本发明涉及一种取代苯酞类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术：
5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮是增加内源性促红细胞生成素含氮杂芳基化合物的一种重要中间体，国内外目前报道的合成方法并不多。目前报道的方法都是以5-溴苯酞为起始原料，与苯酚发生偶联反应得到：
5-溴苯酞作为合成5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的关键中间体，其合成方法主要有以下几种：
一、邻苯二甲酰亚胺法
该路线以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经过硝化，还原，选择性还原成酯后，再重氮化得到5-溴苯酞。该路线步骤较长，三废排放很多，收率较低，成本过高，不适合大规模工业化生产。
二、4-溴苯酐法还原法
该路线以4-溴邻苯二甲酸酐为起始原料，经选择性还原得到5-溴苯酞，虽然步骤较短，但是反应中4-溴苯酐还原选择性很低，在oren等报到的文献中目标化产物和异构体的比例仅为6∶4，导致第一步收率仅有38％。因此该方法的经济效益有限，不利于大规模生产。
三、邻二甲苯法
该路线以邻二甲苯为起始原料，经溴代，氧化后关环得到5-溴苯酞，溴代反应中，存在异构体难分离，收率不高，第二步反应中用冰乙酸和水做溶剂，醋酸钴和醋酸锰催化，三废很多，收率较低，不适宜放大生产。
四、4-溴-2-甲基苯甲酸法
该路线4-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，虽然步骤较短，但起始原料昂贵，反应时间过长，三废很多。该路线现有的文献报道工艺经济效益有限，不适合大规模制备生产。
总之，现有的制备5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的工艺都是以5-溴苯酞为起始原料的，而作为关键中间体的5-溴苯酞的合成存在着工艺复杂，三废过多，成本过高，不适合进行大规模工业化生产等缺陷。
因此，本领域亟需一种工艺简单，成本较低，三废较少的新的制备5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是为了克服现有的5-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮制备方法的工艺复杂、三废过多、成本过高等缺陷，而提供了一种取代苯酞类化合物的制备方法及其中间体，该方法不以5-溴苯酞为中间体、工艺简单、成本较低、三废较少，适于工业化生产。
本发明提供了一种如式a所示的取代苯酞类化合物的制备方法，其包括下述步骤：在水中，在酸性条件下，将化合物b进行环合反应，得到化合物a即可；
其中，r1为氢或碱金属。
在所述的环合反应中，所述的碱金属可为本领域常规的碱金属，例如钠或钾。
在所述的环合反应中，所述的水与所述的化合物b的体积摩尔比可为本领域该类环合反应常规的体积摩尔比，例如0.5～1.3l/mol(再例如0.65l/mol、1.0l/mol、1.05l/mol或1.1l/mol)。
在所述的环合反应中，所述的酸性条件可为本领域该类环合反应常规的酸性条件，例如反应体系的ph≤2(再例如ph≤1)。所述的酸性条件可通过加入酸获得。所述的酸可为本领域该类环合反应常规的酸，例如硫酸或hcl。所述的酸与所述的化合物b的摩尔比可为本领域该类环合反应常规的摩尔比(例如1.5～3.0)，较佳地为1.5～2.0。
在所述的环合反应中，所述的环合反应的温度可为本领域该类环合反应常规的温度(例如50～100℃)，较佳地为70～100℃，更佳地为80～95℃。
在所述的环合反应中，所述的环合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物b不再反应时为反应终点，反应时间可为1h～2h。
所述的化合物a的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱和锌的存在下，将化合物c进行水解/还原反应，得到所述的化合物b即可；
其中，所述的r2为氢或c1～c4的烷基。
在所述的水解/还原反应中，所述的c1～c4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在所述的水解/还原反应中，所述的水与所述的化合物c的体积摩尔比可为本领域该类水解反应常规的体积摩尔比，例如0.8～1.1l/mol(再例如1.0～1.05l/mol)。
在所述的水解/还原反应中，所述的碱可为本领域该类水解反应常规的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在所述的水解/还原反应中，所述的碱与所述的化合物c的摩尔比可为本领域该类水解反应常规的摩尔比，例如1.1～6.0(再例如1.4、1.5、2、2.5、3、3.5或4.5)。
在所述的水解/还原反应中，所述的锌可为锌粉的形式。
在所述的水解/还原反应中，所述的锌与所述的化合物c的摩尔比可为本领域该类水解反应常规的摩尔比，例如3.0～5.0(再例如4.5～4.8)。
在所述的水解/还原反应中，所述的水解/还原反应的温度可为本领域该类水解反应常规的温度，例如50～100℃(再例如80℃、85℃、95℃)。
在所述的水解/还原反应中，所述的水解/还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物c不再反应时为反应终点，反应时间可为5h～17h。
在所述的化合物a的制备方法中，较佳地，所述的水解/还原反应完成后，所述的化合物b不经分离(即，不分离纯化化合物b、或者、获得含有化合物b的混合物；例如，水解/还原反应的反应液不经后处理，或者，水解/还原反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物b的混合物；所述的简单后处理可以为过滤、ph调节等)，再进行所述的环合反应；例如，所述的水解/还原反应的反应液经过滤(可包含洗涤滤饼)、调节反应液为酸性条件后，直接进行所述的环合反应。
所述的化合物a的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物d和锌进行还原反应，得到所述的化合物c即可；
其中，r3为氢或碱金属。
在所述的还原反应中，所述的碱金属可为本领域常规的碱金属，例如钠或钾。
在所述的还原反应中，所述的水与所述的化合物d的体积摩尔比可为本领域该类还原反应常规的体积摩尔比，例如0.7～1.1l/mol(再例如0.8～1.0l/mol)。
