本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及新的硼酸类化合物及其制备方法和用途，尤其涉及新的取代五元杂环硼酸类及取代苯并五元杂环硼酸类化合物及其制备方法和在制备治疗与蛋白酶体相关疾病药物中的应用。
背景技术：
现有技术公开了泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasomepathway，简称upp)是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，能够调控参与细胞周期控制的蛋白质水平，维持不同细胞过程的生物体内平衡。研究显示，在大部分哺乳动物细胞中，该通路能够识别和降解错误折叠的蛋白质；以及实验证明，癌症、心脑血管疾病以及神经退行性疾病的发病与泛素-蛋白酶体通路有重要的联系。
研究公开了在泛素-蛋白酶体通路中，多重催化的蛋白酶复合物26s蛋白酶体是水解蛋白的主要组分，由两个调节颗粒19s蛋白酶体和一个圆柱形的20s蛋白酶体组成；19s蛋白酶体位于20s蛋白酶体的两端，由18个亚基组成，控制着蛋白底物进入20s蛋白酶体空腔中的识别、折叠和易位；20s蛋白酶体由28个亚基构成4个堆叠环，其中7个不同的α亚基(α1-α7)形成两个外部腔室，7个不同的β亚基(β1-β7)形成具有蛋白水解活性位点的中心腔室；中心腔室中的三个亚基蛋白水解活性已被确定：β1亚基具有谷氨酰转肽水解活性(pgph)，β2亚基具有胰蛋白酶样活性(t-l)，β5亚基具有糜蛋白酶样活性(ct-l)。
千年制药公司于2003年成功在美国上市了首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米，其用于治疗多发性骨髓瘤。所述硼替佐米是共价型可逆的选择性蛋白酶体抑制剂，主要抑制糜蛋白酶样活性。硼替佐米的成功开发证明了蛋白酶体的抑制是一种有效的治疗策略；然而，临床数据显示，硼替佐米存在着较多的毒副作用，例如腹泻、呕吐、疼痛性外周神经病变以及血小板减少症等。迄今为止，这些毒副作用的机制尚不清楚；此外，硼替佐米的临床使用需要每周两次的静脉注射或皮下注射给药方案，给患者带来了极大的不便。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的硼酸类化合物，进一步制备毒副作用低、给药灵活、能够口服的新型蛋白酶体抑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种结构新颖且具有抑制蛋白酶体功能的新的硼酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述新型硼酸类化合物的制备方法。
本发明进一步目的在于提供上述新型硼酸类化合物在用于制备治疗与蛋白酶体相关疾病的药物中的应用。
为了达到本发明的目的，采用以下技术方案：
本发明提供了新的硼酸类化合物，其结构如式i所示，
其中：
x为c、o、s或者nh；y为cr、o、s或者nh；
r为氢、烷基或者芳基。
在本发明的一些实施方案中，式i化合物具有以下结构：
其中：
x为c、o、s或者nh；y为cr、o、s或者nh；
r为氢、烷基或者芳基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式i-a的s-对映异构体；
其中：
x为c、o、s或者nh；y为cr、o、s或者nh；
r为氢、烷基或者芳基。
在本发明的一些实施方案中，式i-a化合物具有以下结构：
其中：
x为o、s或者nh；
r为氢、烷基或者芳基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式i-a-1的s-对映异构体；
其中：
x为o、s或者nh；
r为氢、烷基或者芳基。
在本发明的一些实施方案中，式i-a化合物具有以下结构：
其中：
y为o、s或者nh。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式i-a-2的s-对映异构体；
其中：
y为o、s或者nh。
本发明提供的新的硼酸类化合物，其结构还如如式ii所示，
其中：
x为o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，式ii化合物具有式ii-a结构：
其中：
x为o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式ii-a的s-对映异构体；
其中：
x为o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，式ii-a化合物具有式ii-a-1结构：
其中：
r1、r2、r3、r4和r5独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式ii-a-1的s-对映异构体；
其中：
r1、r2、r3、r4和r5独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，式ii-a-1化合物具有式ii-a-1-1、ii-a-1-2、ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5结构：
其中：
r1、r2、r3、r4和r5为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式ii-a-1-1、ii-a-1-2、ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5的s-对映异构体；
其中：
r1、r2、r3、r4和r5为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物具有式ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5结构；
其中：
r3、r4和r5为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5的s-对映异构体；
其中：
r3、r4和r5为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物具有式ii-a-1-3结构；
其中：
r3为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
在本发明的一些实施方案中，化合物为式ii-a-1-3的s-对映异构体；
其中：
r3为氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素或者硝基。
本发明中，
术语“烃”(无论其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指仅包含碳原子(至多14个碳原子)和氢原子的任何结构；
术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基；
术语“芳基”用于表示芳族碳环基，包括单环或者多环芳烃；
术语“环烷基”用于表示非芳族碳环基，包括环化的烷基，环烷基可以包括二环或多环系统；
术语“烷氧基”用于表示-o-烷基基团；
术语“卤代烷基”用于表示其中一个或多个(包括所有的)氢原子被卤原子替代的烷基；
术语“卤素”用于表示氟，氯，溴和碘；
虚线和粗线用于表示一个或多个立体中心的化学结构，指示化学结构中立体中心的绝对立体化学结构。
在本发明中，结构图式中所描述的键并非表示较优的立体结构；含有一个或多个立体中心的化学结构包含所有可能的立体异构体形式以及其混合物。
本发明中，术语“抑制剂”用于表示能够阻断或减少酶、酶系统、受体或者其他药理学靶标活性的化合物。
本发明中，术语“治疗”用于表示包括逆转、减轻或阻止临床病症及相关的病理状态，以改善或稳定患者的情况。
本发明提供了所述的化合物的制备方法：
本发明的化合物可以通过多种合成方法来制备，用于制备本发明化合物的一部分原料可以来源于商业试剂公司，另一部分则可以使用本领域公知的简明转换方法制备。
本发明中，通果下述合成路线制备式i的化合物，其中，式i化合物的取代基具有前文所述的意义。该合成方法仅为示例性的说明本发明，而并非将其限制于该发明。
式i-a化合物的合成：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2与b(och3)3反应得到式iii-3，式iii-3与iii-4-a经酯交换反应得到式iii-5-a，式iii-5-a与金属试剂i-bumgbr反应，再经无水zncl2催化得到式iii-6-a，式iii-6-a与lin(sime3)2反应得到式iii-7-a，式iii-7-a在hcl作用下脱保护得 到式iii-8-a，式iii-8-a与式iv-1经缩合反应得到式iv-2-a，式iv-2-a脱除与b连接的基团得到式i-a。
式i-a的s-对映异构体化合物合成：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2与b(och3)3反应得到式iii-3，式iii-3与iii-4-b经酯交换反应得到式iii-5-b，式iii-5-b与金属试剂i-bumgbr反应，再经无水zncl2催化得到式iii-6-b，式iii-6-b与lin(sime3)2反应得到式iii-7-b，式iii-7-b在hcl作用下脱保护得到式iii-8-b，式iii-8-b与式iv-1经缩合反应得到式iv-2-b，式iv-2-b脱除与b连接的基团得到式i-a的s-对映异构体。
