但不限于)例如卤素、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。如本文中所用的术语“有效量”意谓本发明的c-20类固醇化合物(特定言之，对映-19-去甲孕酮)用于治疗、最小化和/或预防创伤性脑损伤(包括重度、中度和/或轻度tbi，包括震荡)的任何量或剂量浓度。如本文中所用的有效量还意谓美国食品药物管理局(foodanddrugadministration；fda)或其他政府机构或法庭认为可有效地治疗、最小化和/或预防创伤性脑损伤(包括重度、中度和/或轻度tbi，包括震荡)的任何量或剂量。除非另外明确说明，否则单数形式希望包括复数形式且适当时同样可在本文中互换使用且在各含义内。除非另外指出，否则所有术语的大写形式及非大写形式在各含义内。除非另外指明，否则应了解，涵盖本说明书及申请专利范围中所用的表示成分、反应条件等数量、比率及数字特性的所有数字以便能够在所有情况下由术语“约”修饰。除非另外指明，否则本文中的所有份数、百分比、比率等按重量计。还应了解，本文中所提及和/或引用的任何及所有文章、专利、专利公开、研究、摘要、网站等均特此以其全文引用的方式并入本文中。应进一步了解，如本文中所用的术语“tbi”、“mtbi”及“震荡”具有上文所阐述的含义。通用制备方法本发明的此实施例中所用的c-20类固醇化合物的制备中所采用的特定方法视希望制备的特定化合物而定。如特定取代基的选择因素在本发明的特定化合物的制备中将遵循的路径中起一定作用。在一些情况下，那些因素可由一般技术人员容易识别。根据本发明，用于合成本发明c-20类固醇化合物的以下一般制备方法在以下所呈现的反应流程/路径及实例中较详细地进行描述。根据可用于合成本发明的某些c-20类固醇化合物及合成参与本发明的某些c-20类固醇化合物合成的某些中间体中的某些合成转化，参见例如j.march.《高等有机化学(advancedorganicchemistry)》，第4版；johnwiley：newyork(1992)；r.c.larock.《综合有机转化(comprehensiveorganictransformations)》，第2版；wiley-vch：newyork(1999)；f.a.carey；r.j.sundberg.《高等有机化学》，第2版；plenumpress：newyork(1984)；t.w.greene；p.g.m.wuts.《有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第3版；johnwiley：newyork(1999)；l.s.hegedus.《复杂有机分子合成中的过渡金属(transitionmetalsinthesynthesisofcomplexorganicmolecules)》，第2版；universitysciencebooks：millvalley，ca(1994)；l.a.paquette编，《有机合成试剂百科全书(theencyclopediaofreagentsfororganicsynthesis)》；johnwiley：newyork(1994)；a.r.katritzky；o.meth-cohn；c.w.rees编，《综合有机官能基转化(comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformations)》；pergamonpress：oxford，uk(1995)；g.wilkinson；f.ga.stone；e.w.abel编，《综合有机金属化学(comprehensiveorganometallicchemistry)》；pergamonpress：oxford，uk(1982)；b.m.trost；i.fleming.《综合有机合成(comprehensiveorganicsynthesis)》；pergamonpress：oxford，uk(1991)；a.r.katritzky；c.w.rees编，《综合杂环化学(comprehensiveheterocylicchemistry)》；pergamonpress：oxford，uk(1984)；a.r.katritzky；c.w.rees；e.f.v.scriven编，《综合杂环化学ii(comprehensiveheterocylicchemistryii)》；pergamonpress：oxford，uk(1996)；及c.hansch；p.g.sammes；j.b.taylor编，《综合医药化学(comprehensivemedicinalchemistry)》：pergamonpress：oxford，uk(1990)，其中每一者以全文引用的方式并入本文中。此外，合成方法及相关专题的反复综述包括《有机反应(organicreactions)》；johnwiley：newyork；《有机合成(organicsyntheses)》；johnwiley：newyork；《有机合成用的试剂(reagentsfororganicsynthesis)》：johnwiley：newyork；《天然产物合成大全(thetotalsynthesisofnaturalproducts)》；johnwiley：newyork；《药物合成中的有机化学(theorganicchemistryofdrugsynthesis)》；johnwiley：newyork；《有机合成年度报告(annualreportsinorganicsynthesis)》；academicpress：sandiegoca；及《有机化学方法(methodenderorganischenchemie)》(houben-weyl)；thieme：stuttgart，germany。此外，合成转化数据库包括化学摘要(chemicalabstracts)，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中且可使用cas在线或scifinder，handbuchderorganischenchemie(beilstein)对其进行搜索，且可使用spotfire及reaccs对其进行搜索。在一个实施例中，本发明提供具有式i化学结构的c-20类固醇化合物：或其医药学上可接受的盐、酯、前药或共晶，其中，x为o、n或s；y为o、n或s；或yr8r10不存在；r1、r2、r5及r6独立地是h、c1-c6烷基、卤素、or12、nr13r14、sr15、sor16或so2r17；r4是h或c1-c6烷基；r4连同r3及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；或r4及r7一起形成双键；r3是h或c1-c6烷基；r3连同r4及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r3不存在；r7为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r7及r4一起形成双键；r8是h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；r8连同r9及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r8不存在；r9是h或c1-c6烷基；r9连同r8及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；r9及r11一起形成双键；r10为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r10及r11一起形成双键；r11是h或c1-c6烷基；或r11及r10一起形成双键；r11及r9一起形成双键；r12、r13、r14、r15、r16及r17独立地是h、c(o)-c1-c6烷基或c1-c6烷基；以及虚线表示单键或双键的存在，其中单键的价数通过氢补全。在一些实施例中，式i的c-20类固醇化合物具有天然类固醇的立体化学构型。在其他实施例中，式i的c-20类固醇化合物为外消旋化合物。在其他实施例中，式i的c-20类固醇化合物具有与天然类固醇的立体化学构型相反的立体化学构型。在另一实施例中，本发明提供具有式ii化学结构的c-20类固醇化合物：其中，x为o、n或s；y为o、n或s；或yr8r10不存在；r1、r2、r5及r6独立地是h、c1-c6烷基、卤素、or12、nr13r14、sr15、sor16或s02r17；r4是h或c1-c6烷基；r4连同r3及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；或r4及r7一起形成双键；r3是h或c1-c6烷基；r3连同r4及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r3不存在；r7为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r7及r4一起形成双键；r8是h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；r8连同r9及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r8为c1-c6不存在；r9是h或烷基；r9连同r9及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；r9及r11一起形成双键；r10为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r19及r11一起形成双键；r11是h或c1-c6烷基；或r11及r19一起形成双键；r11及r9一起形成双键；r12、r13、r14、r15、r16及r17独立地是h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；且虚线表示单键或双键的存在，其中单键的价数通过氢补全。在一些实施例中，式ii的c-20类固醇化合物具有天然类固醇的立体化学构型。在其他实施例中，式ii的c-20类固醇化合物是外消旋化合物。在其他实施例中，式ii的c-20类固醇化合物具有与天然类固醇的立体化学构型相反的立体化学构型。在又另一实施例中，本发明提供具有式iii化学结构的c-20类固醇化合物：其中：x为o、n或s；y为o、n或s；或yr8r10不存在；r4是h或c1-c6烷基；r4连同r3及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；或r4及r7一起形成双键；r3是h或c1-c6烷基；r3连同r4及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r3不存在；r7为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r7及r4一起形成双键；r8是h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；r8连同r9及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r8不存在；r9是h或c1-c6烷基；r9连同r8及y一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；r9及r11一起形成双键；r10为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r10及r11一起形成双键，r11是h或c1-c6烷基；或r11及r10一起形成双键；r11及r9一起形成双键；以及虚线表示单键或双键的存在，其中单键的价数通过氢补全。在一些实施例中，式iii的c-20类固醇化合物具有天然类固醇的立体化学构型。在其他实施例中，式iii的c-20类固醇化合物是外消旋化合物。在其他实施例中，式iii的c-20类固醇化合物具有与天然类固醇的立体化学构型相反的立体化学构型。在又另一实施例中，本发明提供具有式iv化学结构的c-20类固醇化合物：其中：x为o、n或s；y为o、n或s；或yr8r10不存在；r4是h或c1-c6烷基；r4连同r3及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环；或r4及r7一起形成双键；r3是h或c1-c6烷基；r3连同r4及x一起形成含有1-2个氮、氧或硫原子的任选地被取代的5员至6员杂环，或r3不存在；r7为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r7及r4一起形成双键；r8为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；r10为不存在、h、c(o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基；或r19及r11一起形成双键；以及r11是h或c1-c6烷基；或r11及r10一起形成双键；r11及r9一起形成双键；以及虚线表示单键或双键的存在，其中单键的价数通过氢补全。在一些实施例中，式iv的c-20类固醇化合物具有天然类固醇的立体化学构型。在其他实施例中，式iv的c-20类固醇化合物是外消旋化合物。在其他实施例中，式iv的c-20类固醇化合物具有与天然类固醇的立体化学构型相反的立体化学构型。