在所述的还原反应中，所述的碱可为本领域该类还原反应常规的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在所述的还原反应中，所述的碱与所述的化合物d的摩尔比可为本领域该类还原反应常规的摩尔比，例如1.1～6.0(再例如1.4、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5或4.5)。
在所述的还原反应中，所述的锌与所述的化合物d的摩尔比可为本领域该类还原反应常规的摩尔比，例如3～10(再例如4、5、5.5、6或7)。
在所述的还原反应中，所述的还原反应的温度可为本领域该类还原反应常规的温度，例如50～75℃(再例如55℃、65℃或70℃)。
在所述的还原反应中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物d不再反应时为反应终点，反应时间可为5h。
在所述的化合物a的制备方法中，较佳地，所述的还原反应完成后，化合物c不经分离(即，不分离纯化化合物c、或者、获得含有化合物c的混合物；例如，还原反应的反应液不经后处理，或者，还原反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物c的混合物；所述的简单后处理可以为过滤等)，再进行所述的水解/还原反应；例如，所述的还原反应的反应液直接进行所述的水解/还原反应。更佳地，所述的还原反应投料完毕后，物料在90～100℃下进行还原反应，和上述的水解/还原反应，得到所述的化合物b即可(即
所述的化合物a的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物e进行开环反应，得到所述的化合物d即可；
在所述的开环反应中，所述的水与所述的化合物e的体积摩尔比可为本领域该类开环反应常规的体积摩尔比，例如0.5～0.8l/mol(又例如0.55～0.60l/mol)。
在所述的开环反应中，所述的碱可为本领域该类开环反应常规的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在所述的开环反应中，所述的碱与所述的化合物e的摩尔比可为本领域该类开环反应常规的摩尔比，例如1.5～6.0(再例如1.8、2、2.4、2.5、3、3.5或4.5)。
在所述的开环反应中，所述的开环反应的温度可为本领域该类开环反应常规的温度，例如-5～70℃(再例如0℃、5℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃)。
在所述的开环反应中，所述的开环反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物e不再反应时为反应终点，反应时间可为1～5h(例如2h)。
在所述的化合物a的制备方法中，较佳地，所述的开环反应完成后，化合物d不经分离(即，不分离纯化化合物d、或者、获得含有化合物d的混合物；例如，开环反应的反应液不经后处理，或者，开环反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物d的混合物；所述的简单后处理可以为加入锌、加入水等)，再进行所述的还原反应；例如，所述的开环反应的反应液加入锌和/或水后，直接在50～70℃下进行所述的还原反应，得到所述的化合物c即可；又例如，所述的开环反应的反应液加入锌和/或水后，直接在90～100℃下进行所述的还原反应，和上述的水解/还原反应，得到所述的化合物b即可。更佳地，所述的锌粉和/或水在所述的开环反应投料时加入，用量参照所述的还原反应，而后直接在50～70℃下进行所述的开环反应、还原反应，得到所述的化合物c即可(即
在所述的化合物a的制备方法中，较佳地，所述的锌可在进行所述的开环反应之前加入(即锌不影响开环反应)，所述的开环反应结束后，所述的开环反应的反应液只加入水(或不加入水)即可直接进行所述的还原反应。
所述的化合物a的制备方法，还可包括下述步骤：在有机溶剂中，在亚铜盐和配体的存在下，将化合物f和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；所述的配体为l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一种或多种；
其中，x为溴或氯，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱的存在下进行。
在所述的取代反应中，所述的碱金属可为本领域常规的碱金属，例如钠或钾。
在所述的取代反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类取代反应常规的有机溶剂，例如乙腈、四氢呋喃、聚乙二醇、1，4-二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，较佳地为1，4-二氧六环。
在所述的取代反应中，所述的有机溶剂的水分含量可为本领域该类取代反应的有机溶剂的常规水分含量，例如小于等于500ppm。
在所述的取代反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物f的体积摩尔比可为本领域该类取代反应常规的体积摩尔比，例如0.45l/mol
在所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代反应常规的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸氢二钾中的一种或多种，较佳地为碳酸钾。
在所述的取代反应中，所述的碱与所述的化合物f的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比(例如1～3)，较佳地为1.2～1.5。
在所述的取代反应中，所述的亚铜盐可为本领域该类取代反应常规的亚铜盐，例如氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种，较佳地为碘化亚铜或溴化亚铜。
在所述的取代反应中，所述的亚铜盐与所述的化合物f的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比(例如0.05～0.2)，较佳地为0.07～0.15，更佳地为0.1～0.12。
在所述的取代反应中，所述的配体较佳地为n，n-二甲基甘氨酸。
在所述的取代反应中，所述的配体与所述的化合物f的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比(例如0.05～0.2)，较佳地为0.07～0.15(例如0.075或0.1)。