本发明中通过多种合成方法制备的式ii的化合物，其中，用于制备所述化合物的一部分原料可以来源于商业试剂公司，另一部分则可以使用本领域公知的简明转换方法制备。
制备式ii化合物按下述合成路线，其中，式ii化合物的取代基具有前文所述的意义。该合成方法仅为示例性的说明本发明，而并非将其限制于该发明。
合成式ii-a化合物：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2与b(och3)3反应得到式iii-3，式iii-3与iii-4-a经酯交换反应得到式iii-5-a，式iii-5-a与金属试剂i-bumgbr反应，再经无水zncl2催化得到式iii-6-a，式iii-6-a与lin(sime3)2反应得到式iii-7-a，式iii-7-a在hcl作用下脱保护得到式iii-8-a，式iii-8-a与式v-1经缩合反应得到式v-2-a，式v-2-a脱除与b连接的基团得到式ii-a。
合成式ii-a的s-对映异构体化合物：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2与b(och3)3反应得到式iii-3，式iii-3与iii-4-b经酯交换反应得到式iii-5-b，式iii-5-b与金属试剂i-bumgbr反应，再经无水zncl2催化得到式iii-6-b，式iii-6-b与lin(sime3)2反应得到式iii-7-b，式iii-7-b在hcl作用下脱保护得到式iii-8-b，式iii-8-b与式v-1经缩合反应得到式v-2-b，式v-2-b脱除与b连接的基团得 到式ii-a的s-对映异构体。
更具体的，
本发明提供了制备式i化合物的方法，其中所述化合物的取代基具有前文所述的意义；其包括：
1，合成式i-a化合物：
1)式iii-1结构的化合物在-110℃条件下与n-buli反应得到式iii-2所示的有机锂中间体；
2)式iii-2结构的化合物在-110℃条件下与b(och3)3反应得到iii-3所示的硼酸二甲酯结构；
3)式iii-3结构的化合物与式iii-4-a所示的手性蒎烷二醇在室温条件下进行酯交换反应得到iii-5-a所示的硼酸酯结构；
4)式iii-5-a结构的化合物先在-78℃条件下与金属试剂i-bumgbr反应，后又在室温条件下经无水zncl2催化得到iii-6-a所示的硼酸酯结构；
5.)式iii-6-a结构的化合物在-78℃条件下与lin(sime3)2反应得到式iii-7-a所示的双(三甲基硅)保护的氨基硼酸酯结构；
6)式iii-7-a结构的化合物在-78℃条件下与hcl作用脱除双(三甲基硅)保护得到式iii-8-a所示的无保护的氨基硼酸酯盐酸盐结构；
7)式iii-8-a结构的化合物与式iv-1结构的化合物在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为edc·hcl)和1-羟基苯并三氮唑(缩写为hobt)存在的条件下反应得到式iv-2-a所示的硼酸酯结构；
8)式iv-2-a结构的化合物在室温条件下与2-甲基丙基硼酸发生酯交换反应得到式i-a所示的目标硼酸化合物；
2，合成式i-a的s-对映异构体化合物：
1)式iii-1结构的化合物在-110℃条件下与n-buli反应得到式iii-2所示的有机锂中间体；
2)式iii-2结构的化合物在-110℃条件下与b(och3)3反应得到iii-3所示的硼酸二甲酯结构；
3)式iii-3结构的化合物与式iii-4-b所示的手性蒎烷二醇在室温条件下进行酯交换反应得到iii-5-b所示的硼酸酯结构；
4)式iii-5-b结构的化合物先在-78℃条件下与金属试剂i-bumgbr反应，后又在室温条件下经无水zncl2催化得到iii-6-b所示的硼酸酯结构；
5)式iii-6-b结构的化合物在-78℃条件下与lin(sime3)2反应得到式iii-7-b所示的双(三甲基硅)保护的氨基硼酸酯结构；
6)式iii-7-b结构的化合物在-78℃条件下与hcl作用脱除双(三甲基硅)保护得到式iii-8-b所示的无保护的氨基硼酸酯盐酸盐结构；
7)式iii-8-b结构的化合物与式iv-1结构的化合物在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为edc·hcl)和1-羟基苯并三氮唑(缩写为hobt)存在的条件下反应得到式iv-2-b所示的硼酸酯结构；
8)式iv-2-b结构的化合物在室温条件下与2-甲基丙基硼酸发生酯交换反应得到式i-a的s-对映异构体目标硼酸化合物。
以及，
本发明提供了制备式ii化合物的方法，其中所述化合物的取代基具有前文所述的意义；其包括：
合成式ii-a化合物：
1)式iii-1结构的化合物在-110℃条件下与n-buli反应得到式iii-2所示的有机锂中间体；
2)式iii-2结构的化合物在-110℃条件下与b(och3)3反应得到iii-3所示的硼酸二甲酯结构；
3)式iii-3结构的化合物与式iii-4-a所示的手性蒎烷二醇在室温条件下进行酯交换反应得到iii-5-a所示的硼酸酯结构；
4)式iii-5-a结构的化合物先在-78℃条件下与金属试剂i-bumgbr反应，后又在室温条件下经无水zncl2催化得到iii-6-a所示的硼酸酯结构；
5)式iii-6-a结构的化合物在-78℃条件下与lin(sime3)2反应得到式iii-7-a所示的双(三甲基硅)保护的氨基硼酸酯结构；
6)式iii-7-a结构的化合物在-78℃条件下与hcl作用脱除双(三甲基硅)保护得到式iii-8-a所示的无保护的氨基硼酸酯盐酸盐结构；
7)式iii-8-a结构的化合物与式v-1结构的化合物在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为edc·hcl)和1-羟基苯并三氮唑(缩写为hobt)存在的条件下反应得到式v-2-a所示的硼酸酯结构；
8)式v-2-a结构的化合物在室温条件下与2-甲基丙基硼酸发生酯交换反应得到式ii-a所示的目标硼酸化合物；
以及，合成式ii-a的s-对映异构体化合物：
1)式iii-1结构的化合物在-110℃条件下与n-buli反应得到式iii-2所示的有机锂中间体；
2)式iii-2结构的化合物在-110℃条件下与b(och3)3反应得到iii-3所示的硼酸二甲酯结构；
3)式iii-3结构的化合物与式iii-4-b所示的手性蒎烷二醇在室温条件下进行酯交换反应得到iii-5-b所示的硼酸酯结构；
4)式iii-5-b结构的化合物先在-78℃条件下与金属试剂i-bumgbr反应，后又在室温条件下经无水zncl2催化得到iii-6-b所示的硼酸酯结构；
5)式iii-6-b结构的化合物在-78℃条件下与lin(sime3)2反应得到式iii-7-b所示的双(三甲基硅)保护的氨基硼酸酯结构；
6)式iii-7-b结构的化合物在-78℃条件下与hcl作用脱除双(三甲基硅)保护得到式iii-8-b所示的无保护的氨基硼酸酯盐酸盐结构；
7)式iii-8-b结构的化合物与式v-1结构的化合物在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为edc·hcl)和1-羟基苯并三氮唑(缩写为hobt)存在的条件下反应得到式v-2-b所示的硼酸酯结构；
8)式v-2-b结构的化合物在室温条件下与2-甲基丙基硼酸发生酯交换反应得到式ii-a的s-对映异构体目标硼酸化合物。
本发明经药理学研究表明，所制得的式i和ii化合物具有良好的蛋白酶体抑制活性，部分化合物在纳摩尔水平下表现出良好的蛋白酶体抑制活性，可进一步制备蛋白酶体抑制剂用于治疗与蛋白酶体相关疾病。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但是这些实施例并不限制本发明的范围。
本发明的实验中，用于制备本发明化合物的一部分原料可以来源于商业试剂公司，另一部分则可以使用本领域公知的简明转换方法制备；化合物结构通过核磁共振(nmr)和液质联用(lcms)来确定；。nmr测定使用varian400mhz核磁共振仪，测定试剂为cdcl3、cd3od和dmso-d6，内标为tms，化学位移(δ)以ppm为单位；lcms测定使用agilenttechnologies6120液质联用仪；柱层析使用yamazenai-580s中压制备色谱仪进行产物纯化。
实施例1：二氯亚甲基锂(化合物iii-2)的制备
lichcl2
(iii-2)
在氮气保护条件下，向200ml无水四氢呋喃中加入无水二氯甲烷(4.6ml，72mmol)，温度降至-110℃，逐滴滴加1.6m的正丁基锂正己烷溶液(38ml，60mmol)，滴加完毕后，继续在-110℃温度下搅拌1小时；反应溶液未经纯化直接用于下步反应。
实施例2：二氯亚甲基硼酸二甲酯(化合物iii-3)的制备
在氮气保护条件下，温度继续控制在-110℃，向实施例1制备好的化合物iii-2溶液中加入硼酸三甲酯(8ml，72mmol)，继续在-110℃温度下搅拌1小时，然后加入5nhcl溶液12ml，反应慢慢升至室温，将反应液转入分液漏斗中，分出有机相，水相利用乙醚萃取(3×10ml)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂得白色固体8.7g，产率92％。反应产物未经纯化直接用于下步反应。