在一个实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物a：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物b：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物c：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物d：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物e：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物f：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是以下化合物：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物h：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物i：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物j：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物k：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物l：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物m：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物n：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物o：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物p：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物q：在另一实施例中，式i的c-20类固醇化合物是化合物r：在另一实施例中，以化合物a至r为代表的式i的c-20类固醇化合物以单一立体异构体形式存在，其中任何中心处的立体化学未指明且可以是r或s。根据本发明，相信式i-iv的c-20类固醇化合物适用于治疗、最小化和/或预防神经元损坏，如涉及脑的各种损伤(如创伤性脑损伤(tbi))引起的神经元损坏，不论所述tbi为轻度(包括震荡)、中度或重度创伤性脑损伤。优选地，相信式i-iv的c-20类固醇化合物适用于治疗和/或预防mtbi。在另一实施例中，相信式i-iv的c-20类固醇化合物适用于治疗和/或预防震荡。根据本发明，按70kg患者计，式i-iv的c-20类固醇化合物(特定言之，对映-19去甲孕酮)可以约0.05mg/kg到16mg/kg、优选约0.05mg/kg到约4mg/kg且甚至更优选地约0.16mg/kg到约0.65mg/kg或约1.13mg/kg到约45.2mg/kg范围内的剂量投与，用于治疗、最小化和/或预防tbi，包括重度tbi、中度tbi、轻度tbi及震荡，优选轻度tbi且甚至更优选震荡。虽然优选较高剂量范围，但仍然应了解，本发明涵盖如本文中所用的用于治疗、最小化和/或预防tbi(包括重度tbi、中度tbi、轻度tbi及震荡，优选轻度tbi且甚至更优选震荡)的任何有效量。进一步涵盖，本发明式i-iv的c-20类固醇化合物可经由多种投药途径投与，所述投药途径包括例如经口、舌下、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、腹内、经眼、经耳、鼻内、局部、经皮、皮下及经直肠投药途径。本发明进一步涵盖，在一些实施例中，所述c-20类固醇化合物可配制成例如组合物或混合物且以选自以下各者的剂型投与：例如片剂、胶囊、胶囊锭、囊片、散剂、颗粒、液体、溶液、悬浮液、分散液、集结粒、珠粒、滴眼剂、凝胶、乳膏、软膏、油膏、香膏、洗剂或栓剂。在其他实施例中，本发明涵盖，所述c-20类固醇化合物可以配制物形式投与，所述配制物经吞咽、注射、输注、吸入、经皮或局部施用，如施用于皮肤、眼、耳、鼻、肺、粘膜或任何其他膜，或插入直肠中。尽管如此，所属领域的技术人员应了解，如本发明涵盖的用于治疗和/或预防tbi(特定言之，轻度tbi及震荡)的优选投药途径为局部，例如经鼻或吸入，或注射投药途径。在一个实施例中，本发明提供一种式i-iv的c-20类固醇化合物，其经由选自经口、舌下、静脉内、腹膜内、经眼、鼻内、经皮、皮下及经直肠途径投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物经口投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物舌下投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物通过注射投与，如静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物经眼或经耳投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物鼻内投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物经皮投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物皮下投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物经直肠投与。在另一实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物局部投与，包括通过吸入投与。在一个实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物以选自以下各者的配制物形式投与：片剂、胶囊、胶囊锭、囊片、散剂、溶液、悬浮液、滴眼剂、乳膏、软膏、洗剂、凝胶或栓剂。一般技术人员将认识到，含有式i-iv的活性剂的配制物可任选地含有共同治疗剂及非活性赋形剂。另外，一般技术人员将认识到，液体配制物含有溶剂且所述溶剂可以是水性溶剂或有机溶剂。在一个实施例中，式i-iv的c-20类固醇化合物以配制物形式投与，所述配制物经吞咽、注射、输注、吸入、局部施加于如皮肤、眼、粘膜或其他膜及肺，或插入直肠中。一般技术人员将认识到，一些配制物旨在用于特定投药途径，而其他配制物可用于多种投药途径。举例而言，溶液配制物可经注射、输注、腹膜内沉积、皮下沉积、施加于眼、经喷雾或施加至鼻中或以雾化液体或悬浮液形式吸入。或者，片剂、胶囊、胶囊锭及囊片旨在用于吞咽。另外，栓剂旨在用于插入直肠中，而乳膏、软膏及洗剂意欲用于局部应用。本发明的用于制造式i-iv的c-20类固醇化合物的本发明方法展示于流程1到15中。在某些情况下，列举试剂及溶剂。这些试剂及溶剂具有例示性且不希望限于所示的特定试剂或溶剂。流程1流程1表示经由两种替代性方法形成化合物(9)。在流程1中，使(1)与(2)反应以产生(3)。化合物(2)的制备描述于yamauchi，noriaki；natsubori，yoshiaki；murae，tatsushi《日本化学学会公告(bulletinofthechemicalsocietyofjapan)》(2000)，73(11)，2513-2519中。使(3)经历立体选择性闭环以形成(4)。随后(4)可转化成(9)：通过选择性保护羰基以形成(5)(如bosch，m.p.；camps，f.；coll，j.；guerrero，t.；tatsuoka，t.；meinwald，j.《有机化学杂志(j.org.chem.)》1986，51，773中所述)，继之同时进行环双键的氢化和苄基醚的裂解以形成(6)，且用亚硫酰氯消除其中的羟基；或通过同时进行环双键的氢化和苄基醚的裂解以形成(7)，继之用亚硫酰氯消除其中的羟基以形成(8)，且保护羰基(如bosch，m.p.；camps，f.；coll，j.；guerrero，t.；tatsuoka，t.；meinwald，j.《有机化学杂志》1986，51，773中所述)。流程2流程2表示由(1)与丁-3-烯-2-酮(43)的组合形成流程1的化合物(9)的替代方案。使(1)与(43)反应以形成(44)，使(44)经历立体选择性闭环反应以形成(45)。随后选择性地保护(45)以形成(46)(bosch，m.p.；camps，f.；coll，j.；guerrero，t.；tatsuoka，t.；meinwald，j.《有机化学杂志》1986，51，773)，使(46)经历伯利兹-希尔曼反应(baylis-hillmanreaction)以形成(47)(萨蒂亚纳拉亚纳反应(satyanarayanareaction)(basavaiah，d.；rao，a.j.；satyanarayana，t.《化学评论(chem.rev.)》2003，103，811)。使(47)经历刘易斯酸(lewisacid)促进还原，产生流程1的化合物(9)。或者，(47)发生氢化而得到(47a)。醇的后续活化及消去产生流程1的化合物(9)。在某些实施例中，(47a)到(9)的转化及类似反应可利用a1203作为试剂。一般技术人员将认识到，b-羟基酮的活化及后续消去反应(如流程2中所述)可在包括(但不限于)以下的多种条件下完成：koh、甲磺酰氯与二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯与二甲胺基吡啶、dcc、吡锭盐酸盐、氧化铝。流程3流程3表示通过经取代的2-乙基-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷与3-侧氧基丁酸乙酯反应形成化合物(10)的一步法。在某些实施例中，且不限于此，离去基r是-ots、-oms、-otf、-c1、-br或-i。在其它实施例中，离去基r是-ots、-br或-i。在其它实施例中，离去基r是-br。流程4流程4表示由(9)与(10)的组合形成化合物(14)。在流程4中，使(9)与(10)反应以形成(11)，(11)发生氢化以形成(12)。随后脱除(12)的双重保护基且环化以形成(13)，对(13)进行选择性地再保护以形成(14)(tsunoda，t.；suzuki，m.；noyori，r.《四面体快报(tetrahedronlett.)》1980，21，1357)。流程5流程5表示由流程4的化合物(14)形成对映-19-去甲孕酮。在流程5中，使(14)与第三丁醇钾及溴化乙基三苯基鏻反应，继之进行硼氢化及氧化以形成对映体孕酮。一般技术人员将认识到，缩酮保护基的水解可在氧化之前或在氧化之后进行。一般技术人员将进一步认识到，存在适用于将醇氧化成酮的诸多反应条件及试剂且pcc的替代物包括(但不限于)斯文(swern)、kmno4、戴斯-马丁(dess-martin)、tempo及ibx。流程6流程6表示3-羟基戊-4-烯酸第三丁酯(48)经由还原而形成化合物(15)(batt，frederic及fache，fabienne，《欧洲有机化学杂志(europeanjournaloforganicchemistry)》，2011(30)，6039-6055，s6039/1-s6039/46；2011)、形成甲苯磺酸酯及用甲氧基甲基醚(methoxymethylether；mom)保护基保护以形成(49)。随后使(49)与3-侧氧基丁酸乙酯(50)在碱存在下反应以形成(15)。流程7流程7表示由流程1的(9)与流程6的(15)组合形成对映-19-去甲孕酮。在流程7中，使(9)与(15)发生罗宾逊环化(robinsonannulation)反应以形成(16)，使(16)经历伯奇还原(birchreduction)或选择性氢化反应以形成(17)。同时除去(17)的mom醚及缩酮以形成(18)，随后使(18)经历双重维蒂希反应(wittigreaction)以形成(19)。随后使(19)经历闭环复分解反应以形成(20)，使(20)经历硼氢化反应以形成(21)。(21)的双重氧化促使对映-19-去甲孕酮形成。流程8流程8表示自来自流程1的(1)与经甲氧基甲基醚保护的化合物(23)的组合形成对映-19-去甲孕酮。使(1)与(23)反应以形成(24)，使(24)经历立体选择性环化反应以形成(25)。随后选择性地保护(25)以形成(26)(tsunoda，t.；suzuki，m.；noyori，r.《四面体快报》1980，21，1357)，使(26)与溴化乙基三苯基鏻经历维蒂希反应以形成(27)。同时水解(27)的mom醚及缩酮以形成(28)，随后使(28)经历刘易斯酸促进还原以形成(29)中的环外双键(das，biswanath；banerjee，joydeep；chowdhury，nikhil；majhi，anjoy；holla，harish，《合成有机化学快报(synlett)》(2006)，(12)，1879-1882)。使(29)与来自流程3的(10)经历罗宾逊环合以形成(30)，使(30)经历伯奇还原或选择性氢化以形成(31)。使(31)经历硼氢化反应以形成(32)。通过串联醇醛环化对(32)的缩酮进行水解，形成(33)。(33)的氧化产生对映-19-去甲孕酮。在某些实施例中，用氢化及β消除2步工序替换刘易斯酸促进还原。流程9流程9表示自流程8形成对映-19-去甲孕酮的替代方案。如所展示，如流程8中所描述来制备化合物(25)。继续，选择性地保护化合物(25)以产生缩醛化合物(34)(tsunoda，t.；suzuki，m.；noyori，r.《四面体快报》1980，21，1357)，立体选择性地还原(34)以形成羟基化合物(35)。通过立体化学的反转使(35)溴化以形成(36)，用乙烯基阴离子使(36)经历亲核置换及立体化学的反转以形成(37)。同时水解(37)的mom醚及缩酮以形成(38)，随后使(38)经历刘易斯酸促进还原以形成(39)中的环外双键(das，biswanath；banerjee，joydeep；chowdhury，nikhil；majhi，anjoy；holla，harish，《合成有机化学快报》(2006)，(12)，1879-1882)。经由罗宾逊环合使(39)与流程3中形成的化合物(10)反应以形成(40)，使(40)经历伯奇还原或选择性氢化以形成(41)。(41)经历瓦克尔氧化(wackeroxidation)，形成(42)。(42)的串联缩酮水解及醇醛环化产生对映-19-去甲孕酮。在某些实施例中，用氢化及β消除2步工序替换刘易斯酸促进还原。