在所述的取代反应中，所述的化合物h与所述的化合物f的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比(例如1.0～2.5)，较佳地为1.5～2.0。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类取代反应常规的温度，例如60～100℃(再例如75℃、80℃、85℃或95℃)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物f不再反应时为反应终点，反应时间可为24h。
所述的化合物a的制备方法，还可包括下述步骤：在极性溶剂中，将化合物g和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；
其中，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱存在的条件下进行。
在所述的取代反应中，所述的取代反应较佳地在保护气体的保护下进行。所述的保护气体为本领域该类取代反应常规的保护气体，例如氮气。
在所述的取代反应中，所述的碱金属可为本领域常规的碱金属，例如钠或钾。
在所述的取代反应中，所述的极性溶剂可为本领域该类取代反应常规的有机溶剂，例如二甲亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、叔丁醇和聚乙二醇中的一种或多种。
在所述的取代反应中，所述的极性溶剂的水分含量可为本领域该类取代反应的极性溶剂的常规水分含量，例如小于等于500ppm。
在所述的取代反应中，所述的极性溶剂与所述的化合物g的体积摩尔比可为本领域该类取代反应常规的体积摩尔比，例如0.40l/mol。
在所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代反应常规的碱，较佳地为无机碱。所述的无机碱可为本领域该类取代反应常规的无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸氢二钾、磷酸钾和氟化钾中的一种或多种。所述的碱可以先与所述的化合物h反应(例如苯酚氟化钾络合物、苯酚钠或苯酚钾)。
在所述的取代反应中，所述的碱与所述的化合物g的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比，例如1.0。
在所述的取代反应中，所述的化合物h与所述的化合物g的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的摩尔比(例如0.5～4.0)，较佳地为1.0～2.5(例如1.4、1.8或2.0)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类取代反应常规的温度，例如80～140℃(再例如90℃、100℃或120℃)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物g不再反应时为反应终点，反应时间可为24h。
较佳地，所述的化合物a的制备路线如下所示：
本发明还提供了一种如式b所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在水中，在碱和锌的存在下，将化合物c进行水解/还原反应，得到化合物b即可；
其中，r1为氢或碱金属，r2为氢或c1～c4的烷基。
所述的水解/还原反应的反应条件如上所述。
所述的化合物b的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物d和锌进行还原反应，得到所述的化合物c即可；
其中，r3为氢或碱金属。
所述的还原反应的反应条件如上所述。
在所述的化合物b的制备方法中，较佳地，所述的还原反应完成后，化合物c不经分离(即，不分离纯化化合物c、或者、获得含有化合物c的混合物；例如，还原反应的反应液不经后处理，或者，还原反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物c的混合物；所述的简单后处理可以为过滤等)，再进行所述的水解/还原反应；例如，所述的还原反应的反应液直接进行所述的水解反应。更佳地，所述的还原反应投料完毕后，物料在90～100℃下进行还原反应，和上述的水解/还原反应，得到所述的化合物b即可。
所述的化合物b的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物e进行开环反应，得到所述的化合物d即可；
所述的开环反应的反应条件如上所述。
在所述的化合物b的制备方法中，较佳地，所述的开环反应完成后，化合物d不经分离(即，不分离纯化化合物d、或者、获得含有化合物d的混合物；例如，开环反应的反应液不经后处理，或者，开环反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物d的混合物；所述的简单后处理可以为加入锌、加入水等)，再进行所述的还原反应；例如，所述的开环反应的反应液加入锌和/或水后，直接在50～70℃下进行所述的还原反应，得到所述的化合物c即可；又例如，所述的开环反应的反应液加入锌和/或水后，直接在90～100℃下进行所述的还原反应，和上述的水解/还原反应，得到所述的化合物b即可。更佳地，所述的锌粉和/或水在所述的开环反应投料时加入，用量参照所述的还原反应，而后直接在50～70℃下进行所述的开环反应、还原反应，得到所述的化合物c即可；或者，所述的锌粉和/或水在所述的开环反应投料时加入，用量参照所述的还原反应，而后直接在90～100℃下进行所述的开环反应、还原反应，和上述的水解/还原反应，得到所述的化合物b即可。
在所述的化合物b的制备方法中，较佳地，所述的锌可在进行所述的开环反应之前加入(即锌不影响开环反应)，所述的开环反应结束后，所述的开环反应的反应液只加入水即可直接进行所述的还原反应。
所述的化合物b的制备方法，还可包括下述步骤：在有机溶剂中，在亚铜盐和配体的存在下，将化合物f和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；所述的配体为l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一种或多种；
其中，x为溴或氯，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱的存在下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
所述的化合物b的制备方法，还可包括下述步骤：在极性溶剂中，将化合物g和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；
其中，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱存在的条件下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