实施例3：(+)-α-蒎烷二醇(化合物iii-4-a)的制备
在氮气保护条件下，向100ml叔丁醇中加入me3no·2h2o(11g，102mmol)的水溶液，搅拌下依次加入(+)-α-蒎烯(15ml，97mmol)、吡啶(7ml)和四氧化锇(51mg，0.2mmol)，然后升温至回流，24小时后tlc检测显示反应完全，反应降至室温，加入nahso3(1.2g，12mmol) 搅拌1小时，将反应液转入分液漏斗中，分出有机相，水相利用乙醚萃取(3×20ml)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得白色固体15g，产率91％。
实施例4：二氯亚甲基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-5-a)的制备
向150ml无水四氢呋喃中加入实施例2化合物iii-3(10g，63mmol)和实施例3化合物iii-4-a(7.2g，42mmol)，室温搅拌，18小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色油状液体10g，产率91％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.39(s,1h),4.46(d,1h,j＝8.8hz),2.33(m,2h),2.12(t,1h,j＝5.2hz),1.94(m,2h),1.46(s,3h),1.30(s,3h),1.21(d,1h,j＝11.2hz),0.84(s,3h)。
实施例5：2-甲基-4-氯-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-6-a)的制备
在氮气保护条件下，向100ml无水乙醚中加入实施例4化合物iii-5(10g，38mmol)，温度降至-78℃，逐滴滴加2m的异丁基溴化镁乙醚溶液(17ml，33mmol)，滴加完毕后，加入干燥的zncl2粉末，反应慢慢升至室温，20小时后tlc检测显示反应完全，过滤除去固体，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得无色油状液体7.6g，产率81％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ4.36(d,1h,j＝9.1hz),3.52(m,1h),2.35(m,1h),2.24(m,1h),2.08(t,1h,j＝5.4hz),1.92(m,2h),1.87(d,1h,j＝1.6hz),1.79(m,1h),1.62(m,1h),1.41(s,3h),1.29(s,3h),1.18(d,1h,j＝11.0hz),0.92(d,3h,j＝6.6hz),0.90(d,3h,j＝6.6hz),0.84(s,3h)。
实施例6：2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物iii-8-a)的制备
在氮气保护条件下，向100ml无水四氢呋喃中加入实施例5化合物iii-6-a(4.5g，16mmol)， 温度降至-78℃，逐滴滴加1m的lin(sime3)2四氢呋喃溶液(24ml，24mmol)，滴加完毕后，反应慢慢升至室温，24小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，加入50ml正己烷溶解，过滤除去固体，滤液温度降至-78℃，加入2m的hcl乙醚溶液(24ml，48mmol)，反应慢慢升至室温，出现大量白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到白色固体3.2g，产率66％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.84(s,3h),7.41(s,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),4.44(m,1h),2.74(m,1h),2.32(m,1h),2.18(m,1h),1.99(t,1h,j＝5.5hz),1.88(m,1h),1.73(m,2h),1.47(m,2h),1.35(s,3h),1.24(s,3h),1.11(d,1h,j＝10.8hz),0.86(d,6h,j＝6.5hz),0.81(s,3h)。
实施例7：(-)-α-蒎烷二醇(化合物iii-4-b)的制备
在氮气保护条件下，向100ml叔丁醇中加入me3no·2h2o(11g，102mmol)的水溶液，搅拌下依次加入(-)-α-蒎烯(15ml，97mmol)、吡啶(7ml)和四氧化锇(51mg，0.2mmol)，然后升温至回流，20小时后tlc检测显示反应完全，反应降至室温，加入nahso3(1.2g，12mmol)搅拌1小时，将反应液转入分液漏斗中，分出有机相，水相利用乙醚萃取(3×20ml)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得白色固体14g，产率85％。
实施例8：二氯亚甲基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-5-b)的制备
向150ml无水四氢呋喃中加入实施例2化合物iii-3(10g，63mmol)和实施例7化合物iii-4-b(7.2g，42mmol)，室温搅拌，23小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色油状液体9g，产率81％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.39(s,1h),4.46(d,1h,j＝8.7hz),2.33(m,2h),2.12(t,1h,j＝5.4hz),1.94(m,2h),1.46(s,3h),1.30(s,3h),1.20(d,1h,j＝11.2hz),0.84(s,3h)。
实施例9：2-甲基-4-氯-丁基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-6-b)的制备
在氮气保护条件下，向100ml无水乙醚中加入实施例8化合物iii-5-b(10g，38mmol)，温度降至-78℃，逐滴滴加2m的异丁基溴化镁乙醚溶液(17ml，33mmol)，滴加完毕后，加入干燥的zncl2粉末，反应慢慢升至室温，22小时后tlc检测显示反应完全，过滤除去固体，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得无色油状液体5.8g，产率62％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ4.36(d,1h,j＝8.8hz),3.52(m,1h),2.35(m,1h),2.24(m,1h),2.08(t,1h,j＝5.4hz),1.91(s,2h),1.87(s,1h),1.79(m,1h),1.61(m,1h),1.41(s,3h),1.29(s,3h),1.18(d,1h,j＝11.1hz),0.92(d,3h,j＝6.6hz),0.90(d,3h,j＝6.6hz),0.84(s,3h)。实施例10：2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物iii-8-b)的制备
在氮气保护条件下，向100ml无水四氢呋喃中加入实施例9化合物iii-6-b(4.5g，16mmol)，温度降至-78℃，逐滴滴加1m的lin(sime3)2四氢呋喃溶液(24ml，24mmol)，滴加完毕后，反应慢慢升至室温，18小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，加入50ml正己烷溶解，过滤除去固体，滤液温度降至-78℃，加入2m的hcl乙醚溶液(24ml，48mmol)，反应慢慢升至室温，出现大量白色固体，过滤并用乙醚洗涤，得到白色固体4.1g，产率85％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.85(s,3h),7.42(s,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),4.45(d,1h,j＝8.3hz),2.76(m,1h),2.32(m,1h),2.20(m,1h),2.00(t,1h,j＝5.3hz),1.88(s,1h),1.73(m,2h),1.48(t,2h,j＝7.3hz),1.36(s,3h),1.25(s,3h),1.11(dd,1h,j＝5.5hz,j＝10.6hz),0.86(d,6h,j＝4.8hz),0.82(s,3h)。