流程10流程10表示流程9中所展示的化合物(23)的制备。此化学方法改编自相关化合物的制备方案(batt，f.；fache，f.《欧洲有机化学杂志》2011，6039)。如所展示，将化合物(48)还原为化合物(50)(流程6)。随后将化合物(51)的一级羟基(batt，f.；fache，f.《欧洲有机化学杂志》2011，6039)选择性地转化成对应的甲氧基甲基醚(52)。随后氧化化合物(52)以形成化合物(23)。流程10a流程10a表示流程10中所展示的化合物(23)的制备的替代方案。此化学方法改编自相关化合物的制备方案(batt，f.；fache，f.《欧洲有机化学杂志》2011，6039)。如所展示，将丙二醇转化成其单甲氧基甲基醚化合物(55)。随后氧化自由羟基以形成化合物(56)的醛。随后将醛转化成烯丙醇化合物(57)。随后氧化化合物(57)以形成化合物(23)。流程11流程11表示流程1中所展示的化合物(2)的制备。此化学方法改编自相关化合物的制备方案(batt，f.；fache，f.eur.j.org.chem.2011，6039)且表示yamauchi，noriaki；natsubori，yoshiaki；murae，tatsushi《日本化学学会公告》(2000)，73(11)，2513-2519中所描述的合成的替代方案。如所展示，将化合物(51)的一级羟基(batt，f.；fache，f.《欧洲有机化学杂志》2011，6039)选择性地转化成对应的苄基醚(58)。随后氧化化合物(58)以形成化合物(2)。流程11a流程11a表示流程11中所展示的化合物(2)的制备的替代方案。此化学方法改编自相关化合物的制备方案(batt，f.；fache，f.《欧洲有机化学杂志》2011，6039)且表示yamauchi，noriaki；natsubori，yoshiaki；murae，tatsushi《日本化学学会公告》(2000)，73(11)，2513-2519中所描述的合成的替代方案。如所展示，将丙二醇转化成其单苄基醚化合物(59)。随后氧化自由羟基以形成化合物(60)的醛。随后将醛转化成烯丙醇化合物(61)。随后氧化化合物(61)以形成化合物(2)。流程12流程12提供如流程4中所述的化合物(14)的替代性合成。所述合成包括将化合物(62)转化成化合物(65)且将对映-19-去甲睾固酮(化合物67)转化成二氧杂环戊烷缩酮化合物(68)的工序。特定言之，对(45)进行还原及保护以形成(62)。使(62)经历伯利兹-希尔曼反应以形成(63)，进一步还原(63)以形成(64)。使(64)经历消除反应以形成(65)中的双键。使(65)与来自流程3的化合物(10)反应以形成(66)，使(66)氢化及环化以形成对映-19-去甲睾固酮(67)。随后对对映-19-去甲睾固酮(67)进行缩酮保护及还原以形成(14)。在某些实施例中，在单一步骤中实现化合物(63)至化合物(65)的转化，所述步骤包括刘易斯酸促进还原。一般技术人员将认识到，如流程12中所描述的那些者的β-羟基酮的活化及后续消除反应可在包括(但不限于)以下的各种条件下完成：koh、甲磺酰氯与二异丙基乙胺、对甲苯磺酰氯与二甲胺基吡啶、dcc、吡锭盐酸盐、氧化铝。流程12a流程12a提供化合物(62)向化合物(65)的替代性转化。如所展示，用碳酸甲基镁(mmc)处理化合物(62)，形成羧化产物化合物(63a)。对化合物(63a)的烯烃进行催化氢化还原，形成化合物(64a)。最后在甲醛存在下脱羧，形成化合物(65)。在一些实施例中，化合物(63a)向化合物(64a)的转化及化合物(64a)向化合物(65)的转化为截然不同的且分开的合成步骤。在其它实施例中，化合物(63a)向化合物(64a)的转化及化合物(64a)向化合物(65)的转化串联进行。一般技术人员将认识到，存在适用于双键至单键的还原的诸多催化剂，包括(但不限于)钯/碳、铂/碳、氢氧化钯/碳、钯、铂及阮尼镍(raneynickel)。流程13流程13表示来自化合物(13)(流程4)的替代接续方案且视(13)至乙基烯醇醚化合物(70)的转化、继之以维蒂希反应而定，产生化合物(71)。此类反应大体上由antimo等人，[《类固醇(steroids)》77(2012)250-254]所述。此工序可通过(71)的初始硼烷氧化、继之以烯醇醚的水解及氧化以形成(72)来完成。或者，首先使(71)水解，继之以硼烷氧化，得到化合物(73)。流程14流程14表示流程13的替代方案且利用还原硅烷化来保护(13)的烯酮以形成(74)。此类保护大体上描述于iwao等人[《四面体快报》49(1972)5085-5038]及horiguchi等人[《美国化学学会杂志(journaloftheamericanchemicalsociety)》111(16)(1989)6259-6265]中。在将(75)硼烷氧化为(77)之后，醇的氧化及烯酮的氧化脱除保护基产生对映-19-去甲孕酮。此类脱除保护基大体上由yoshihiko等人[《有机化学杂志(journaloforganicchemistry)》43(5)(1978)1011-1013]描述。或者，首先将硅烷基烯醇醚(75)氧化转化成(76)，继之以硼烷氧化成化合物(73)。活性中间体可采用本发明方法中所述的特定方法制备多个有用的中间体。在某些实施例中，中间体具有与其在制备对对映体孕酮方面的有用性分开且除此之外的活性。特定言之，在某些实施例中，活性中间化合物具有治疗创伤性脑损伤的活性。在某些方面中，本发明提供一种用于治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向有需要的患者投与治疗有效量的活性中间化合物。这些活性中间化合物包括(但不限于)在以上所示中间体中的每一者中，双键可围绕环系统迁移，特定言之迁移至第二环中。举例而言，中间体b-3可表示为实例缩写及前缀语由此项技术中具通常知识的有机化学家使用的缩写的综合列表呈现于acs风格指南(第三版)或有机化学杂志(journaloforganicchemistry)的作者指南中。所述清单中含有的缩写及由此项技术中具通常知识的有机化学家采用的所有缩写以引用的方式并入本文中。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(theperiodictableoftheelements)，cas版本，化学及物理学手册(handbookofchemistryandphysics)，第67版，1986-87来鉴别，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。更特定言之，当在整个本发明中使用以下缩写时，其具有以下含义：atm大气压brs宽单峰buchi旋转式蒸发器labortechnikagc摄氏度cdcl3氘化三氯甲烷celite硅藻土过滤剂corp.d双重峰dd双重峰的双重峰dibal-h氢化二异丁基铝dcm二氯甲烷dmi二甲基-2-咪唑啶酮g公克h小时1hnmr质子核磁共振hplc高效液相色谱j耦合常数(nmr光谱分析)l公升lah氢化锂铝lg离去基mmoll-1(摩尔浓度)m多重峰mhz兆赫兹min分钟ml毫升pm微摩尔浓度mol摩尔浓度ms质谱、质谱分析m/z质荷比n当量l-1(当量浓度)nbsn-溴代丁二酰亚胺nmon-甲基吗啉-n-氧化物nmr核磁共振ph氢离子浓度的负对数q四重峰rbf圆底烧瓶r.t室温rt滞留时间(hplc)rt室温s单峰t三重峰the四氢呋喃tlc薄层色谱tscl甲苯磺酰氯以下实例中所报道的产率百分比是基于以最低摩尔量使用的起始组分。空气及湿敏液体与溶液经由注射器或套管转移，且经由橡胶隔垫引入反应容器中。商业级试剂及溶剂不经进一步提纯即使用。术语“在减压下浓缩”是指在约15mmhg下使用buchi旋转式蒸发器或等效设备。所有温度均未经校正以摄氏度(℃)报道。在预涂布玻璃底硅胶60af-254250pm板上进行薄层色谱(thinlayerchromatography；tlc)。使用以下程序中的一或多者证实本发明化合物的结构。nmr当如以下程序中指示时得到各化合物的nmr光谱。所得nmr光谱与所示结构一致。在300mhzbrucker光谱仪上进行常规一维nmr光谱分析。将样品溶解于氘化溶剂中。化学位移在ppm标度上记录且关于适当溶剂信号提及，如对于1h光谱而言，dmso-d6为2.49ppm，cd3cn为1.93ppm，cd3od为3.30ppm，cd2cl2为5.32ppm且cdcl3为7.26ppm。材料在执行本发明化学方法时所用的设备包括(但不限于)以下各者：●低温真空泵-郑州长城实验设备有限公司(zhengzhouchangchengexperimentalequipmentco.，ltd)(型号dlsb-10/20)●旋转式蒸发器-上海振杰实验设备有限公司(shanghaizhenjieexperimentalequipmentco.，ltd)(型号re-52cs)●油泵-上海真空泵厂(shanghaivacuumpumpfactory)(型号2xz-4)●机械搅拌器-北京世纪予华实验设备有限公司(beijingshijiyuhuaexperimentalequipmentco.，ltd)(型号dw-3-300)●真空干燥烘箱-北京联合科仪实验设备有限公司(beijinglianhekeyiexperimentalequipmentco.，ltd)(型号dzf-6020)●lcms-安捷伦(agilent)(型号1200-6100)●gcms-安捷伦(型号7890a-5975c)●gc-安捷伦(型号7890a)●对掌性hplc-岛津(shimadzu)(型号lc-20at)●nmr-布鲁克(bruker)(型号avanceb1300)●液相色谱-安捷伦(型号g1322a)●高温油浴-sms(型号00508)●电子天平-lbtec(型号xs205du)除非另外规定，否则实验处理中所用的化学品及溶剂购自西格玛奥德里奇(sigmaaldrich)、飞世尔科技(fisherscientific)或emd，且所用溶剂为acs或hplc级，其中两个等级可互换使用。关于tlc分析，使用二氧化硅60凝胶玻璃底tlc板。实例1-制备化合物3(流程1)将2-甲基-1，3-戊二酮(1g，1.2当量)溶解于无水乙腈(40ml)中且添加5-苄氧基-戊-1-烯-2-酮(1.5g，1.0当量)，随后添加三乙胺(50mg，0.05当量)。反应物在25-30℃下搅拌12小时，之后将反应物浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/5)上提纯残余物，得到呈无色油状的化合物3(1.8g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.10(s，3h)，1.90(t，2h)，2.50(t，2h)，2.65(t，2h)，2.70-2.90(m，4h)，3/0(t，2h)，4.50(s，2h)，7.25-7.4(m，5h)。ms(m++1)303.1。实例2-制备化合物46(流程2)在氮气下合并2-乙基-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷(120ml)与化合物45(20g，1.0当量)。添加乙二醇(1.2ml，0.14当量)，随后添加对甲苯磺酸(390mg，0.02当量)。反应物在25-30℃下搅拌96小时直至化合物45的浓度如由hplc所量测小于20％。添加乙酸乙酯(100ml)且所得混合物用水(2×100ml)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/20)上提纯残余物，产生呈无色油状的化合物46(8g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.20-1.35(m，7h)，1.60-1.70(m，1h)，1.90-2.00(m，1h)，2.10-2.80(m，6h)，3.85-4.05(m，4h)，5.85(s，1h)。ms(m++1)209.1。实例3-制备化合物47(流程2)将化合物46(8.0g，1.0当量)添加至1，4-二恶烷(40ml)与水(34ml)的混合物中。随后添加甲醛(3.1g，1.0当量)，随后添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco，8.5g，1.0当量)。反应物在25-30℃下搅拌120小时，之后添加乙酸乙酯(100ml)。混合物用水(2×100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，得到呈无色油状的化合物47(5g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.25(m)，1.65(m，1h)，1.95(m，1h)，2.15-2.80(m)，3.90-4.05(m)，5.80(s，1h)。实例4-制备化合物47a(流程2)在氮气氛围下将化合物47(2g)溶解于无水四氢呋喃(thf，200ml)中。添加10％pd/c(200mg)且在氢气氛围下置放反应物。反应物在-10-0℃下搅拌40小时，之后通过过滤移除pd/c。浓缩滤液至干燥且在硅胶(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，得到呈无色油状的化合物47a(1.6g)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：60.95-1.15(m，1h)，1.55-2.10(m)，2.50(t，2h)，2.40-2.50(m，1h)，2.70-2.80(q，1h)，3.15-3.30(m，1h)，3.65-3.90(m)，4.35(dd，1h)。ms(m++1)241.1。实例5-制备化合物9(流程2)将化合物47a(300mg，1.0当量)溶解于二氯甲烷(dcm，3ml)中且添加三乙胺(tea；3.0当量)。将混合物在氮气下冷却至-10℃且逐滴添加甲磺酰氯(1.2当量)。