本发明是2012年5月2日提交的发明名称为“通过使用环化脱水试剂的N-氧化物的N-脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体”的中国专利申请201280021543.0的分案申请。相关申请的交叉引用本发明请求2011年5月2日提交的共同在审美国临时申请第61/481,359号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。发明领域本发明涉及用于制备吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)的新方法和中间体。在一个具体实例中，所述方法从羟吗啡酮或羟可酮N-氧化物开始，并且包括使用环化脱水试剂形成噁唑烷中间体。发明背景通过从天然鸦片制剂(如吗啡、可待因、蒂巴因或东罂粟碱(oripavine))半合成可得多种吗啡拮抗剂(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)，参见路线1。这些化合物在医学中广泛用作拮抗剂(纳曲酮和纳洛酮)和混合激动剂/拮抗剂(纳布啡)。纳曲酮已长期用于酒精中毒的治疗，并且是(用于治疗酒精中毒和阿片样物质依赖的延长释放注射混悬剂)中的活性成分。纳洛酮是用于逆转阿片样物质过量的中的活性成分，并且与下列药物联用以缓解副作用，所述药物为用于治疗阿片样物质成瘾的丁丙诺啡用于治疗疼痛的替利定(Valoron)以及用于预防和/或治疗疼痛治疗期间的阿片样物质诱发的大肠机能障碍的羟可酮纳布啡是中的活性成分，并且以非常低的剂量用于疼痛的治疗(特别是对于女性)。路线1通过氧化蒂巴因或东罂粟碱以将C-14羟基引入多种天然吗啡烷中来制备羟可酮和羟吗啡酮已应用于大规模实践，其具有高效率。对于如可待因、吗啡或氢可酮的化合物，在C-14处直接C-H氧化的方法已有报道，但目前不是非常有效或实用。另一方面，天然鸦片制剂的N-脱甲基化仍为挑战，特别是在效率或环保操作和试剂方面。对于脱甲基化已应用多种方法；这些方法包括使用溴化氰(vonBraun反应)i、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯ii、1-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)iii以及微生物方案iv(包括近期公布的应用真菌生物转化的方法v)。将数种吗啡生物碱用刺孢小克银汉霉(Cunninghamellaechinulata)菌株及一些其它菌株生物转化，以合理的收率和纯度生成游离胺。当放大规模并通过产生在大肠杆菌(E.coli)载体中表达需要的真菌细胞色素的转基因载体而改进时，这样的方法会作为环保的N-脱甲基化方案而具有巨大潜力。近来，Scammellsvi报道了数种吗啡烷N-氧化物由铁(II)以及铁(0)催化的N-脱甲基化。Smithvii等人研发了通过将对应的N-氧化物用Fe(II)系还原剂在甲酸的存在下处理以形成噁唑烷，从而将N-甲基化的6-氧代-14-羟基吗啡烷转化为相应的脱甲基化合物。所述噁唑烷通过酸性水解可被转化为相应的脱甲基吗啡烷，如路线2所示。不管7、8碳键是不饱和还是饱和，N-氧化物向相应的噁唑烷的转化同样适用，如路线2中用羟吗啡酮所示。路线2已经以多种方式用其它官能团测得，伯吉斯(Burgess)试剂的反应性长期仅与醇的脱水相关。通过伯吉斯试剂与环氧化物viii和1,2-二醇ix的反应实现了顺式稠合磺胺内酯(sulfamidate)的合成；并且证明伯吉斯试剂以高收率将硫醇(thiol)氧化为二硫化物x。该试剂的新应用xi及其更热稳定的形式xii正在报道，包括其手性助剂形式xiii，并且该试剂已在天然产物合成中广泛使用xiv。发明概述因为已良好地确立天然鸦片制剂向它们的C-14羟基衍生物的转化，所以通过N-脱甲基化和烷基化将羟吗啡酮直接转化为其相应的类似物是方便的。本发明报道了环化脱水试剂(如伯吉斯试剂)与衍生自例如羟吗啡酮和羟可酮的N-氧化物的出乎预料的反应，以提供相应的噁唑烷，以及这些噁唑烷向纳曲酮、纳布啡、纳洛酮和其他类似物的有效转化。因此，本发明包括制备式I化合物的方法：其包括：(a)在提供式III的化合物的条件下将式II化合物与氧化剂反应：以及(b)在提供所述式I化合物的条件下将所述式III化合物与环化脱水试剂反应，其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；并且PG为保护基；且其中所述式I、II和III化合物中，R1和R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1和R2中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。所述式I化合物可用于制备数种不同种类的吗啡类似物。例如，在一个实施方案中，本发明还包括制备式V化合物的方法：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且X是平衡阴离子(counteranion)，所述方法包括：在提供所述式V化合物的条件下将式I化合物与式VI的烷化试剂反应：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；并且PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且LG为离去基团；其中在所述式I、V和VI的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。所述式V化合物中的噁唑烷环可在还原条件或水解条件下断裂以提供其他吗啡类似物。例如，所述式V化合物的还原提供相应的14-O-甲基化的化合物或14-OH化合物。所述式V化合物的水解提供相应的14-OH化合物、17-NH化合物。作为式I化合物在制备吗啡类似物中的用途的另一实例，在酸性或碱性条件下水解所述式I化合物提供式X的游离苯酚：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R8和R9独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R9不存在；或如果所述式I化合物中的R1和R2为在水解条件下脱除的PG，则R8和R9为H；并且PG为保护基，其中在所述式X化合物中，R8和R9中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R8和R9中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。所述式X化合物可在17-N处被选择性烷基化以提供多种吗啡类似物。本发明包括式V化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子，并且R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。