实施例11：(r)-(1-(呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-1)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入呋喃-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然 后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体11mg，产率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.85(s,1h),7.39(s,1h),6.70(s,1h),2.83(t,1h,j＝7.3hz),1.74(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.3hz),0.94(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
实施例12：(r)-(3-甲基-1-(噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-2)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入噻吩-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体15mg，产率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.01(d,1h,j＝3.8hz),7.92(d,1h,j＝4.9hz),7.25(t,1h,j＝4.4hz),2.84(t,1h,j＝7.6hz),1.76(m,1h),1.43(t,2h,j＝7.3hz),0.95(d,6h,j＝5.6hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
实施例13：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-3)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入吡咯-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得无色固体8mg，产率32％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.11(m,2h),6.29(m,1h),2.76(t,1h,j＝7.6hz),1.75(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.95(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z223.1[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
实施例14：(r)-(1-(呋喃-3-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-4)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入呋喃-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，8小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得无色固体14mg，产率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.35(s,1h),7.70(s,1h),6.95(s,1h),2.78(t,1h,j＝7.5hz), 1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,237.9[m+ch2-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
实施例15：(r)-(3-甲基-1-(噻吩-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-5)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入噻吩-3-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体12mg，产率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.43(d,1h,j＝2.5hz),7.63(m,2h),2.82(t,1h,j＝7.6hz),1.77(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,253.9[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
实施例16：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-6)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入吡咯-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反 应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得无色固体18mg，产率73％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.58(s,1h),6.84(s,1h),6.69(s,1h),2.73(t,1h,j＝7.4hz),1.76(m,1h),1.38(t,2h,j＝7.1hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.0[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
实施例17：(s)-(1-(呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-1的s-对映异构体)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入呋喃-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，9小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体13mg，产率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.85(s,1h),7.38(d,1h,j＝3.0hz),6.70(s,1h),2.83(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.4hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z224.1[m-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
实施例18：(s)-(3-甲基-1-(噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-2的s-对映异构体)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入噻吩-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3 溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体6mg，产率23％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.00(s,1h),7.92(m,1h),7.25(s,1h),2.84(t,1h,j＝7.0hz),1.75(m,1h),1.42(t,2h,j＝6.6hz),0.95(d,6h,j＝6.3hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,253.9[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
实施例19：(s)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-3的s-对映异构体)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入吡咯-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，7小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得无色固体11mg，产率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.11(m,2h),6.29(s,1h),2.76(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝4.6hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