在10-20℃下继续搅拌4小时，之后添加甲苯(3ml)，随后添加1，8-二氮杂双环十一-7-烯(dbu；3.0当量)。在25-30℃下再继续搅拌40小时，之后反应物用水(2×3ml)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/10)上提纯残余物，得到呈无色油状的化合物9(100mg)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：1.00(s，3h)，1.40-1.60(m，2h)，1.70-2.00(m，4h)，2.30-2.55(m，2h)，2.80(m，1h)，3.80-3.95(m，4h)，5.20(s，1h)，5.70(s，1h)。ms(m++1)223.1。实例6-制备化合物10(流程3)在氮气下置放氢化钠(426mg，1.2当量)且冷却至0℃。添加四氢呋喃(thf，10ml)，随后添加六甲基磷酰胺(hmpa；326mg，0.25当量)。添加乙酰乙酸乙酯(1ml，1.0当量)且在0℃下搅拌混合物10分钟。添加正丁基锂(2.5m，3.6ml，1.1当量)且在0℃下再搅拌混合物10分钟。添加溴化2-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基(1.6g，1.0当量)且在0℃下搅拌反应物30分钟。反应物用草酸水溶液(10％，20ml)淬灭且用二氯甲烷(dcm，3×20ml)洗涤。另外用碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)及盐水(30ml)洗涤有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/30)上提纯残余物，得到呈黄色油状的化合物10(600mg)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：1.25(t，3h)，1.30(s，3h)，1.60-1.80(m，4h)，2.60(t，2h)，3.45(s，2h)，3.90-4.00(m，4h)，4.15-4.25(q，2h)。实例7-制备化合物11(流程4)将化合物9(500mg，1.0当量)溶解于甲醇(15ml)中且添加化合物10(715mg，1.3当量)。添加甲醇钠(0.2当量)且在30℃下搅拌混合物16小时。添加氢氧化钠水溶液(5m，5.0当量)且在30℃下再搅拌反应物4小时。随后利用旋转式蒸发器移除甲醇。随后添加水(5ml)且用甲苯(2×3ml)洗涤混合物。将水相冷却至0℃且用盐酸水溶液(6n)酸化至ph6。用乙酸乙酯洗涤混合物且将有机萃取物浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/10)上提纯残余物，得到呈无色油状的化合物11(150mg)。ms(m++1)377.1。实例8-制备对映-19-去甲孕酮(流程5)(a)维蒂希反应在氮气下，将溴化乙基三苯基鏻(2.8g，3当量)及第三丁醇钾(1.0g，3.0当量)合并于无水第三丁醇(10ml)中。将混合物加热至75-80℃，持续20分钟，之后添加化合物14(1.0g，1当量)。在75-80℃下搅拌反应物3小时，之后将其冷却至20-25℃且用盐水(20ml)淬灭。用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤所得混合物。经合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，以90％产率得到所要维蒂希产物。ms(m++1)329.3(b)硼烷水合在氮气氛围下置放来自部分(a)的维蒂希产物(1.0g，1当量)且将其溶解于无水四氢呋喃(thf，100ml)中。添加硼烷-thf复合物(1m，于thf中，3.0ml，1当量)且在20-25℃下搅拌反应物3小时。随后将反应物浓缩至干燥且添加氢氧化钠溶液(10％，于水中，50ml)，随后添加过氧化氢溶液(30％，于水中，0.5ml)。在20-25℃下再搅拌所得混合物1小时，之后添加水(100ml)。随后用二氯甲烷(2×100ml)洗涤混合物且用盐水(50ml)洗涤经合并的有机萃取物。浓缩有机相，得到粗醇，其不经提纯即用于以下步骤中。(c)缩酮水解将来自步骤(b)的粗产物(2.0g，1当量)溶解于丙酮(20ml)中且添加盐酸(30％，于水中，20ml)。反应物在20-25℃下搅拌30分钟，之后将反应物浓缩至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中且添加水(30ml)。在剧烈搅拌5分钟之后，分离各相且用碳酸氢钠饱和水溶液(2×25ml)及盐水(25ml)洗涤有机相。随后将有机相浓缩至干燥且在硅胶(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，以45％总产率自维蒂希产物得到所要烯酮。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：65.70(s，1h)，4.15(d，1h)，3.40-3.50(m，1h)，2.40-2.45(m，1h)，2.10-2.35(m，5h)，1.70-1.85(m，4h)，1.50-1.60(m，2h)，1.40-1.50(m，1h)，1.25-1.35(m，1h)，1.15-1.25(m，2h)，0.90-1.15(m，7h)，1.85-1.95(m，1h)，0.65(s，3h)。ms(m++1)303.2。(d)氧化成对映-19-去甲孕酮在氮气下，将乙酸钠(1.20g，10当量)、氯铬酸吡锭(pcc，1.90g，4当量)及来自步骤(c)的烯酮(0.5g，1当量)与二氯甲烷(50ml)合并。在20-25℃下搅拌混合物3小时，之后对其进行过滤。用二氯甲烷洗涤滤饼且将经合并的滤液浓缩至干燥。在硅胶(30％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，以90％产率得到对映-19-去甲孕酮。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：65.70(s，1h)，2.55-2.60(t，1h)，2.40-2.50(m，1h)，2.10-2.35(m，5h)，2.05(s，3h)，1.95-2.05(m，1h)，1.70-1.90(m，2h)，1.10-1.70(m，9h)，0.90-1.10(m，1h)，0.75-0.90(m，1h)，0.60(s，3h)。ms(m++1)301.1。实例9-制备化合物48(流程6)如由batt等人(《欧洲有机化学杂志》，2011，6039-6055)所述来制备化合物48。实例10-制备化合物49(流程6)如由batt等人(《欧洲有机化学杂志》，2011，6039-6055)所述，使用氢化锂铝将化合物48(100g)还原至对应的醇。在氮气下，将所得二醇(1g，1.0当量)溶解于二氯甲烷(dcm，10ml)中。添加三乙胺(2.0当量)且将所得混合物冷却至0℃。缓慢地添加对甲苯磺酰氯(1.0当量)且在0℃下搅拌反应物30分钟。用水(10ml)洗涤所得混合物，之后将所述混合物用无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/10)上提纯残余物，得到呈黄色油状的所要一级甲苯磺酸酯(500mg)。在氮气下，将所得一级甲苯磺酸酯(100mg，1.0当量)溶解于dcm(10ml)中。添加二异丙基乙胺(diea；1.2当量)且将混合物冷却至0℃。逐滴添加甲氧基甲基氯(1.0当量)且自0-25℃搅拌反应物2小时，之后用水(10ml)洗涤所述反应物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/20)上提纯残余物，得到呈黄色油状的所要化合物49(60mg)。实例11-制备化合物24(流程9)将2-甲基-1，3-环戊二酮(3.0g，1.2当量)与化合物23(3.1g，1.0当量)及乙腈(acn，30ml)合并。添加三乙胺(tea，110mg，0.05当量)且在25℃下搅拌反应物4小时。随后添加二氯甲烷(dcm，100ml)且用盐酸水溶液(2×30ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(2×30ml)洗涤混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/30)上提纯残余物，得到呈黄色油状的化合物24(2.6g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.10(s，3h)，1.90(t，2h)，2.50(t，2h)，2.65(t，2h)，2.70-2.90(m，4h)，3.35(s，3h)，3.75(t，2h)，4.60(s，2h)。实例12-制备化合物52，即5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-醇(流程10)如由batt等人(《欧洲有机化学杂志》，2011，6039-6055)所述，使用氢化锂铝将化合物48(100g)还原至对应的醇。在氮气下，将所得二醇(13g，1当量)添加至环己烷(26ml)、二氯甲烷(dcm，13ml)及二异丙基乙胺(diea，18g，1.1当量)的混合物中。逐滴添加甲氧基甲基氯(1当量)且在20℃下搅拌反应物12小时。随后添加dcm(100ml)且用盐酸水溶液(2m，30ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(2×30ml)洗涤混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，得到呈黄色油状的主要mom醚(化合物52，4g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.75-1.95(m，2h)，3.35(s，3h)，3.65-3.80(m，2h)，4.30-4.35(m，1h)，4.65(s，2h)，5.10-5.15(m，1h)，5.25-5.30(m，1h)，5.85-5.95(m，1h)。实例13-制备化合物23，即5-甲氧基甲氧基-戊-1-烯-3-酮(流程10)在氮气下，将化合物52(3.5g，1.0当量)溶解于二甲亚砜(dmso；20ml)中。添加2-二氧碘基苯甲酸(ibx；9.8g，1.5当量)且在20℃下搅拌反应物12小时。添加dcm(100ml)且用亚硫酸钠饱和水溶液(30ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)洗涤所得混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/30)上提纯残余物，得到呈黄色油状的所要化合物23(3.1g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：62.90(t，2h)，3.35(s，3h)，3.90(t，2h)，4.65(s，2h)，5.90(d，1h)，6.20-6.45(m，2h)。实例14-制备化合物55(流程10a)，即3-甲氧基甲基-丙-1-醇合并环己烷(180ml)、二氯甲烷(90ml)及二异丙基乙胺(34g，1.1当量)且添加丙烷-1，3-二醇(20g，1.0当量)。逐滴添加甲氧基甲基氯(20.9g，0.99当量)，将内部反应温度维持在20℃。在20℃下搅拌反应物12小时，之后添加二氯甲烷(100ml)。混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(2×30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/5)上提纯残余物，得到呈黄色油状的化合物55(5g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.80-1.90(m，2h)，3.40(s，3h)，3.70(t，2h)，3.80(t，2h)，4.65(s，2h)。实例15-制备化合物56(流程10a)，即3-甲氧基甲基丙醛将化合物55(1g，1.0当量)溶解于二甲亚砜(10ml)中且添加2-二氧碘基苯甲酸(ibx，3.5g，1.5当量)。在20℃下搅拌反应物12小时，之后用亚硫酸钠饱和水溶液(20ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)洗涤所述反应物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/20)上提纯残余物，得到呈黄色油状的化合物56(0.3g，60％纯度)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.80-1.90(m，2h)，3.40(s，3h)，3.70(t，2h)，3.80(t，2h)，4.65(s，2h)。实例16-制备化合物2(流程11)化合物2由yamauchi等人(《日本化学学会公告》，2001，2513-2519)报道。用于制备化合物2的流程11工序改编自batt等人(《欧洲有机化学杂志》，2011，6039-6055)。实例17-制备化合物2(流程11a)在氮气下，将丙二醇(500g)与苄基溴(100g，1.0当量)合并。添加氢氧化钠(28g，1.2当量)且在20℃下搅拌混合物4小时。随后添加乙酸乙酯(800ml)且用水(500ml)洗涤混合物。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥，得到呈黄色油状的所要粗制3-苄氧基丙醇(100g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.85-1.90(m，2h)，3.65(t，2h)，3.80(t，2h)，4.25(t，1h)，4.55(s，2h)，7.25-7.40(m，5h)。