本发明还包括式VII化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻，并且当表示＝O时，则H不存在；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子；并且R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。本发明还包括式VIII化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R4和R5独立地选自H、C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R5不存在；PG为保护基；且R3、R4和R5中一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R4和R5中一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。从以下详细说明中，本发明的其它特点和优点会更加清楚。然而，应当理解的是，所述详细说明和表明本发明的优选实施方案的具体实施例仅以示例方式给出，因为本领域技术人员从所述详细说明中会清楚，各种变化和修改均在本发明的精神和范围之内。发明详述I.定义除非另外说明，本领域技术人员会理解，在此处和其它部分所描述的定义和实施方案旨在适用于其所适合的本发明所描述的全部实施方案和方面。如本发明中所使用，单数形式“a”“an”和“the”包括复数，除非所述内容另外明确说明。例如，一个包含“氧化剂”的实施方案应理解为呈现具有一种氧化剂或者两种或更多种另外的氧化剂的特定方面。在包含“另外的”组分或“第二”组分(如另外的氧化剂或第二氧化剂)的实施方案中，此处使用的第二组分在化学上不同于其它组分或第一组分。“第三”组分与其它组分、第一组分和第二组分不同，并且类似地，与其它列举的组分或“另外的”组分不同。本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择是在本领域技术人员的技能范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行)以优化期望产物的收率，且这些变化是在本领域技术人员的技能范围内。在本发明的实施方案中，本文所述的化合物具有至少一个不对称中心。在化合物具有多于1个不对称中心的情况下，它们可以非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这些异构体及其任意比例的混合物均包括在本发明的范围内。还应理解，尽管所述化合物的立体化学可如本文所列的任意给出的化合物所示，但此类化合物还可包含特定量(如少于20％，适合地少于10％，更适合地少于5％)的具有其它立体化学的本发明的化合物。在对本发明范围的理解中，本文所用的术语“包含”及其派生词意图为开放式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但并不排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。以上理解还适用于具有相似含义的词语，如术语“包括”、“具有”及它们的派生词。本文所用的术语“由...组成”及其派生词意图为封闭式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。本文所用的术语“基本上由...组成”意图表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤以及实质上不影响特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的基本性质和新颖性质的那些。本文所用的程度术语如“基本上”、“约”和“大约”意指使最终结果不发生显著改变的对所修饰术语的合理的偏差量。这些程度术语应当被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差，只要该偏差不会否定其所修饰的词语的含义。本文所用的术语“环化脱水试剂”是指促使式III化合物通过在适当条件下失去一当量H2O而环化为式I化合物的试剂。本领域技术人员可选择适合的环化脱水试剂。在本发明的一实施方案中，所述环化脱水试剂选自伯吉斯试剂、TsCl、CrO3、DCC、XtalFluorTM和羰基二咪唑。在一实施方案中，所述环化脱水试剂为伯吉斯试剂。本文所用的术语“伯吉斯试剂”是指下式的试剂：其也被称为N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯。该试剂可商购(例如商购自SigmaAldrich,St.Louis,MO,美国)获得，或可由氯磺酰异氰酸酯通过用甲醇处理，然后在苯中用三乙胺处理而制备xv。本文所用的术语“平衡阴离子”是指由单个元素组成的带负电荷的物质(species)，或由通过离子键和/或共价键连接的一组元素组成的带负电荷的物质。本文所用的术语“酰基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)意指直链或支链的饱和酰基。术语C1-6酰基意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的酰基(即C(O)C1-5烷基)。在本发明的一实施方案中，酰基中的一个或多个(包括全部)可用的氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟乙酰基等。本文所用的术语“烷基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)意指直链或支链的饱和烷基。术语C1-6烷基意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。在本发明的一实施方案中，烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟甲基、五氟乙基等。本文所用的术语“亚烷基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)是指二价烷基。本文所用的术语“烯基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)意指直链或支链的不饱和烯基。术语C2-6烯基意指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个双键的烯基。在本发明的一实施方案中，烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟乙烯基、五氟丙烯基等。本文所用的术语“环烷基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)意指环状饱和烷基。术语C3-10环烷基意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。