实施例20：(s)-(1-(呋喃-3-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-4的s-对映异构体)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入呋喃-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得无色固体10mg，产率40％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.35(s,1h),7.70(s,1h),6.95(s,1h),2.78(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,238.1[m+ch2-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
实施例21：(s)-(3-甲基-1-(噻吩-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-5的s-对映异构体)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入噻吩-3-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体15mg，产率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.42(s,1h),7.63(m,2h),2.81(t,1h,j＝7.5hz),1.76(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.4hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,254.1[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
实施例22：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-6的s-对映异构体)的制 备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入吡咯-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得无色固体11mg，产率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.57(s,1h),6.84(s,1h),6.68(s,1h),2.72(t,1h,j＝7.5hz),1.75(m,1h),1.58(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝5.7hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
实施例23：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-7)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-甲基呋喃-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体10mg， 产率38％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.30(d,1h,j＝3.3hz),6.34(d,1h,j＝2.5hz),2.78(t,1h,j＝7.5hz),2.42(s,3h),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.94(d,6h,j＝6.4hz).ms(esi)m/z238.1[m-h]-,266.2[m+2ch2-h]-.。
实施例24：(r)-(3-甲基-1-(5-苯基呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-8)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-苯基呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得淡黄色固体17mg，产率51％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.90(d,2h,j＝7.2hz),7.43(m,4h),7.04(d,1h,j＝3.7hz),2.86(t,1h,j＝7.5hz),1.79(m,1h),1.46(t,2h,j＝7.2hz),0.97(d,6h,j＝4.6hz).ms(esi)m/z300.1[m-h]-,314.2[m+ch2-h]-,328.1[m+2ch2-h]-.。
实施例25：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-9)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-甲基噻吩-2-甲酸(16mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg， 0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体11mg，产率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.81(d,1h,j＝3.7hz),6.95(d,1h,j＝2.9hz),2.80(t,1h,j＝7.4hz),2.57(s,3h),1.75(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z254.1[m-h]-,268.1[m+ch2-h]-,282.1[m+2ch2-h]-.。
实施例26：(r)-(3-甲基-1-(5-苯基噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-10)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-苯基噻吩-2-甲酸(22mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黄色固体9mg，产率26％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.98(d,1h,j＝4.0hz),7.73(d,2h,j＝7.0hz),7.54(d,1h,j＝4.0hz),7.43(m,3h),2.86(t,1h,j＝7.5hz),1.77(m,1h),1.44(t,2h,j＝7.2hz),0.97(d,6h,j＝6.4hz).ms(esi)m/z316.2[m-h]-,330.1[m+ch2-h]-,344.0[m+2ch2-h]-.。
实施例27：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-11)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-甲基吡咯-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小时 后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得无色固体16mg，产率61％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ6.79(d,1h,j＝3.4hz),5.78(d,1h,j＝3.5hz),2.51(t,1h,j＝7.3hz),2.07(s,3h),1.51(m,1h),1.16(t,2h,j＝7.1hz),0.73(d,6h,j＝6.3hz).ms(esi)m/z237.1[m-h]-,251.1[m+ch2-h]-,265.1[m+2ch2-h]-.。
实施例28：5-溴吡咯-2-甲酸乙酯的制备
向20ml四氢呋喃和10ml甲醇混合溶剂中加入吡咯-2-甲酸乙酯(1g，7.2mmol)，温度降至0℃，加入nbs(0.6g，3.6mmol)，继续0℃搅拌，2小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得产物170mg，产率22％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.23(s,1h),6.82(m,1h),6.21(m,1h),4.32(q,2h,j＝7.1hz),1.35(t,3h,j＝7.1hz).ms(esi)m/z220.1[m+h]+.
5-苯基吡咯-2-甲酸乙酯的制备