在氮气下，将粗制3-苄氧基丙醇(100g，1.0当量)与二甲亚砜(dmso，500ml)及四氢呋喃(thf，500ml)合并。添加2-二氧碘基苯甲酸(ibx；253g，1.5当量)且在20℃下搅拌反应物12小时。随后添加乙酸乙酯(1500ml)且用亚硫酸钠饱和水溶液(500ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(500ml)洗涤混合物。有机相用无水硫酸钠洗涤，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/20)上提纯残余物，得到呈黄色油状的所要3-苄氧基丙醛(30g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：62.70(m，2h)，3.80(t，2h)，4.55(s，2h)，7.25-7.40(m，5h)，9.80(s，1h)在氮气下，将3-苄氧基丙醛(30g，1.0当量)溶解于thf中且冷却至0℃。添加溴化乙烯基镁(1m，220ml，1.2当量)且在0℃下搅拌反应物1小时。随后添加氯化铵饱和水溶液(100ml)且用二氯甲烷(dcm，3×100ml)萃取混合物。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥，得到粗制5-苄氧基-戊-1-烯-3-醇。1hnmr(300mhz，cdcl3)：61.75-1.99(m，2h)，3.60-3.75(m，2h)，4.30-4.40(m，1h)，4.50(s，2h)，4.70(s，1h)，5.10-5.15(m，1h)，5.25-5.30(m，1h)，5.80-5.95(m，1h)，7.25-7.40(m，5h)。在氮气下，将此物质溶解于dmso(120ml)及thf(120ml)中且添加ibx(65g，1.5当量)。在20℃下搅拌混合物12小时，之后添加乙酸乙酯(500ml)。用亚硫酸钠饱和水溶液(200ml)及碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)洗涤所得混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/20)上提纯残余物，得到呈黄色油状的所要5-苄氧基-戊-1-烯-3-酮(12.7g)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：62.95(t，2h)，3.80(t，2h)，4.55(s，3h)，5.85(d，1h)，6.20-6.40(m，2h)，7.20-7.40(m，5h)。实例18-制备化合物62(流程12)将化合物45(300g)溶解于二氯甲烷(2.4l)及乙醇(600ml)中。将混合物冷却至-15℃且逐份添加硼氢化钠(20.85g)，同时将反应温度维持在-15℃下。通过lcms监测反应直至化合物45的含量＜0.5％为止。用乙酸(170ml)淬灭反应物且添加甲醇(300ml)。将所得混合物浓缩至其初始体积的25％且再添加甲醇(300ml)。在浓缩至其初始体积的25％之后，添加最后一部分甲醇(300ml)且将混合物浓缩至干燥。添加二氯甲烷(1.5l)且搅拌混合物20分钟，之后对其进行过滤且用二氯甲烷(600ml)洗涤滤饼。将经合并的滤液浓缩至干燥，得到所要粗制醇(328g)。将此粗物质溶解于二氯甲烷(3.28l)中且冷却至-50℃。添加醚合三氟化硼(83.1ml)及磷酸(36.9ml)且在-50℃下搅拌混合物30分钟。随后在-45℃下添加异丁烯(2.3kg)。在-40℃下搅拌混合物1小时，之后将其升温至室温。在此时间段期间通过lcms监测反应直至醇含量＜10％为止。随后在剧烈搅拌下添加氢氧化铵水溶液(13％，2.3l)。分离各层且用二氯甲烷(1.6l)洗涤水相。用氯化铵饱和水溶液(1.6l)及盐水(1.6l)洗涤经合并的有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在硅胶上提纯残余物，得到呈淡黄色固体状的所要化合物62(180g，44.3％产率)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：65.75(s，1h)，3.60(t，1h)，2.65-2.75(m，1h)，2.45-2.55(m，1h)，2.30-2.40(m，2h)，1.95-2.05(m，2h)，1.65-1.85(m，2h)，1.20(s，9h)，1.10(s，3h)。实例19-制备化合物63(流程12)将化合物62(10g，1当量)与1，4-二恶烷(50ml)及水(50ml)合并。添加甲醛(37％，于水中，3.7g，1当量)，随后添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco，5.0g，1当量)。在25-30℃下搅拌反应物40小时且通过lcms监测直至化合物63的含量＞60％为止。随后用异丙醇/二氯甲烷(1/3，2×150ml)萃取反应物。经合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，得到呈黄色油状的化合物63(3.15g，27.6％产率)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：64.35(t，1h)，3.95-4.05(m，2h)，3.55-3.65(m，1h)，2.60-2.70(dd，1h)，2.50-2.60(m，1h)，2.45-2.50(m，1h)，2.20-2.25(dd，1h)，1.85-2.00(m，2h)，1.65-175(m，2h)，1.15(s，9h)，1.00(s，3h)。实例20-制备化合物63a(流程12a)在氮气氛围下，将化合物62(50公克)与碳酸甲基镁(mmc，2m，于二氯甲烷中，400ml)合并。在氮气鼓泡通过反应物的情况下，将混合物加热至115℃，持续30分钟。在115℃下搅拌反应物1小时，通过hplc监测直至化合物63a的含量＞60％为止。随后将反应物冷却至10℃且在快速搅拌下逐滴添加至浓盐酸(220ml)与冰(700g)的混合物中。分离各层且用甲基第三丁基醚(mtbe，500ml，随后250ml)洗涤水层(ph＝3)。向经合并的有机层中添加水(250ml)且在添加10％碳酸钠水溶液时，将ph调整至10。分离各层，且用水(250ml)洗涤有机相。在添加10％盐酸水溶液时，将经合并的萃取物水溶液的ph调整至3。在室温下搅拌所得混合物30分钟直至气体逸出停止。所得固体通过过滤收集且用水(50ml)洗涤。收集固体且将其于石油醚(150ml)中制成浆料，持续3小时。所述固体通过过滤收集且用石油醚(50ml)洗涤。在真空烘箱中在30℃下干燥所得固体5小时，得到呈淡黄色固体状的化合物63a(30.2g，50.4％产率)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：612.6-13.6(br，1h)，3.65-3.70(dd，1h)，3.10-3.40(m，2h)，2.60-2.85(m，2h)，2.00-2.15(m，2h)，1.75-1.95(m，2h)，1.20(s，12h)。实例21-制备化合物65(流程12a)在氮气氛围下，将化合物63a(10g)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中。添加无水10％钯/碳(1g)且将混合物冷却至5-10℃。通过依序抽成真空且用氮气再填充，使经冷却的混合物脱气三次。在第三次抽成真空之后，用氢气填充反应容器。在氢气氛围下在5-10℃下搅拌混合物1小时且通过lcms监测直至反应完成为止。在氢化完成后，添加甲醛水溶液(37％，20ml)，随后添加哌啶(0.3g，0.10当量)。在5-10℃下再搅拌混合物1小时且通过lcms监测直至反应完成为止。在反应完成后，添加盐水(25ml)及冰(25g)且继续搅拌15分钟。分离各层且用碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)及盐水(50ml)洗涤有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。在0℃下，将残余物于甲醇(5ml)中制成浆料，持续10分钟。过滤后，分离出呈白色固体状的化合物65(5g，56.3％产率)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：66.95(s，1h)，5.00(s，1h)，3.55-3.65(dd，1h)，2.45-2.60(m，2h)，2.35-2.45(m，1h)，2.05-2.15(m，1h)，1.95-2.05(m，1h)，1.55-1.80(m，4h)，1.15(s，9h)，0.80(s，3h)。实例22-制备化合物66(流程12)将化合物10(17.7g，1.2当量)溶解于甲醇(75ml)中且添加甲醇钠溶液(30％，于甲醇中，1.5g，0.2当量)在氮气下，将混合物冷却至5-10℃。将化合物65(10g，1当量)溶解于甲醇(25ml)中且将所得溶液经2小时逐滴添加至化合物10溶液中，同时将反应温度维持在介于0-5℃之间。在20-25℃下搅拌反应物隔夜，之后添加氢氧化钠(5m，于水中，20ml)。再搅拌反应物2小时，之后在真空下移除甲醇。添加水(100ml)及甲苯(20ml)且搅拌混合物15分钟。分离各层且用乙酸将水相的ph调整至3。随后用乙酸乙酯(100ml及50ml)洗涤水溶液混合物。将经合并的有机萃取物浓缩至干燥且在真空中将残余物加热至80℃，持续3小时以完成脱羧。在硅胶(5％乙酸乙酯/己烷)上提纯所得残余物，得到呈淡黄色固体状的所要化合物66(10g，60％产率)。1hnmr(300mhz，dmso-de)：63.8-3.9(m，4h)，3.45(t，1h)，2.65-2.75(m，1h)，2.20-2.50(m，6h)，1.85-1.95(m，2h)，1.75-1.80(m，1h)，1.10-1.65(m，8h)，1.25(s，3h)，1.10(s，9h)，0.80(s，3h)。实例23-制备化合物67(对映-19-去甲睾固酮，流程12)将化合物66(10g，1当量)溶解于乙醇(100ml)中且添加三乙胺(10ml)。添加无水10％钯/碳(1.0g)。使混合物在真空中脱气且用氮气氛围填充。此脱气及馈入氮气的方法总共重复3次。在第三次脱气之后，向反应物中馈入氢气。将反应物加热至30℃，持续6小时。随后添加盐酸(6m，于水中，40ml)且将反应物加热至回流，再持续2小时。将反应物冷却至20-25℃且过滤。收集滤液且在真空下移除乙醇。用二氯甲烷(3×100ml)洗涤所得水溶液混合物。将经合并的洗液浓缩至干燥且在硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)上提纯残余物，得到呈淡黄色固体状的所要化合物67(4.70g，66.8％产率)。1hnmr(300mhz，cdcl3)：65.85(s，1h)，3.65-3.70(t，1h)，2.35-2.50(m，2h)，2.20-2.35(m，3h)，2.05-2.15(m，2h)，1.80-1.90(m，3h)，1.40-1.70(m，4h)，1.20-1.40(m，3h)，0.95-1.20(m，3h)，0.80-0.90(m，1h)，0.80(s，3h)。ms(m++1)275.1。实例24-制备化合物68(流程12)将67(100g，1当量)与乙二醇(312.2g，13.8当量)、对甲苯磺酸(1.25g，0.02当量)及甲苯(3l)合并于配备有迪安-斯达克(dean-stark)捕获总成的5l烧瓶中。在氮气氛围下，将混合物加热至回流。维持回流3小时且在此时间段期间每一小时通过tlc(50％乙酸乙酯/石油醚)监测反应直至消耗掉所有起始物质为止。随后将反应物冷却至20-25℃且倾入碳酸氢钠饱和水溶液(1.5l)中。分离各层且用二氯甲烷(2×1l)洗涤水相。经合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩至干燥。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯100：1至20：1，含0.5％三乙胺)上提纯粗产物，得到关于烯烃位置呈异构体混合物形式的化合物68(96.5g，83.2％产率)。1hnmr(300mhz，dmso)：65.75(s，0.2h)，5.20-5.45(m，0.3h)，4.40-4.50(m，1h)，3.80-3.90(m，4h)，3.40-3.50(m，1h)，2.00-2.25(m，2h)，1.75-2.00(m，5h)，1.45-1.75(m，6h)，1.30-1.40(m，1h)，1.00-1.30(m，6h)，0.65(s，3h)。实例25-制备化合物14(流程12)在氮气氛围下，将化合物68(96.5g，1当量)与乙腈(386ml)合并。添加2-二氧碘基苯甲酸(ibx，170g，2当量)且将反应物加热至50-55℃，持续3小时。在此时间期间，每一小时通过tlc(50％乙酸乙酯/石油醚)监测反应直至消耗掉起始物质为止。随后将反应物冷却至20-25℃且通过过滤移除所得固体。用乙腈(2×193ml)洗涤滤饼且浓缩经合并的滤液，得到粗产物。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯100∶1至20∶1，含0.5％三乙胺)上提纯粗产物，得到关于烯烃位置呈异构体混合物形式的化合物14(86.5g，87.1％产率)。1hnmr(300mhz，dmso)：65.75(s，0.2h)，5.25-5.40(m，0.3h)，3.80-3.90(m，4h)，2.35-2a5(m，1h)，1.80-2.30(m，8h)，1.45-1.80(m，6h)，1.10-1.45(m，5h)，0.80(s，3h)。实例26-prv-002的腹膜内投与减弱具有创伤性脑损伤的大鼠模型的运动及认知缺陷此研究的目的为评估在创伤性脑损伤之后，用孕酮的对映异构体类似物prv-002处理的大鼠的运动及认知功能。