较佳地，所述的化合物b的制备路线如下所示：
本发明还提供了一种如式c所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物d和锌进行还原反应，得到化合物c即可；
其中，r2为氢或c1～c4的烷基，r3为氢或碱金属。
所述的还原反应的反应条件如上所述。
所述的化合物c的制备方法，还可包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物e进行开环反应，得到所述的化合物d即可；
所述的开环反应的反应条件如上所述。
在所述的化合物c的制备方法中，较佳地，所述的开环反应完成后，化合物d不经分离(即，不分离纯化化合物d、或者、获得含有化合物d的混合物；例如，开环反应的反应液不经后处理，或者，开环反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物d的混合物；所述的简单后处理可以为加入锌、加入水等)，再进行所述的还原反应；例如，所述的开环反应的反应液加入锌和/或水后，直接在50～70℃下进行所述的还原反应，得到所述的化合物c即可。更佳地，所述的锌粉和/或水在所述的开环反应投料时加入，用量参照所述的还原反应，而后直接在50～70℃下进行所述的开环反应、还原反应，得到所述的化合物c即可。
在所述的化合物c的制备方法中，较佳地，所述的锌可在进行所述的开环反应之前加入(即锌不影响开环反应)，所述的开环反应结束后，所述的开环反应的反应液只加入水即可直接进行所述的还原反应。
所述的化合物c的制备方法，还可包括下述步骤：在有机溶剂中，在亚铜盐和配体的存在下，将化合物f和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；所述的配体为l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一种或多种；
其中，x为溴或氯，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱的存在下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
所述的化合物c的制备方法，还可包括下述步骤：在极性溶剂中，将化合物g和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；
其中，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱存在的条件下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
较佳地，所述的化合物c的制备路线如下所示：
本发明还提供了一种如式d所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在水中，在碱的存在下，将化合物e进行开环反应，得到化合物d即可；
其中，r2为氢或c1～c4的烷基，r3为氢或碱金属。
所述的开环反应的反应条件如上所述。
所述的化合物d的制备方法，还可包括下述步骤：在有机溶剂中，在亚铜盐和配体的存在下，将化合物f和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；所述的配体为l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一种或多种；
其中，x为溴或氯，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱的存在下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
所述的化合物d的制备方法，还可包括下述步骤：在极性溶剂中，将化合物g和化合物h进行取代反应，得到所述的化合物e即可；
其中，r4为氢或碱金属；当所述的r4为氢时，所述的取代反应在碱存在的条件下进行。所述的取代反应的反应条件如上所述。
较佳地，所述的化合物d的制备路线如下所示：
本发明还提供了如式b、c或d所示的化合物，
其中，r1、r2和r3的定义均如前所述。
研究中还发现，如果将化合物e中苯氧基换成其他基团，如甲基、甲氧基等进行类似反应时收率明显降低。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该制备方法工艺简单、成本较低、三废较少，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中室温是指15～30℃。
实施例14-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入200ml二甲亚砜(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基邻苯二甲酰亚胺和121g苯酚钠，加热至120℃反应24小时。冷却至室温，将反应液慢慢加入到600ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水100ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物119g，收率96％，hplc纯度97％。(ms：m/z＝240(m+h)
实施例24-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入200mldmf(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基邻苯二甲酰亚胺和121g苯酚钠，加热至120℃反应24小时。冷却至室温，将反应液慢慢加入到600ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水100ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物113g，收率91％，hplc纯度96％。(ms：m/z＝240(m+h)
实施例34-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入200mldmf(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基邻苯二甲酰亚胺和159g苯酚氟化钾络合物，加热至120℃反应24小时。冷却至室温，将反应液慢慢加入到600ml冰水中国，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水100ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物111g，收率89％，hplc纯度97％。(ms：m/z＝240(m+h)