向5ml甲苯和1ml水混合溶剂中加入5-溴吡咯-2-甲酸乙酯(170mg，0.8mmol)，室温搅拌，加入na2co3(170mg，1.6mmol)，然后依次加入pd(pph3)4(92mg，0.08mmol)和苯基硼酸(146mg，1.2mmol)，升温至回流，2小时后tlc检测显示反应完全，加入水稀释，将反应液转入分液漏斗中，分出有机相，水相利用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝80：1)得产物130mg，产率75％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.31(s,1h),7.57(d,2h,j＝7.2hz),7.42(t,2h,j＝7.4hz),7.32(d,1h,j＝7.3hz),6.97(s,1h),6.55(s,1h),4.36(q,2h,j＝7.1hz),1.39(t,3h,j＝7.1hz).ms(esi)m/z216.1[m+h]+,238.1[m+na]+.
5-苯基吡咯-2-甲酸的制备
向1ml四氢呋喃、0.5ml甲醇和0.5ml水混合溶剂中加入5-苯基吡咯-2-甲酸乙酯(20mg，0.09mmol)，室温搅拌，加入lioh(4mg，0.18mmol)，室温搅拌2小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向反应剩余物中加入冰水，然后加入1m的hcl溶液酸化，过滤得到产物10mg，产率59％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.37(s,1h),7.59(d,2h,j＝7.5hz),7.43(t,2h,j＝7.4hz),7.33(t,1h,j＝7.2hz),7.11(s,1h),6.59(s,1h).ms(esi)m/z186.1[m-h]-.
(r)-(3-甲基-1-(5-苯基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-12)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-苯基吡咯-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，16小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得黄色固体13mg，产率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.64(d,2h,j＝7.2hz),7.36(t,2h,j＝7.7hz),7.23(m,1h),6.83(d,1h,j＝3.8hz),6.51(d,1h,j＝3.8hz),3.36(t,1h,j＝7.4hz),1.66(m,1h),1.49(t,2h,j＝7.1hz),0.95(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z299.2[m-h]-,313.1[m+ch2-h]-,327.0[m+2ch2-h]-.。
实施例29：(r)-(1-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-1)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入苯并呋喃-2-甲酸(18mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，8小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得淡黄色固体15mg，产率50％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.75(m,2h),7.62(d,1h,j＝8.4hz),7.52(t,1h,j＝7.7hz),7.35(t,1h,j＝7.5hz),2.94(t,1h,j＝7.6hz)1.77(m,1h),1.48(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z274.2[m-h]-,302.1[m+2ch2-h]-.。
实施例30：(r)-(1-(苯并噻吩-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-2)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入苯并噻吩-2-甲酸(20mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黄色固体17mg，产率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.25(s,1h),7.96(m,2h),7.50(m,2h),2.91(t,1h,j＝7.6hz),1.78(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z290.1[m-h]-,304.1[m+ch2-h]-,318.1[m+2ch2-h]-.。
实施例31：(r)-(1-(1h-吲哚-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-3)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入吲哚-2-甲酸(18mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得淡黄色固体12mg，产率40％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.65(d,1h,j＝8.1hz),7.47(d,1h,j＝8.4hz),7.42(s,1h),7.30(t,1h,j＝7.2hz),7.11(t,1h,j＝7.2hz),2.86(t,1h,j＝6.7hz),1.79(m,1h),1.45(t,2h,j＝7.1hz),0.98(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z273.2[m-h]-,287.3[m+ch2-h]-,301.2[m+2ch2-h]-.。
实施例32：(r)-(3-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-4)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干 燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固体16mg，产率50％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.73(d,1h,j＝7.9hz),7.53(m,2h),7.36(m,1h),2.84(t,1h,j＝7.6hz),2.62(s,3h),1.79(m,1h),1.46(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z288.2[m-h]-,302.3[m+ch2-h]-,316.3[m+2ch2-h]-.。
实施例33：(r)-(3-甲基-1-(4-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-5)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入4-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固体11mg，产率35％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.82(s,1h),7.41(m,2h),7.15(d,1h,j＝6.4hz),2.93(t,1h,j＝7.5hz),2.56(s,3h),1.78(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝5.0hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,315.9[m+2ch2-h]-.。
实施例34：5-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制备