使约六周龄的雄性史泊格多利大鼠(sprague-dawleyrat)接受中线皮质撞击以诱发创伤性脑损伤。大鼠在损伤后15分钟、6小时及24小时接受媒剂溶液(45％环糊精)、prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg的腹膜内注射。不经历撞击或处理的假处理组用作对照。使用称为神经评分(neuroscore)的神经行为组评估损伤后24小时及48小时的运动功能。使用莫氏水迷津(morriswatermaze；mwm)-记忆评分评定损伤后48小时的认知功能。游动靠近莫氏水迷津的壁(趋触性)所耗费的时间用于评估空间撷取缺陷及潜在tbi诱发的焦虑。在损伤之后经媒剂处理的大鼠中观察到显著的运动及认知缺陷。用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理受损伤的大鼠展示出在损伤后48小时，神经评分-运动效能显著改善。通过mwm-记忆评分及趋触行为中所耗费的时间对认知缺陷进行量度，在用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的大鼠中，所述认知缺陷还得到改善。这些发现为prv-002治疗震荡及创伤性脑损伤的潜在临床使用提供支持。方法动物使用六周龄且体重介于225-275g之间的在损伤时的雄性史泊格多利大鼠(charlesriver，wilmington，ma)。将大鼠圈养于标准塑料玻璃笼中且用0700灯维持12-12光周期。食物及水可随意获得。损伤在手术之前，经由吸入5％异氟烷的初始诱导对大鼠进行麻醉。对大鼠的头皮进行刮毛且用70％异丙醇溶液及10％必妥碘(betadine)溶液进行清洁。在手术期间，在2.5％异氟烷下在速率为500-1000ml/min的氧气下维持麻醉。将大鼠的头部固定于立体定位装置中且作出内侧切口且用大钢夹沿着额骨向后拉头皮。通过采用可移除式6mm圆形钻头的微型马达钻移除一块6mm圆形头骨。使用精细的弯曲的尖头镊子移除在内侧额叶皮层(medialfrontalcortex；mfc)上方的骨骼，保持硬脑膜完整。使用具有3mm金属撞击器的电控制损伤装置产生创伤性脑损伤。将活塞置于硬脑膜上。自活塞至转换器信号的电信号校正置放。活塞随后用于产生深度3mm的挫伤。对创伤性脑损伤实施操作的研究员广泛地使用此程序，且其代表最一致且可复制的损伤形式之一。在损伤之后，用4-0单丝缝合线封闭组织。将手术后的大鼠置放于经加热的恢复笼中且使其在恢复之后返回至其饲养笼(homecage)。处理将大鼠随机地置放于以下四个处理组之一中：1)假损伤组(假处理组)、2)经媒剂处理的损伤组(媒剂)、3)经prv-0024mg/kg处理的损伤组(prv-0024mg/kg)或4)经prv-00216mg/kg处理的损伤组。在损伤后15分钟、6小时及24小时，大鼠接受媒剂溶液(含45％环糊精的无菌水)或prv-002溶液(将prv-002粉末溶解于45％环糊精溶液中)的腹膜内注射。神经评分使用称为神经评分的神经行为组在损伤后24小时及48小时执行运动功能的测试。使大鼠暴露于四个神经行为测试系列且观察异常的扭动行为。针对左前肢及右前肢在前肢伸展任务及前肢爪置放方面、左后肢及右后肢在后肢弯曲方面以及左侧及右侧的侧面推进测试，大鼠接受自+4未受损伤至(-)无功能的评分。若未观察到扭动，则大鼠将评分为正常+1，且若存在扭动，则大鼠将评分为异常(-)。总的可能评分为33。测试准则如下：前肢伸展通过大鼠的尾巴使其悬吊且测定朝向地面的前肢伸展。分别对左前肢及右前肢进行评分。○+4正常：大鼠的两个前肢均完全且同等程度地朝向地面伸展○+3略微受损：存在轻微的前肢弯曲○+2中度受损：存在中度前肢弯曲○+1重度受损：存在重度前肢弯曲○-无功能：前肢保持卷起靠近身体。侧面推进在自由行走期间，轻轻地向左侧及右侧推大鼠且测定针对侧面推进的抗性的减少量。对大鼠的左侧及右侧进行评分。○+4正常：当将大鼠推向各侧面时，其应该同等程度地进行抵抗。○+3略微地受损：大鼠维持中度抗性○+2中度受损：大鼠维持轻微抗性○+1重度受损：当推大鼠时，其不抵抗○-无功能：当推大鼠时，其不抵抗且在其侧面跌倒。前肢爪置放通过大鼠的尾巴使其悬吊且伴随着轻微摆动，观察大鼠用右爪及左爪抓握物体的能力。分别对左前肢及右前肢进行评分。○+4正常：大鼠可用两只爪强有力地抓握物体○+3略微地受损：大鼠微弱地抓握物体，且爪错位○+2中度受损：大鼠虚弱且不能维持物体的抓握○+1重度受损：大鼠不能抓握物体○-无功能：大鼠不尝试抓握物体后肢弯曲通过大鼠的尾巴固持大鼠且使其后肢抬离地面。测定右肢及左肢的后肢弯曲。○+4正常：大鼠具有正常的后肢伸展，无交叉或展开○+3略微地受损：后肢略微偏离正常伸展，后肢略微抱拢或展开○+2中度受损：后肢中度交叉或展开○+1重度受损：严重偏离正常伸展，伴随着后肢严重交叉或展开○-无功能：后肢交叉或展开，无正常伸展或功能扭动当将大鼠悬吊时，观察是否存在扭动○+1正常：无扭动○-异常：扭动莫氏水迷津-记忆评分在损伤之前，训练大鼠寻找浸没于圆形水池中的位置a中的隐藏的逃脱平台。在损伤之后四十八小时，自所述池移除所述平台且给予所述大鼠在所述池中的两个60秒试验。未受损伤的假处理组(正常)动物将记得平台的位置且耗费其大部分时间游过区域a且在所述区域周围游动。脑受损动物的记忆因tbi而受损，通常在所述池围绕随机地游动，未记住隐藏平台的位置。量测在自逃脱平台区域(分别为区域a、b及c)向外呈辐射状的同心环中游动所耗费的时间量且用其计算记忆评分。使用以下方程式计算莫氏水迷津记忆评分：(区域a×20)+(区域b×5)+(区域c)＝记忆评分，其中区域a、b及c为大小递增的环形空间，其涵盖且围绕先前容纳逃脱平台的区域。莫氏水迷津-趋触性趋触性为大鼠“靠壁(wallhugging)”或在贮槽边缘周围游动所耗费的时间量的量度。量测在趋触性区域中行进所耗费的时间且其表明受损伤的动物的高焦虑及空间撷取缺陷。统计分析使用单因子变异数分析(one-wayanalysisofvariance；anova)来评估mwm记忆评分及mwm趋触性的群组差异。必要时，使用费雪保护的最小显著差(fisher′sprotectedleastsignificantdifferences；plsd)检验来执行成对比较的事后分析。使用克鲁斯凯-沃利斯检验(kruskall-wallistest)分析神经评分资料，从而评估群组差异。必要时，使用曼-惠特尼u检验(mann-whitneyutest)执行成对比较。结果神经评分执行克鲁斯凯-沃利斯检验来评估在损伤后24小时及48小时的关于中值神经评分的群组差异。这些检验未能揭示在损伤后24小时的显著差异[x2(3，n＝32)＝4.218，p＝0.239](图1)，但确实揭示了在损伤后48小时的显著群组差异[x2(3，n＝32)＝16.066，p＝0.001](图2)。使用曼-惠特尼u检验对24小时(表1)及48小时(表2)时间点执行成对比较。用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的大鼠相比于经媒剂处理的大鼠，在损伤后48小时具有显著较佳的运动效能。图1.如通过神经评分所量测，在损伤后24小时未观察到运动功能的显著差异。表1.神经评分成对比较-损伤后24小时图2.用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的大鼠相比于经媒剂处理的大鼠，在损伤后48小时具有显著较佳的运动效能。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。表2.神经评分成对比较-损伤后48小时媒剂prv-0024mg/kgprv-00216mg/kg假处理组u＝1.0，p＝0.004＊u＝19.5，p＝0.829u＝28.0，p＝0.452媒剂u＝0.0，p＝0.002＊u＝0.0，p＝0.001＊prv-0024mg/kgu＝35.5，p＝0.580*表示显著差异，p＜0.05莫氏水迷津-记忆评分使用单因子变异数分析(anova)来评估mwm记忆评分的群组差异。使用费雪保护的最小显著差(plsd)检验来执行成对比较的事后分析。分析揭示在mwm任务的试验1[f(3，32)＝3.863，p0.019]及试验2[f(3，32)＝3.580，p＝0.026]期间记忆评分的显著群组差异。事后分析显示，在mwm任务的两个试验期间，相比于假处理组、经prv-0024mg/kg及prv-00216mg/kg处理的大鼠，经媒剂处理的受损伤大鼠具有显著较差的认知功能(图3)。图3.在损伤后48小时的莫氏水迷津任务的试验1(上图)及试验2(下图)期间，用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理显著减弱tbi相关的认知缺陷。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。莫氏水迷津-在趋触行为中所耗费的时间使用单因子变异数分析(anova)来评估在mwm任务期间在趋触行为中所耗费的时间的群组差异。使用费雪保护的最小显著差(plsd)检验来执行成对比较的事后分析。分析揭示在mwm任务的试验1[f(3，32)＝3.329，p＝0.033]及试验2[f(3，32)＝4.7665，p＝0.008]期间在趋触行为中所耗费的时间的显著群组差异。事后分析显示，在mwm任务的两个试验期间，相比于假处理组、经prv-0024mg/kg及prv-00216mg/kg处理的大鼠，经媒剂处理的受损伤大鼠在趋触行为中耗费显著较多时间(图4)。图4.在损伤后48小时，在莫氏水迷津任务的试验1(上图)及试验2(下图)期间，相比于假处理组、经prv-0024mg/kg处理或经prv-00216mg/kg处理的大鼠，经媒剂处理的大鼠在趋触行为中耗费显著较多时间。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。论述神经评分、mwm-记忆评分及mwm-在趋触行为中所耗费的时间均揭示在实验性创伤性脑损伤之后，经媒剂处理的大鼠的显著运动及认知缺陷。虽然在损伤后24小时未见到神经评分的显著群组差异，但经prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的48h大鼠显示出tbi诱发的运动功能缺陷的显著减弱。如通过mwm-记忆评分所量测，在损伤后48小时，经prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的大鼠显示出tbi诱发的认知缺陷改善。在水迷津任务期间，相比于经媒剂处理的受损伤大鼠，经prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理的大鼠在趋触性区域中耗费较少时间，表明空间撷取缺陷减小。在趋触行为中所耗费的时间减少还可说明，在tbi之后用prv-0024mg/kg或prv-00216mg/kg处理可诱导抗焦虑作用。此研究结果揭示出prv-002在大鼠的tbi的皮质撞击模型中抵抗tbi诱发的运动及认知缺陷方面的功效。这些发现联合研究prv-002在减弱tbi的细胞培养模型中的神经退化及死亡方面的作用的先前工作为此化合物治疗人类的震荡及tbi的用途提供支持。研究在实验性脑损伤之后用媒剂溶液或prv-002处理的大鼠的脑中蛋白质表现的改变的研究将有助于阐明此化合物借以发挥神经保护作用的机制。实例27-prv-002的鼻内投与减弱具有创伤性脑损伤的大鼠模型的运动及认知缺陷此研究的目的为评估在创伤性脑损伤之后，经由鼻内投与孕酮对映异构体的类似物prv-002进行处理的大鼠的运动及认知功能。在治疗研究开始之前，使用经伊凡氏蓝(evansblue)染料标记的prv002执行解剖评估以测定经由微型雾化器对比手动吸液管使用鼻内投药的化合物的最佳鼻内/脑内渗透。事后评估确定了关于最大鼻粘膜渗透，微型雾化器优于吸液管技术的明显优势。使约六周龄的雄性史泊格多利大鼠接受中线皮质撞击以诱发创伤性脑损伤。大鼠在损伤后15分钟、6小时及24小时经由微型雾化器接受媒剂溶液(45％环糊精)、prv-0020.05mg/kg(n＝4)、prv-0020.01mg/kg(n＝11)、prv0021mg/kg(n＝4)或prv0024mg/kg(n＝3)的鼻内投与。不经历撞击或不接受处理的假处理组用作对照。使用称为神经评分的神经行为组评估损伤后24小时及48小时的运动功能。使用莫氏水迷津(mwm)-记忆评分评定损伤后48小时的认知功能。游动靠近莫氏水迷津的壁(趋触性)所耗费的时间用于评估空间撷取缺陷及潜在tbi诱发的焦虑。在损伤之后经媒剂处理的脑损伤大鼠中观察到显著的运动及认知缺陷。经鼻内4mg/kgprv002处理的脑损伤大鼠显示，在损伤/处理后48小时测试的认知功能(创伤后记忆)显著改善。在鼻内接受prv002(4mg/kg)的脑受损动物中，在趋触行为中所耗费的时间还显著减少。在经prv002(0.1mg/kg)或prv002(4mg/kg)处理的动物中，在损伤后24小时的创伤后运动缺陷显著改善。截止损伤后48小时，当相比于脑损伤经媒剂处理的动物时，经prv002(0.05mg/kg)、prv002(0.1mg/kg)或prv002(4mg/kg)处理的脑受损动物。这些发现为prv-002治疗震荡及创伤性脑损伤的潜在临床使用提供支持。方法动物使用六周龄且在损伤时体重介于225-275g之间的雄性史泊格多利大鼠(charlesriver，wilmington，ma)。将大鼠圈养于标准塑料玻璃笼中且用0700灯维持12-12光周期。食物及水可随意获得。创伤性脑损伤模型在手术之前，经由吸入5％异氟烷的初始诱导对大鼠进行麻醉。对大鼠的头皮进行刮毛且用70％异丙醇溶液及10％必妥碘溶液进行清洁。在手术期间，在2.5％异氟烷下在速率为500-1000ml/min的氧气下维持麻醉。将大鼠的头部固定于立体定位装置中且作出内侧切口且用大钢夹沿着额骨向后拉头皮。通过采用可移除式6mm圆形钻头的微型马达钻移除一块6mm圆形头骨。使用精细的弯曲的尖头镊子移除在内侧额叶皮层(mfc)上方的骨骼，保持硬脑膜完整。