实施例44-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中依次加入100g4-溴邻苯二甲酰亚胺、62g苯酚、92g碳酸钾、6.5g溴化亚铜、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六环，在n2保护下，升高体系温度到85℃反应，24小时后原料反应完全，减压蒸除二氧六环；加入300ml二氯甲烷溶解产品后，硅胶过滤；蒸干滤液后，加入100ml甲醇，升温到40℃搅拌1小时；降低体系温度到-5-0℃，搅拌5小时后，过滤，烘干，得到白色结晶状固体85g，收率80％，hplc纯度98％。(ms：m/z＝240(m+h)
实施例54-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中依次加入100g4-溴邻苯二甲酰亚胺、62g苯酚、92g碳酸钾、9.5g碘化亚铜、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六环，在n2保护下，升高体系温度到85℃反应，24小时后原料反应完全，减压蒸除二氧六环；加入300ml二氯甲烷溶解产品后，硅胶过滤；蒸干滤液后，加入100ml甲醇，升温到40℃搅拌1小时；降低体系温度到-5-0℃，搅拌5小时后，过滤，烘干，得到白色结晶状固体88g，收率83％，hplc纯度97％。(ms：m/z＝240(m+h)
实施例6n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入300ml二甲亚砜(水份＜500ppm)，然后再加入150gn-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺和169g苯酚钠，加热至120℃反应24小时。冷却至室温，将反应液慢慢加入到900ml冰水中国，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水150ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物171g，收率93％，hplc纯度98％。(ms：m/z＝254(m+h)
实施例7n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入300ml二甲亚砜(水份＜500ppm)，然后再加入150gn-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺和221g苯酚氟化钾络合物，加热至120℃反应24小时。冷却至室温，将反应液慢慢加入到900ml冰水中国，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水150ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物175g，收率95％，hplc纯度96％。(ms：m/z＝254(m+h)
实施例8n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中，室温氮气保护下加入300ml叔丁醇(水份＜500ppm)，然后再加入150gn，-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺和221g苯酚氟化钾络合物，加热至120℃反应24小时。反应结束后减压除去溶剂，残留物加入到300ml水中，搅拌2小时，过滤，滤饼用水150ml*3洗涤，滤饼取出烘干得产物155g，收率84％，hplc纯度95％。(ms：m/z＝254(m+h)
实施例9n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中依次加入106gn-甲基-4-溴邻苯二甲酰亚胺、62g苯酚、92g碳酸钾、6.5g溴化亚铜、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六环，在n2保护下，升温至85℃反应，24小时后原料反应完全，减压蒸除二氧六环；加入300ml二氯甲烷溶解产品后，铺硅胶过滤；蒸干滤液后，加入100ml甲醇，升温到40℃搅拌1小时；降低体系温度到-5℃-0℃，搅拌5小时后，过滤，烘干，得到白色结晶状固体98g，收率87％，hplc纯度98％。(ms：m/z＝254(m+h)
实施例102-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲酸的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入47g氢氧化钠，加入400ml水溶解，降温至0-5℃，然后将200g上步制得的中间体n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加盐酸调ph＝4～5，过滤，滤饼用水100ml洗涤，抽干后加入到350ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物203g，收率95％，hplc纯度98％。(ms：m/z＝272(m+h)
实施例112-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲酸的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入47g氢氧化钠，加入400ml水溶解，降温至0-5℃，然后将189g上步制得的中间体4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加盐酸调ph＝4～5，过滤，滤饼用水100ml洗涤，抽干后加入到350ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物191g，收率94％，hplc纯度98％。(ms：m/z＝258(m+h)
实施例122-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲醛的合成
室温下在装有搅拌的三口反应瓶中加入120g4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺，然后加入300ml水，然后加入160g30％氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后加入130g活化锌粉，室温下反应一小时，然后加热至70℃，保温5h。薄层色谱跟踪至原料消失后降至室温，加盐酸调ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，过滤，滤液静置分层后分出有机相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物103g，收率85％，hplc纯度93％.(ms：m/z＝242(m+h)