在本发明的一实施方案中，环烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。本文所用的术语“环烯基”(不管其单独使用或作为其他基团的一部分使用)意指环状不饱和烷基。术语C3-10环烯基意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个双键的环烯基。在本发明的一实施方案中，环烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。本文所用的术语“芳基”是指含有至少一个芳环的环状基团。在本发明的一实施方案中，所述芳基包含6、9或10个原子，如苯基、萘基或茚满基。在本发明的一实施方案中，芳基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如五氟苯基等。本文所用的术语“卤素”是指卤素原子并且包括F、Cl、Br和I。本文所用的术语“氧化剂”意指将一个或多个期望的官能团氧化但不与包含所述官能团的底物反应或将其降解的任意化合物或化合物的组合。氧化剂导致整体上失去电子，或在有机化学的情况中导致所述官能团失去氢原子。本文所用的术语“还原剂”意指将一个或多个期望的官能团还原但不与包含所述官能团的底物反应或将其降解的任意化合物或化合物的组合。还原剂导致整体上得到电子，或在有机化学的情况中导致所述官能团得到氢原子。在本发明的一实施方案中，所述还原剂为金属氢化物还原剂。本文所用的术语“惰性溶剂”意指不干扰或抑制反应的溶剂。因此，所述惰性溶剂的特性会取决于所要进行的反应而改变。对惰性溶剂的选择在本领域技术人员的技能范围内。惰性溶剂的实例包括但不限于苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-6烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和2-甲基-1-丙醇)、碳酸二乙酯、己烷和二甲基亚砜(DMSO)。其它实例可包括水溶液(如水和稀酸和稀碱)和离子液体，条件是这样的溶剂不干扰反应。术语“溶剂”既包括单一溶剂也包括包含两种或更多种溶剂的混合物。如在“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知的能够使用本领域已知方法被氟原子(在氢原子的情况下)或同位素标记(在所有原子的情况下)替代的原子。本文所用的t-Boc是指叔丁氧羰基。本文所用的Ac是指乙酰基。本文所用的Ts(甲苯磺酰基)是指对甲苯磺酰基。本文所用的Ms是指甲磺酰基。本文所用的TBDMS是指叔丁基二甲基甲硅烷基。本文所用的TBDPS是指叔丁基二苯基甲硅烷基。本文所用的TMS是指三甲基甲硅烷基。本文所用的Tf是指三氟甲磺酰基。本文所用的Ns是指萘磺酰基。本文所用的Bn是指苄基。本文所用的Fmoc是指芴基甲氧羰基(fluorenylmethoxycarbonyl)。本文所用的mCPBA是指间氯过苯甲酸。本文所用的术语“离去基团”或“LG”是指例如在亲核取代反应条件下容易被亲核体替代的基团。适合的离去基团的实例包括但不限于卤素、Ms、Ts、Ns、Tf、C1-6酰基等。本文所用的术语“保护基”或“保护基团”或“PG”等是指这样的化学基团，其保护或掩盖分子的反应性部分，以在处理(manipulate)该分子的另外的部分或使其反应的同时防止该分子的那些反应性部分中发生副反应。在处理或反应完成后，在不降解或分解该分子其余部分的条件下脱除所述保护基。本领域技术人员可选择适合的取代基。许多常用保护基是本领域已知的，例如在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”McOmie,J.F.W.Ed.,PlenumPress,1973,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,第3版,1999和在Kocienski,P.ProtectingGroups,第3版,2003,GeorgThiemeVerlag(TheAmericas)中所记载的。适合的保护基的实例包括但不限于t-Boc、Ac、Ts、Ms、硅醚(如TMS、TBDMS、TBDPS)、Tf、Ns、Bn、Fmoc、二甲氧基三苯甲基、甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、特戊酰基、对甲氧基苄基醚、四氢吡喃基、三苯甲基、乙氧基乙基醚、苄氧羰基、苯甲酰基等。本文所用的关于本文所公开的反应或方法步骤的表述“进行至充分程度”意指该反应或方法步骤进行至原料或底物向产物的转化到最大化的程度。当大于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的原料或底物转化为产物时，转化可为最大化。II.本发明的方法本发明包括制备式I化合物的方法：其包括：(a)在提供式III化合物的条件下将式II化合物与与氧化剂反应：以及(b)在提供所述式I化合物的条件下将所述式III化合物与环化脱水试剂反应，其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；并且PG为保护基；且其中在所述式I、II和III化合物中，R1和R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1和R2中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在本发明的一实施方案中，R1和R2独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R1和R2独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在本发明的一实施方案中，PG为烷基乙酸酯，如乙酰基。在一实施方案中，所述式II化合物选自式II(a)、II(b)和II(c)化合物其中表示单键或双键；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，并且PG为保护基，所述式II(a)、II(b)和II(c)化合物使用本发明的方法分别提供式I(a)、I(b)和I(c)的化合物。其中表示单键或双键；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，并且PG为保护基；且其中在所述式I(a)、I(b)、I(c)、II(a)、II(b)和II(c)的化合物中，R1和R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1和R2中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。使用任意适合的氧化剂将所述式II化合物氧化为所述式III化合物。在本发明的一实施方案中，所述氧化剂为过氧化物或过酸。