向100ml甲苯中依次加入5-甲基水杨醛(1g，7.3mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)、溴化四丁基铵(0.2g，0.7mmol)和碘化钾(0.6g，3.7mmol)，升温至80℃搅拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升温至回流，24小时后向反应液中加入3ml氢氧化钾溶液，继续搅拌24小时，冷却至室温，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中依次加入1g氢氧化钾和100ml乙醇，升温至80℃搅拌，1小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩 余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液调至ph值为3，出现黄色固体，过滤并用水洗涤，得到淡黄色固体0.8g，产率62％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.57(s,1h),7.47(s,2h),7.29(m,1h),2.45(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.1[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(5-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-6)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固体14mg，产率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.65(s,1h),7.55(s,1h),7.46(m,2h),2.91(t,1h,j＝7.2hz),2.44(s,3h),1.75(m,1h),1.45(t,2h,j＝7.6hz),0.95(d,6h,j＝6.2hz).ms(esi)m/z288.1[m-h]-,302.1[m+ch2-h]-,316.1[m+2ch2-h]-.。
实施例35：6-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制备
向100ml甲苯中依次加入4-甲基水杨醛(1g，7.3mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)、溴化四丁基铵(0.2g，0.7mmol)和碘化钾(0.6g，3.7mmol)，升温至80℃搅拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升温至回流，20小时后向反应液中加入3ml氢氧化钾溶液，继续搅拌24小时，冷却至室温，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中依次加入1g氢氧化钾和100ml乙醇，升温至80℃搅拌，3小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液调至ph值为3，出现黄色固体，过滤并用水洗 涤，得到淡黄色固体0.6g，产率47％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.39(d,1h,j＝8.0hz),7.29(s,1h),7.20(s,1h),6.96(d,1h,j＝8.0hz),2.29(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.0[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(6-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-7)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入6-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固体14mg，产率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.41(m,2h),7.19(s,1h),6.96(d,1h,j＝8.0hz),2.65(t,1h,j＝7.4hz),2.24(s,3h),1.51(m,1h),1.20(t,2h,j＝7.3hz),0.71(d,6h,j＝5.4hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,301.9[m+ch2-h]-,316.0[m+2ch2-h]-.。
实施例36：7-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制备
向100ml甲苯中依次加入3-甲基水杨醛(1g，7.3mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)、溴化四丁基铵(0.2g，0.7mmol)和碘化钾(0.6g，3.7mmol)，升温至80℃搅拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升温至回流，26小时后向反应液中加入3ml氢氧化钾溶液，继续搅拌24小时，冷却至室温，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中依次加入1g氢氧化钾和100ml乙醇，升温至80℃搅拌，3小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液调至ph值为3，出现黄色固体，过滤并用水洗 涤，得到淡黄色固体0.4g，产率31％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.27(d,2h,j＝10.6hz),6.96(m,2h),2.27(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.0[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(7-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-8)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入7-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固体17mg，产率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.46(s,1h),7.31(d,1h,j＝7.5hz),7.06(d,1h,j＝7.1hz),6.99(d,1h,j＝7.6hz),2.66(t,1h,j＝6.7hz),2.31(s,3h),1.52(m,1h),1.22(t,2h,j＝7.2hz),0.70(d,6h,j＝4.4hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,302.0[m+ch2-h]-,315.9[m+2ch2-h]-.。
实施例37：(r)-(1-(5-乙基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-9)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-乙基苯并呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤， 利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得白色固体13mg，产率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.69(s,1h),7.59(s,1h),7.54(d,1h,j＝8.5hz),7.39(d,1h,j＝7.6hz),2.92(t,1h,j＝7.6hz),2.76(q,2h,j＝7.5hz),1.77(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.2hz),1.28(t,3h,j＝7.6hz),0.97(d,6h,j＝5.0hz).ms(esi)m/z302.0[m-h]-,315.9[m+ch2-h]-,330.0[m+2ch2-h]-.。
实施例38：5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酸的制备
向100ml甲苯中依次加入5-叔丁基水杨醛(1.3g，7.3mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)、溴化四丁基铵(0.2g，0.7mmol)和碘化钾(0.6g，3.7mmol)，升温至80℃搅拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升温至回流，20小时后向反应液中加入3ml氢氧化钾溶液，继续搅拌24小时，冷却至室温，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中依次加入1g氢氧化钾和100ml乙醇，升温至80℃搅拌，1小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液调至ph值为3，出现黄色固体，过滤并用水洗涤，得到淡黄色固体0.7g，产率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.49(s,1h),7.29(m,3h),1.13(s,9h).ms(esi)m/z219.1[m+h]+,241.0[m+na]+.
