化合物的晶型I及其制备方法和用途与流程

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供选择性抗胆碱能药——3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i及其制备方法和用途。

背景技术：

3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷为选择性抗胆碱能药，对m受体有明显的选择性(对m2受体无明显作用)。其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。药效学试验表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷具有明显的抗过敏、抗炎、止痒作用，还能降低毛细血管通透性。3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻击引起的气道炎症、气道重塑和气道高反应，其作用机制与调节th1/th2细胞的平衡、减少细胞因子和嗜酸性粒细胞趋化因子表达有关。

3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷是一种季铵盐，它穿过鼻粘膜、胃肠道和血脑屏障的能力极小，导致全身性抗胆碱能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃肠道作用)。药理毒理研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷毒性很低，临床推荐使用剂量范围内的安全系数较大。

i、ii和iii期临床试验结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷在90μg/喷，每天4次，每次每侧鼻孔各1喷的剂量下可以有效预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状。各项研究显示受试者对于3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的耐受性较好，不良反应发生率低、程度轻。

上述研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷用于预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状，安全有效，质量可控。

到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i及其制备和用途。

发明概述

本发明涉及图1所示的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的新晶型i及其制备方法和用途。

图1所示化合物晶型i的xrpd特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于4.9°、6.9°、9.8°、10.9°、13.9°、14.7°、15.6°、17.1°、17.6°、18.4°、19.6°、20.2°、21.9°、24.5°、25.0°、28.7°、30.0°、31.2°、31.5°、33.1°、35.0°处；特有特征峰位于15.6°(11)、17.1°(14)和18.4°(13)；谱线相对强度为30以上的x-射线衍射谱线位于4.9°(43)、6.9°(37)、9.8°(55)、10.9°(56)、17.6°(31)、19.6°(32)、21.9°(38)和24.5°(100)。

其制备方法为：

将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于圆底烧瓶中，加入丙酮，在50-80℃的油浴中搅拌使固体充分溶解，然后在50-80℃条件下继续搅拌5-60分钟后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂，待溶剂剩余大约1/3时停止旋蒸，加入乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置10-20小时后过滤，固体在50-100℃时真空干燥6-10小时。得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌0.5-24小时后过滤，收集固体。

本发明进一步涉及3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i在制备选择性抗胆碱能药物方面的用途。

附图说明

图1是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的结构式。

图2是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型ⅰ的xrpd图示。

图3是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型ⅰ粉末衍射数据。

图4是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的tga和dsc图；化合物晶型i的熔点为177.59℃，分解温度为282.65℃。

图5是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的显微镜图；晶型i在200倍显微镜下的图像显示，该晶型固体为针状结晶。

具体实施方式

本发明获得的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i，在固态和溶液状态下稳定性高。因而使得3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。

特征性的，本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的热分析(tg-dsc或者tg-dta)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰。

本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i能稳定存储。

将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i固体分别放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空气湿度条件下，于第0、5和10天时取样，hplc分析以确定实验样品的纯度变化，3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷固体的稳定性结果列于表1中，表明本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i的良好的固态稳定性。

将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i固体溶于水中，于实验第0、1、3和7天时取样，稀释后进行hplc分析以确定固体在测试溶剂中的纯度变化，3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷固体的溶液稳定性结果列于表2中。本发明的晶型i的固体在水中的纯度没有明显变化。表明本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i的良好的溶液稳定性。

以上试验结果说明本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i具有良好的存储稳定性。

本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i的制备方法如下：

a)向3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料加入丙酮；

b)加热搅拌使固体充分溶解；

c)在加热下继续搅拌后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂；

d)加入乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置后过滤；

e)固体在加热下真空干燥；

f)将得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌后过滤；

g)收集固体。

更优选地，本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i的制备方法如下：

a)将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于圆底烧瓶中，加入丙酮；

b)在60-70℃的油浴中搅拌使固体充分溶解；

c)在60-70℃条件下继续搅拌10-50分钟后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂，待溶剂剩余大约1/3时停止旋蒸；

d)加入乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置10-20小时后过滤；

e)固体在70-90℃时真空干燥6-10小时；

f)将得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌1-23小时后过滤；

g)收集固体。

本发明在另一方面提供一种药物制剂，其中包括本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i，和一种或多种药学可接受的赋形剂。

本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括将本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i和至少一种或药学可接受的赋形剂合并。

本发明进一步提供3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i在制备用于治疗m受体有明显的选择性(对m2受体无明显作用)选择性抗胆碱能药物制剂中的用途。

本文所用“药物制剂”是指药物的组合物，所述的药物制剂可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，edta等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或它们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及它们的混合物。

作为非限定性实例，本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有0.1％至99.9％(重量)的活性成分。

本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i可用于制备含有该晶型i的药物制剂，所述药物制剂包括3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。

3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，具体剂型的其制备方法分别为：

溶液剂：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到纯化水中进行溶解，即得。

注射剂：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到注射用水中进行溶解，加入渗透压调节剂，通过滤膜过滤后，分装，即得。

片剂：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。

胶囊：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到辅料中充分进行混合，加入粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。

软膏剂：将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水，加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结)，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i并搅拌至冷凝。