实施例132-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲醛的合成
室温下在装有搅拌的三口反应瓶中加入127gn-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺，然后加入300ml水，然后加入160g30％氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后加入130g活化锌粉，加热至70℃，保温5h。薄层色谱跟踪至原料消失后降至室温，加盐酸调ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，过滤，滤液静置分层后分出有机相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物108g，收率84％，hplc纯度95％.(ms：m/z＝256(m+h)
实施例142-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲醛的合成
室温下在装有搅拌的三口反应瓶中加入129g2-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲酸，然后加入300ml水，然后加入120g30％氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后加入130g活化锌粉，加热至70℃，保温5h。薄层色谱跟踪至原料消失后降至室温，加盐酸调ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，过滤，滤液静置分层后分出有机相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物110g，收率92％，hplc纯度94％.(ms：m/z＝242(m+h)
实施例152-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲醛的合成
室温下在装有搅拌的三口反应瓶中加入136g2-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲酸，然后加入300ml水，然后加入120g30％氢氧化钠溶液，搅拌均匀，然后加入130g活化锌粉，加热至70℃，保温5h。薄层色谱跟踪至原料消失后降至室温，加盐酸调ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，过滤，滤液静置分层后分出有机相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物116g，收率91％，hplc纯度96％.(ms：m/z＝256(m+h)
实施例162-羟甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入80g氢氧化钠，加入400ml水溶解，降温至0-5℃，然后将200g上步制得的中间体n-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入258g锌粉和400ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，加入500ml二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷50ml*2洗涤。滤液静置分液，水相用二氯甲烷100ml再萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩得产物。粗产物加入到150ml甲醇中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得165g，hplc收率86％。(ms：m/z＝245(m+h)
实施例172-羟甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入80g氢氧化钠，加入400ml水溶解，降温至0-5℃，然后将189g上步制得的中间体4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入258g锌粉和400ml水，升温至100℃，保温反应17h，保温结束后降温至室温，加入500ml二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷50ml*2洗涤。滤液静置分液，水相用二氯甲烷100ml再萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩得产物。粗产物加入到150ml甲醇中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得167g，收率87％，hplc纯度97％。(ms：m/z＝245(m+h)
实施例182-羟甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入40g氢氧化钠，加入200ml水溶解，然后将95g上步制得的中间体4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺一次性投入，升温至90℃，保温1-2h，薄层色谱跟踪至原料消失后加入129g锌粉和200ml水，保温反应17h，保温结束后降温至室温，加入250ml二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷30ml*2洗涤。滤液静置分液，水相用二氯甲烷60ml再萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩得产物。粗产物加入到80ml甲醇中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得85g，收率88％，hplc纯度97％。(ms：m/z＝245(m+h)