(r)-(1-(5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-10)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酸(24mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕 后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得黄色固体13mg，产率36％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.53(s,1h),7.47(s,1h),7.39(d,1h,j＝8.9hz),7.30(d,1h,j＝8.5hz),2.66(t,1h,j＝7.3hz),1.51(m,1h),1.21(t,2h,j＝7.2hz),1.13(s,9h),0.71(d,6h,j＝5.3hz).ms(esi)m/z330.0[m-h]-,343.9[m+ch2-h]-,358.0[m+2ch2-h]-.。
实施例39：(r)-(1-(5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-11)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得黄色固体9mg，产率27％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.43(s,1h),7.27(d,1h,j＝8.6hz),7.00(s,1h),6.88(d,1h,j＝8.9hz),3.60(s,3h),2.67(t,1h,j＝7.1hz),1.52(m,1h),1.22(t,2h,j＝6.1hz),0.72(d,6h,j＝4.6hz).ms(esi)m/z304.1[m-h]-,318.2[m+ch2-h]-,332.1[m+2ch2-h]-.。
实施例40：5-氟苯并呋喃-2-甲酸的制备
向100ml甲苯中依次加入5-氟水杨醛(1g，7.3mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)、溴化四丁基铵(0.2g，0.7mmol)和碘化钾(0.6g，3.7mmol)，升温至80℃搅拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升温至回流，21小时后向反应液中加入3ml氢氧化钾溶液，继续搅拌24小时，冷却至室温，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中依次加入1g氢氧化钾和100ml乙醇，升温至80℃搅拌，1小时后tlc检测显示反应完全，利用旋转蒸发仪除溶剂，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液调至ph值为3，出现黄色固体，过滤并用水洗涤，得到淡黄色固体1.2g，产率91％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.74(m,1h),7.58(m,2h),7.34(m,1h).ms(esi)m/z181.1[m+h]+,203.1[m+na]+.
(r)-(1-(5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-12)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-氟苯并呋喃-2-甲酸(20mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体17mg，产率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.66(m,2h),7.49(d,1h,j＝8.0hz),7.30(t,1h,j＝8.8hz),2.98(t,1h,j＝7.2hz),1.76(m,1h),1.48(t,2h,j＝7.1hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z292.1[m-h]-,306.1[m+ch2-h]-,320.1[m+2ch2-h]-.。
实施例41：(r)-(1-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-13)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-氯苯并呋喃-2-甲酸(22mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体19mg，产率56％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.63(m,3h),7.44(d,1h,j＝8.4hz),2.97(t,1h,j＝7.1hz),1.75(m,1h),1.49(t,2h,j＝7.4hz),0.95(d,6h,j＝5.3hz).ms(esi)m/z308.1[m-h]-,322.1[m+ch2-h]-,336.0[m+2ch2-h]-.。
实施例42：(r)-(3-甲基-1-(5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-14)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(23mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干 燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得黄色固体17mg，产率48％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.52(s,1h),8.17(d,1h,j＝8.5hz),7.60(m,2h),2.84(t,1h,j＝7.4hz),1.51(m,1h),1.27(t,2h,j＝7.2hz),0.73(d,6h,j＝2.9hz).ms(esi)m/z319.0[m-h]-,333.1[m+ch2-h]-,347.1[m+2ch2-h]-.。
实施例43：(r)-(3-甲基-1-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-15)的制备
在氮气保护条件下，向5ml无水二氯甲烷中加入5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸(25mg，0.11mmol)，室温搅拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，继续搅拌10分钟后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入实施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，17小时后tlc检测显示反应完全，反应液分别用5％nahco3溶液、10％柠檬酸溶液、5％nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，所得产物直接加入到5ml甲醇中，室温搅拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小时后tlc检测显示反应完全，静置反应液至分层，下层用正己烷洗涤，加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤，利用旋转蒸发仪除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体14mg，产率37％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.18(s,1h),7.82(s,3h),3.03(t,1h,j＝7.3hz),1.76(m,1h),1.50(t,2h,j＝6.6hz),0.97(d,6h,j＝3.9hz).ms(esi)m/z341.9[m-h]-,369.9[m+2ch2-h]-.。
实施例44：本发明化合物蛋白酶体抑制活性的测定试验
本实施例中采用购自chemicon(chemicon,usa)的20s蛋白酶体试剂盒进行测试。该测试方法的基本原理为20s蛋白酶体水解荧光底物suc-llvy-amc(suc-leu-leu-val-tyr-amc，suc为琥珀酰基，amc为7-酰胺-4-甲基香豆素)，释放出具有荧光的amc，通过改变待测试化合物的浓度，利用spectramaxm5酶标仪(380nm/460nm)测得不同浓度下释放出amc的荧光值，从而判断化合物对20s蛋白酶体糜蛋白酶样活性位点(ct-l)的抑制程度，利用graphpadprism软件计算化合物对20s蛋白酶体糜蛋白酶样活性位点抑制的ic50值；表1显示了部分化合物对20s蛋白酶体糜蛋白酶样活性位点抑制的ic50值。
表1.受试化合物对人类20s蛋白酶体糜蛋白酶样活性位点的抑制作用
·ic50值为至少两次独立试验的平均值，
·na表示10000nm浓度下无活性。