气雾剂：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到乙醇中进行溶解，药液借助冷却装置冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成。

喷雾剂：用注射用水将氯化钠溶解，加3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i使溶解，用hcl调节ph，加水至刻度。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。

粉雾剂：将微粉化的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i与辅料混合均匀，装入特制的干粉吸入装置中，即可。

药学上可接受的潜溶剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇乙酸乙酯、丙酮等。药学上可接受的抛射剂氮、二氧化碳或氧化亚氮、三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯乙烷、四氟乙烷等。

药学上可接受的赋形剂可以是葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等中的一种或几种，以上包括无水、含水或溶剂化的碳水化合物，如乳糖包括无水乳糖、一水乳糖等。

药学上可接受的助溶剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、硼酸、多羟基羧酸如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、2,5-二羟基苯甲酸、酸式氨基酸，如门冬氨酸、谷氨酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的ph调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸或其药用盐、阿魏酸或其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、edta及edta盐、如edta二钠、edta四钠等中的一种或者几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i，适用于：用于制备对m受体有明显的选择性(对m2受体无明显作用)选择性抗胆碱能的治疗或预防的药物中的应用。

用量用法：一般情况下，对于本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i用量为1mg-1g。

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如，如果提及含有“一种化合物”的组合物时，包括两种或多种化合物的混合物。另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1：本发明的晶型i的制备例1

称取约5g的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于圆底烧瓶中，加入2000ml丙酮，在65℃的油浴中搅拌使固体充分溶解，然后在65℃条件下继续搅拌10分钟后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂，待溶剂剩余大约1/3时停止旋蒸，加入100ml乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置16小时后过滤，固体在80℃时真空干燥8小时。得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌1小时后过滤，收集固体。

实施例2：本发明的晶型i的制备例2

称取约10g的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于圆底烧瓶中，加入5000ml丙酮，在65℃的油浴中搅拌使固体充分溶解，然后在65℃条件下继续搅拌20分钟后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂，待溶剂剩余大约1/3时停止旋蒸，加入300ml乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置18小时后过滤，固体在80℃时真空干燥9小时。得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌2小时后过滤，收集固体。

实施例3：测试

粉末x衍射法

测试条件：

通过使用配备有lynxeye检测器的粉末x射线衍射仪(brukerd8advance)对固体样品进行检测。取样品120mg平铺于零背景样品盘中部，以0.1sec/step的速度对样品进行扫描，仪器从3°(2θ)开始扫描至40°(2θ)，扫描时x射线光管电压和电流分别为40kv和40ma测定了3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的粉末x射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内。

热重分析方法

热重分析测试条件：固体样品使用tainstrumenttgaq500进行热重分析。约3.0mg的固体样品放置在已平衡的铂制样品盘中，样品质量在tga加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热到300℃。测试过程中，天平室和样品室中的氮气流量分别是40ml/min和60ml/min。

显微镜观察

测试条件：取少量样品平铺于载玻片上，将载玻片放置在nikoninstrumentseclipse80i型显微镜的载物台上，本实验中用作偏光显微分析仪，通过ds摄像头拍摄图像传送到电脑中，并将图片用nis-elementsd3.0软件进行处理。

固体稳定性

将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i固体分别放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空气湿度条件下，于第0、5和10天时取样，hplc分析以确定实验样品的纯度变化，详见表1、3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型i固态稳定性结果。

表1：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的固态稳定性结果

溶液稳定性

将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i固体溶于水中，于实验第0、1、3和7天时取样，稀释后进行hplc分析以确定固体在测试溶剂中的纯度变化，3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i固体的溶液稳定性结果列于表2中。本发明的晶型i的固体在水中的纯度没有明显变化。详见表23-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药晶型i的溶液稳定性测试结果。

表2：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药的晶型i的溶液稳定性测试结果

实施例4：包含本发明的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i的液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。

溶液剂：将10克3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到800ml纯化水中充分溶解，加入0.5克天门冬酰苯丙氨酸甲酯进行溶解，加纯化水至1000ml，分装，即得。

注射剂：将0.5克3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到800ml注射用水中进行溶解，加入9克氯化钠渗透压调节剂，4m盐酸调节ph值至7-8，通过,0.22μm滤膜过滤后，分装，即得。

片剂：将10克3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到400克乳糖中充分进行混合，加入30％pvp粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。

胶囊：将10克3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到100克微晶纤维素和300克淀粉中充分进行混合，加入30％pvp粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。

软膏剂：将300克凡士林、100克高级脂肪醇、50克单硬脂酸甘油酯加热至80℃使熔化，用细布滤过；另将5克月桂醇硫酸钠溶于水，加热至95℃，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入0.5克3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i并搅拌至冷凝,分装,即得。

喷雾剂：用800ml注射用水将9g氯化钠溶解，加1g3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i使溶解，用2％hcl调节ph至7-8，加注射用水至1000ml。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。

气雾剂：将2g3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i加入到50ml乙醇中进行溶解，药液借助聚乙二醇进行冷却至-20℃左右。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入950g已冷却的四氟乙烷。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成。

吸入粉雾剂：将5g微粉化的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型i与微风化的甘露醇300g混合均匀，装入特制的干粉吸入装置中，即可。

可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。