实施例195-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入40g氢氧化钠，加入200ml水溶解，降温至0-5℃，然后将100g上步制得的中间体n，-甲基-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入130g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至室温，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物75g，收率85％，hplc纯度99％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例205-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入40g氢氧化钠，加入200ml水溶解，降温至0-5℃，然后将94g上步制得的中间体4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入130g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物74g，收率83％，hplc纯度98％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例215-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入22g氢氧化钠，室温下加入200ml水溶解，然后加入100g2-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲酸和120g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物74g，收率89％，hplc纯度99％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例225-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入23g氢氧化钠，室温下加入200ml水溶解，然后加入100g2-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲酸和127g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物76g，收率87％，hplc纯度98％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例235-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入22g氢氧化钠，室温下加入200ml水溶解，然后加入127g2-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲醛和98g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物103g，收率91％，hplc纯度99％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例245-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入22g氢氧化钠，室温下加入200ml水溶解，然后加入120g2-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲醛和98g锌粉和200ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用50ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到150ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物104g，收率92％，hplc纯度98％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
实施例255-苯氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入200ml水，然后加入100g2-羟甲基-5-苯氧基苯甲酸和68ml浓盐酸，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到180ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物89g，收率95％，hplc纯度99％。ms：m/z＝227(m+h)，1hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)
对比例15-甲氧基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入50g氢氧化钠，加入250ml水溶解，降温至0-5℃，然后将94gn-甲基-5-甲氧基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入162g锌粉和250ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用70ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至室温，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到200ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇30ml*2洗涤，取出烘干得产物45g，收率56％，hplc纯度99％。m/z＝165(m+h)1h-nmr(dmso-d6)δ：3.85(s，3h，)，5.35(s，2h)，7.29(s，1h)，7.33(d，j＝8.3hz)，7.57(d，1h，j＝8.3hz)
对比例25-甲基异苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成
在装有搅拌的三口反应瓶中加入60g氢氧化钠，加入300ml水溶解，降温至0-5℃，然后将123gn-甲基-5-甲基-邻苯二甲酰亚胺分批次投入，约1h投毕，0-5℃保温1-2h。薄层色谱跟踪至原料消失后加入195g锌粉和300ml水，升温至90℃，保温反应5h，保温结束后降温至室温，过滤，滤饼用100ml*2洗涤。滤液加盐酸调ph＝1，升温至80℃，保温1-2h，保温结束后降至室温，用30％的氢氧化钠调ph至5-7，过滤，滤饼用水洗涤，抽干后加入到250ml甲醇中室温搅拌半小时，过滤，滤饼用甲醇50ml*2洗涤，取出烘干得产物53g，收率51％，hplc纯度99％m/z＝149(m+h)1hnmr(cdcl3)：δ：7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.36(d，j＝7.6hz，1h)，7.31(s，1h)，5.29(s，2h)，2.52(s，3h)。