使用具有3mm金属撞击器的电控制损伤装置产生创伤性脑损伤。将活塞置于硬脑膜上。自活塞至转换器信号的电信号校正置放。活塞随后用于产生深度3mm的挫伤。此程序由对创伤性脑损伤进行作业的研究员广泛使用，且代表最一致且可复制的损伤形式之一。在损伤之后，用4-0单丝缝合线封闭组织。将手术后的大鼠置放于经加热的恢复笼中且使其在恢复之后返回至其饲养笼。处理将大鼠随机地置放于以下四个处理组之一中：1)假损伤组(假处理组-无tbi的麻醉及手术切口)、2)脑损伤的经媒剂处理的损伤组(媒剂)或tbi继之以鼻内(in)投与prv002(0.05mg/kg，n＝4)、prv002(0.1mg/kg，n＝11)、prv002(1mg/kg，n＝4)或prv002(4mg/kg，n＝3)。在损伤后15分钟、6小时及24小时，使用微型雾化器使实验个体接受媒剂溶液(含45％环糊精的无菌水)或prv-002溶液(将prv-002粉末溶解于45％环糊精溶液中)的鼻内喷雾。神经评分使用称为神经评分的神经行为组在损伤后24小时及48小时执行运动功能的测试。使大鼠暴露于四个神经行为测试系列且观察异常的扭动行为。针对左前肢及右前肢在前肢伸展任务及前肢爪置放方面、左后肢及右后肢在后肢弯曲方面以及左侧及右侧的侧面推进测试，大鼠接受自+4未受损伤至(-)无功能的评分。若未观察到扭曲，则大鼠将评分为正常+1，且若存在扭动，则大鼠评分为异常(-)。总的可能评分为33。测试准则如下：前肢伸展通过大鼠的尾巴使其悬吊且测定朝向地面的前肢伸展。分别对左前肢及右前肢进行评分。○+4正常：大鼠的两个前肢均完全且同等程度地朝向地面伸展○+3略微受损：存在轻微的前肢弯曲○+2中度受损：存在中度前肢弯曲○+1重度受损：存在重度前肢弯曲○-无功能：前肢保持卷起靠近身体。侧面推进在自由行走期间，轻轻地将大鼠推向左侧及右侧且测定针对侧面推进的抗性的减少量。对大鼠的左侧及右侧进行评分。○+4正常：当将大鼠推向各侧面时，其应该同等程度地进行抵抗。○+3略微地受损：大鼠维持中度抗性○+2中度受损：大鼠维持轻微抗性○+1重度受损：当推大鼠时，其不抵抗○-无功能：当推大鼠时，其不抵抗且在其侧面跌倒。前肢爪置放通过大鼠的尾巴使其悬吊且伴随着轻微摆动，观察大鼠用右爪及左爪抓握物体的能力。分别对左前肢及右前肢进行评分。○0+4正常：大鼠可用两只爪强有力地抓握物体○0+3略微地受损：大鼠微弱地抓握物体，且爪错位○0+2中度受损：大鼠虚弱且不能维持物体的抓握○o+1重度受损：大鼠不能抓握物体○o-无功能：大鼠不尝试抓握物体后肢弯曲通过大鼠的尾巴固持大鼠且使其后肢抬离地面。测定右肢及左肢的后肢弯曲。○0+4正常：大鼠具有正常的后肢伸展，无交叉或展开○o+3略微地受损：后肢略微偏离正常伸展，后肢略微抱拢或展开○o+2中度受损：后肢中度交叉或展开○0+1重度受损：严重偏离正常伸展，伴随着后肢严重交叉或展开○-无功能：后肢交叉或展开，无正常伸展或功能扭动当将大鼠悬吊时，观察是否存在扭动○+1正常：无扭动○-异常：扭动认知：莫氏水迷津-记忆评分趋触性在损伤之前，训练大鼠寻找浸没于圆形水池中的位置a中的隐藏的逃脱平台。在损伤之后四十八小时，自所述池移除所述平台且给予所述大鼠在所述池中的两个60秒试验。未受损伤的假处理组(正常)动物将记得平台的位置且耗费其大部分时间游过区域a且在所述区域周围游动。脑受损动物的记忆因tbi而受损，通常在所述池围绕随机地游动，未记住隐藏平台的位置。量测在自逃脱平台区域(分别为区域a、b及c)向外呈辐射状的同心环中游动所耗费的时间量且用其计算记忆评分。使用以下方程式计算莫氏水迷津记忆评分：(区域a×20)(区域b×+区域c＝-记忆评分，其中区域a、b及c为大小递增的环形空间，其涵盖且围绕先前容纳逃脱平台的区域。莫氏水迷津-趋触性趋触性为大鼠“靠壁”或在贮槽边缘周围游动所耗费的时间量的量度。量测在趋触性区域中行进所耗费的时间且其表明受损伤的动物的高焦虑及空间撷取缺陷。统计分析使用单因子变异数分析(anova)来评估mwm记忆评分及mwm趋触性的群组差异。必要时，使用费雪保护的最小显著差(plsd)检验来执行成对比较的事后分析。使用克鲁斯凯-沃利斯检验分析神经评分资料，从而评估群组差异。必要时，使用曼-惠特尼u检验执行成对比较。结果使用吸液管进行鼻内投药，在鼻粘膜中观察不到伊凡氏蓝染料。使用微型雾化器观察到优良的鼻内渗透。认知莫氏水迷津-记忆评分使用单因子变异数分析(anova)来评估mwm记忆评分的群组差异。使用费雪保护的最小显著差(plsd)检验来执行成对比较的事后分析。分析揭示在mwm任务的试验1[f(5，31)＝4.433，p＝0.005](图1，上图)期间，但不在试验2[f(5，31)＝0.928，p＝0.479](图1，下图)期间，记忆评分的显著群组差异。事后分析显示，在试验1期间，相比于经prv-0024mg/kg处理的大鼠，所有群组具有显著较低的记忆评分。图1.在莫氏水迷津任务的试验1(上图)期间，相比于所有其它群组，经prv-0024mg/kg处理的受损大鼠具有显著较佳的认知效能。在莫氏水迷津任务的试验2(下图)期间，未观察到的认知效能的显著群组差异。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。莫氏水迷津-在趋触行为中所耗费的时间使用单因子变异数分析(anova)来评估在mwm任务期间在趋触行为中所耗费的时间的群组差异。使用费雪保护的最小显著差(plsd)检验来执行成对比较的事后分析。分析揭示在mwm任务的试验1[f(5，31)＝1.857，p＝0.137](图2，上图)及试验2[f(5，31)＝3.103，p＝0.025](图2，下图)期间，在趋触行为中所耗费的时间的显著群组差异。事后分析显示，相比于经媒剂处理的大鼠，假处理组及经prv-0024mg/kg处理的大鼠在趋触行为中耗费显著较少时间。图2.在莫氏水迷津任务的试验1(上图)期间，在趋触行为中所耗费的时间方面未观察到显著群组差异。在莫氏水迷津任务的试验2(下图)期间，相比于经媒剂处理的受损大鼠，未受损伤(假处理组)及经prv-0024mg/kg处理的大鼠在趋触行为中耗费显著较少时间。另外，在试验2期间，相比于假处理组大鼠，经prv-0020.05mg/kg处理的大鼠在趋触行为中耗费显著较多时间。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。运动功能神经评分执行克鲁斯凯-沃利斯检验来评估在损伤后24小时及48小时的关于中值神经评分的群组差异。这些测试揭示在损伤后24小时[x2(3，n＝32)＝13.529，p＝0.019](图3)及在损伤后48小时[x2(3，n＝32)＝18.153，p＝0.003](图4)的显著差异。使用曼-惠特尼u检验对24小时(表1)及48小时(表2)时间点执行成对比较。在损伤后24小时，相比于经媒剂处理的大鼠，经prv-0020.1mg/kg或prv-0024mg/kg处理的大鼠具有显著改善的运动功能。在损伤后24小时，所有prv-002处理组均具有并非显著不同于假处理组大鼠的运动效能评分(表1)。在损伤后48小时，相比于经媒剂处理的大鼠，假处理组大鼠及经prv-0020.05mg/kg、prv-0020.1mg/kg或prv-0024mg/kg处理的大鼠具有显著较佳的运动功能。在损伤后48小时，相比于假处理组大鼠，经prv-0020.05mg/kg及prv-0021mg/kg处理的大鼠具有显著较差的效能(表2)。神经评分-损伤后24h图3.在损伤后24小时，相比于经媒剂处理的大鼠，经prv-0020.1mg/kg或prv-0024mg/kg处理的大鼠具有显著改善的运动功能。所有prv-002处理组均具有并非显著不同于假处理组大鼠的运动效能评分。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。表1.神经评分-损伤后24小时*表示显著差异，p＜0.05神经评分-损伤后48h图4.在损伤后48小时，相比于经媒剂处理的大鼠，假处理组大鼠及经prv-0020.05mg/kg、prv-0020.1mg/kg或prv-0024mg/kg处理的大鼠具有显著较佳的运动功能。在损伤后48小时，相比于假处理组大鼠，经prv-0020.05mg/kg及prv-0021mg/kg处理的大鼠具有显著较差的效能。*表示相比于经媒剂处理的受损伤大鼠的显著差异，p＜0.05。表2.神经评分-损伤后48小时*表示显著差异，p＜0.05论述神经评分、mwm-记忆评分及mwm-在趋触行为中所耗费的时间均揭示在实验性创伤性脑损伤之后，脑受损的经媒剂处理的大鼠的显著运动及认知缺陷。经鼻内4mg/kgprv002处理的脑受损大鼠显示，在损伤/处理后48小时测试的认知功能(创伤后记忆)显著改善。在鼻内接受prv002(4mg/kg)的脑受损动物中，在趋触行为中所耗费的时间还显著减少。在趋触行为中所耗费的时间的减少量还可说明，在tbi之后用prv-002鼻内处理可诱导抗焦虑作用。在经prv002(0.1mg/kg)或prv002(4mg/kg)处理的动物中，在损伤后24小时的创伤后运动缺陷显著改善。截止损伤后48小时，当相比于脑受损的经媒剂处理的动物时，脑受损的经prv002(0.05mg/kg)、prv002(0.1mg/kg)或prv002(4mg/kg)处理的动物显示显著改善的运动功能。此研究结果揭示出prv-002在大鼠的tbi的皮质撞击模型中抵抗tbi诱发的运动及认知缺陷方面的功效。这些观察结果联合显示在全身性(腹膜内)投与prv002之后认知及运动功能改善的先前研究以及研究prv-002在减弱tbi的细胞培养模型中的神经退化及死亡方面的作用的研究为此化合物治疗人类的震荡及tbi的用途提供支持。研究在实验性脑损伤之后用媒剂溶液或prv-002处理的大鼠的脑中蛋白质表现的改变的研究联合mri研究将有助于阐明此化合物借以在tbi之后在受损伤的脑中发挥神经保护作用的机制。实例28根据实例26及27使用的对映-19-去甲孕酮(prv-002)溶液的实例.*-在室温下o/n之后未观察到沉淀。prv-002于35.8％2-羟丙基-6-环糊精中的表观溶解度是约23mg/ml。通过向约1ml35.8％2-羟丙基-p-环糊精中添加约30mgprv-001化合物制备prv-002溶液。在混合约60分钟之后，溶液为混浊的。随后向约1mlprv-002-环糊精混合物中添加约0.1ml约35.8％2-羟丙基-p-环糊精。在混合约120分钟之后，溶液为混浊的。向约1.1mlprv-002-环糊精混合物中再添加0.1ml约35.8％2-羟丙基-p-环糊精且保持混合隔夜(o/n)。次日，所得溶液明显较澄清，但仍然混浊。随后向约1.2mlprv-002-环糊精混合物中再添加约0.1ml约35.8％2-羟丙基-p-环糊精。约35.8％2-羟丙基-p-环糊精的另一约0.3ml(0.1+0.1+0.1)等分试样的添加仅略微地改善prv-002溶液的澄清度。相信，prv-002为约23mg/ml溶液且轻微浊度是某种假象。参考文献清单1.stein等人的美国公开第us2005/0187188号，其于2005年8月25日公开且名称为“治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法(methodsforthetreatmentofatraumaticcentralnervoussysteminjury)”2.hoffman等人的美国公开第us2007/0078117号，其于2007年4月5日公开且名称为“治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法”3.hoffman等人的美国公开第us2008/0318914号，其于2008年12月25日公开且名称为“治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法”4.stein等人的美国公开第us2009/0221544号，其于2009年9月3日公开且名称为“通过递减投药方案来治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法(methodsforthetreatmentofatraumaticcentralnervoussysteminjuryviaataperedadministrationprotocol)”5.hoffman等人的美国公开第us2009/0325920号，其于2009年12月31日公开且名称为“治疗创伤性中枢神经系统损伤的方法”6.stein等人的美国公开第us2011/0306579号，其于2011年12月15日公开且名称为“使用神经保护性类固醇和维生素d的神经保护方法(methodsofneuroprotectionusingneuroprotectivesteroidsandavitamind)”7.r.j.auchus等人，“孕酮的对映异构体(对映体-孕酮)是人类细胞色素p450c17及p450c21的竞争性抑制剂(theenantiomerofprogesterone(ent-progesterone)isacompetitiveinhibitorofhumancytochromeesp450c17andp450c21)”，《生物化学和生物物理学档案(archivesofbiochemistryandbiophysics)》409：134-144(2003)8.s.d.rychnovsky等人，“对映体-胆固醇(非天然对映异构体)的合成(synthesisofent-cholesterol，theunnaturalenantiomer)”，《有机化学杂志(j.org.chem.)》57：2732-2736(1992)9.s.talengaonkar等人，“鼻内递送：绕过血脑屏障的方法(intranasaldelivery：anapproachtobypassthebloodbrainbarrier)”，《印度药理学杂志(indianj.pharmacol)》，36(3)：140-147(2004)10.h.nemoto等人，“(+)-可的松的首次对映选择性总合成(firstenantioselectivetotalsynthesisof(+)-cortisone)”，《有机化学杂志》55：5625-5631(1990)11.w.s.johnson等人，“dl-孕酮的合成(synthesisofdl-progesterone)”，《美国化学学会杂志(journaloftheamericanchemicalsociety)》，v93(17)：4332-4334(1971)12.m.weimar等人，“利用氢键促进的狄尔斯-阿尔德反应对映选择性合成(+)-雌酮(enantioselectivesynthesisof(+)-estroneexploitingahydrogenbond-promoteddiels-alderreaction)”，《有机化学杂志》，75：2718-2721(2010)13.herrmann等人，“(±)-雌酮的正式总合成和二茂锆促进的2-氟-1-7-辛二烯环化和ru催化的闭环复分解(formaltotalsynthesisof(±)-estroneandzirconocene-promotedcyclizationof2-fluoro-1-7-octadienesandru-catalyzedringclosingmetathesis)”，《有机化学杂志》73：6202-6206(2008)14.q.hu等人，“雌酮和脱氧孕烯的简单、催化、对映选择性合成(simple，catalyticenantioselectivesynthesisofestroneanddesogestrel)”，《美国化学学会杂志》，126：5984-5986(2004)15.y.horiguchi等人，“(±)-可的松的总合成。用于建构类皮质固醇侧链的双重羟基化反应(totalsynthesisof(±)-cortisone.doublehydroxylationreactionfortheconstructionofcorticoidsidechain)”，《有机化学杂志》，51：4323-4325(1986)16.美国专利申请第13/645,854号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮改善与震荡相关的结果(prophylacticandpost-acuteuseofprogesteronetobetteroutcomesassociatedwithconcussion)”17.美国专利申请第13/645,881号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的鼻递送机构(nasaldeliverymechanismforprophylacticandpost-acuteuseforprogesteroneand/oritsenantiomerforuseintreatmentofmildtraumaticbraininjuries)”18.美国专利申请第13/645,925号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮和其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤(prophylacticandpost-acuteuseofprogesteroneinconjunctionwithitsenantiomerforuseintreatmentofmildtraumaticbraininjuries)”19.国际pct专利申请第pct/us2012/59030号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮改善与震荡相关的结果”20.国际pct专利申请第pct/us2012/59087号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮和/或其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤的鼻递送机构”21.国际pct专利申请第pct/us2012/59083号，其由vanlandingham等人发明且名称为“预防性及急性后期使用孕酮和其对映异构体用于治疗轻度创伤性脑损伤”22.bosch，m.p.；camps，f.；coll，j.；guerrero，t.；tatsuoka，t.；meinwald，j.《有机化学杂志》，51：773(1986)23.tsunoda，t.；suzuki，m.；noyori，r.《四面体快报》，21：1357(1980)24.yamauchi，noriaki；natsubori，yoshiaki；murae，tatsushi《日本化学学会公告》，73(11)：2513-2519(2000)25.das，biswanath；banerjee，joydeep；chowdhury，nikhil；majhi，anjoy；holla，harish，《合成有机化学快报(synlett)》，12：1879-1882(2006).26.liu，hsing-jang；ly，taiwei；tai，chia-liang；wu，jen-dar；liang，jinn-kwei；guo，jiunn-cheh；tseng，nai-wen；shia，kak-shan.《四面体(tetrahedron)》，59(8)：1209-1226(2003).27.tai，chia-liang；ly，taiwei；wu，jen-dar；shia，kak-shan；liu，hsing-jang.《合成有机化学快报》，(2)，214-217(2001).28.jirotsuji，hideonagashima和hisaonemoto，“利用烯烃：2-癸酮制备甲基酮的通用合成方法(generalsyntheticmethodforthepreparationofmethylketonesfromterminalolefins：2-decanone)」”，《有机合成(org.synth.)》；汇集本第7卷：137(1990)。29.basavaiah，d.；rao，a.j.；satyanarayana，t.《化学评论(chem.rev.)》，103：811(2003)30.batt，frederic和fache，fabienne，《欧洲有机化学杂志(europeanjournaloforganicchemistry)》，(30)，6039-6055，s6039/1-s6039/46(2011)31.song，j.和hollingsworth，r.i.，《四面体：不对称(tetrahedron：asymmetry)》，12(3)：387-391(2001)32.djebaili，m.等人，：大鼠创伤性脑损伤之后，神经类固醇孕酮和别孕烯醇酮减少了细胞死亡、神经胶样变性和功能缺陷(theneurosteroidsprogesteroneandallopregnanolonereducecelldeath，gliosis，andfunctionaldefcitsaftertraumaticbraininjuryinrats.)《神经创伤杂志(jneurotrauma)》22：106-118(2005)33.stein，d.g.，脑损害、性激素和恢复：孕酮和雌激素的新角色(anewroleforprogesteroneandestrogen？)《神经科学趋势(trendsneurosci)》，24(7)：386-91(2001)。34.stein，d.g.，脑损害和功能恢复的性别差异：实验和临床发现(sexdifferencesinbraindamageandrecoveryoffunction：experimentalandclinicalfindings)，《脑研究进展(progbrainres)》，161：339-51(2007)。35.pettus，e.h.，d.w.wright，d.g.stein和s.w.hoffman，孕酮疗法抑制了伴随消炎药剂的创伤性脑损伤(progesteronetreatmentinhibitstheinflammatoryagentsthataccompanytraumaticbraininjury).《脑研究(brainres)》，1049(1)：112-9(2005).36.shear，d.a.，r.galani，s.w.hoffman和d.g.stein，孕酮防止由创伤性脑损伤引起的坏死损害和行为异常(progesteroneprotectsagainstnecroticdamageandbehavioralabnormalitiescausedbytraumaticbraininjury).《实验神经学(expneurol)》，178(1)：59-67(2002).37.guo，q.，baronne，l.，hoffman，s.w.，guennoun，r.，stein，d.g.，雄性大鼠创伤性脑损伤之后，孕酮对水通道蛋白-4表达的影响(progesterone′seffectsonaquaporin-4expressionaftertraumaticbraininjuryinmalerats).《神经创伤杂志》，21：1303(2004).38.mccullough，l.d.和p.d.hurn，雌激素和缺血性神经保护：整体视角(estrogenandischemicneuroprotection：anintegratedview).《内分泌学和新陈代谢趋势(trendsendocrinolmetab)》，14(5)：228-35(2003).39.stein，d.g.和s.w.hoffman，cns可塑性在脑损害和修复情形下的概念(conceptsofcnsplasticityinthecontextofbraindamageandrepair).《头部创伤康复杂志(jheadtraumarehabil)》，18(4)：317-41(2003).40.stein，d.g.和s.w.hoffman，雌激素和孕酮作为神经保护剂用于治疗急性脑损伤(estrogenandprogesteroneasneuroprotectiveagentsinthetreatmentofacutebraininjuries).《儿科康复(pediatrrehabil)》，6(1)：13-22(2003).41.schumacher，m.，s.weill-engerer，p.liere，f.robert，r.j.franklin，l.m.garcia-segura，j.j.lambert，w.mayo，r.c.melcangi，a.parducz，u.suter，c.carelli，e.e.baulieu和y.akwa，神经系统正常和病理性衰老中的类固醇激素和神经类固醇(steroidhormonesandneurosteroidsinnormalandpathologicalagingofthenervoussystem).《神经生物学进展(progneurobiol)》，71(1)：3-29(2003).42.roof，ri.，r.duvdevani，j.w.heyburn和d.g.stein，孕酮快速减小了脑水肿：治疗延迟长达24小时仍然有效(progesteronerapidlydecreasesbrainedema：treatmentdelayedupto24hoursisstilleffective).《实验神经学》，138(2)：246-51(1996).43.roof，r.l.，stein，d.g.，雄性和雌性大鼠挫伤之后，孕酮疗法减轻了脑水肿(progesteronetreatmentattenuatesbrainedemafollowingcontusioninjuryinmaleandfemalerats).《恢复神经学和神经科学(restor.neurol.neurosc)》，4：425-427(1992).44.roof，ri.，fritts，m.e.，创伤性脑损伤之后，孕酮代谢物可以介导其神经保护作用(progesteronemetabolitesmaymediateitsneuroprotectiveeffectsaftertraumaticbraininjury).《神经创伤》，14：760(1997).45.djebaili，m.，s.w.hoffman和d.g.stein，大鼠前额叶皮质挫伤之后，别孕烯醇酮和孕酮减少了细胞死亡和认知不足(allopregnanoloneandprogesteronedecreasecelldeathandcognitivedeficitsafteracontusionoftheratpre-frontalcortex).《神经科学》，123(2)：349-59(2004).46.vanlandingham，j.w.，m.cekic，s.cutler，s.w.hoffman和d.g.，通过cd55诱导tbi之后，神经类固醇减少了发炎(neurosteroidsreduceinflammationaftertbithroughcd55induction).《神经科学快报(neuroscilett)》，425(2)：94-8(2007).47.guo，q.，i.sayeed，l.m.baronne，s.w.hoffman，r.guennoun和d.g.stein，雄性大鼠创伤性脑损伤之后，孕酮投药调节了aqp4表达和水肿(progesteroneadministrationmodulatesaqp4expressionandedemaaftertraumaticbraininjuryinmalerats).《实验神经学》，198(2)：469-78(2006).48.jiang，n.，m.chopp，d.stein和h.feit，雄性大鼠大脑中动脉短暂闭塞之后，孕酮具有神经保护性(progesteroneisneuroprotectiveaftertransientmiddlecerebralarteryocclusioninmalerats).《脑研究》，735(1)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