在另一实施方案中，所述过酸为间氯过苯甲酸(mCPBA)。将叔胺氧化为相应的N-氧化物的条件是本领域已知的。其它示例性氧化剂包括过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢和单过氧酞酸镁。在本发明的一实施方案中，所述环化脱水试剂为伯吉斯试剂。检测了代替伯吉斯试剂的其它环化脱水剂。从而，用TsCl(30％)、CrO3(44％)和DCC(50％)处理羟可酮-N-氧化物也得到噁唑烷。用CS2或SeO2处理N-氧化物仅使其再转化为羟可酮。其它可用于代替伯吉斯试剂的试剂为XtalFluorTM和羰基二咪唑，两者均可商购(例如从Sigma-Aldrich，美国)获得。在本发明的一实施方案中，使用环化脱水试剂从所述式III化合物提供所述式I化合物的条件包括约-50℃至约50℃的温度、在惰性溶剂或溶剂的混合物中、持续将所述式III化合物向所述式I化合物的转化进行至充分程度的时间，所述时间例如约0.5小时至约48小时，或约2小时至约10小时。在一实施方案中，所述环化脱水试剂与所述式III化合物的摩尔比为约1.5:1至约1:1。在本发明方法的一个代表性实例中，检测了衍生自羟可酮(式II(b)化合物，其中R1＝Me且为单键)的羟可酮N-氧化物与伯吉斯试剂的反应并且得到了完全转化为相应的噁唑烷(式I(b)化合物，其中R1＝Me且为单键)的结果，提供了比路线2中所示的Smith法中引用的路线显著更高的收率。所述式I化合物(其中R1和/或R2为PG)可被脱保护以提供相应的游离羟基化合物，即式IV化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻，并且当表示＝O时，则H不存在。如上说明，所述式I化合物用于制备多种不同的吗啡类似物。(i)式I化合物的季盐所述式I化合物通过与烷化试剂反应而被转化为相应的季盐。因此，本发明还包括制备式V化合物的方法：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且X是平衡阴离子，所述方法包括：在提供所述式V化合物的条件下，将式I化合物与式VI的烷化试剂反应：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；并且PG为保护基，R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且LG为离去基团，其中在所述式I、V和VI的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在一实施方案中，所述式V和VI化合物中的R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本发明的另一实施方案中，R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本发明的一实施方案中，所述式VI化合物中的LG是任意适合的离去基团，例如卤素、Ms、Ts、Ns、Tf、C1-6酰基等。在一具体实施方案中，LG为卤素，如Br。在另一实施方案中，X为LG的阴离子，例如Br-。在另一实施方案中，X为LG-并且所述方法还包括将LG-转化为OH-的水解步骤。可例如通过将所述式V化合物用含水、含醇溶剂系统中的碱处理以进行水解。在一实施方案中，所述式V化合物选自式V(a)、V(b)和V(c)化合物：其中表示单键或双键；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，并且PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子，并且R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记。所述式V化合物(其中R1和/或R2为PG)可被脱保护以提供相应的游离羟基化合物，即式VII化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻，并且当表示＝O时，则H不存在；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子；并且R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。所述式V化合物中的噁唑烷环可使用还原条件或水解(酸性或碱性)条件断裂。在还原条件下，所述式V化合物提供式VIII化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R4和R5独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R5不存在；或如果所述式V化合物中的R1和R2为在还原条件下脱除的PG，则R4和R5为H；PG为在还原条件下不被脱除的保护基，并且R3、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在一些还原条件下，所述式V化合物可提供式VIII(d)化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R4和R5独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R5不存在；或如果所述式V化合物中的R1和R2为在还原条件下脱除的PG，则R4和R5为H；PG为在还原条件下不被脱除的保护基，并且R3、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在本发明的一实施方案中，所述式VIII(d)化合物中的R4和R5独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R4和R5独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在水解条件下，所述式V化合物提供式IX化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R6和R7独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R7不存在；或如果所述式V化合物中的R1和R2为在水解条件下脱除的PG，则R6和R7为H；PG为在水解条件下不被脱除的保护基，并且R3、R6和R7中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R6和R7中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在本发明的一实施方案中，所述式IX化合物中的R6和R7独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R6和R7独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在一实施方案中，提供所述式VIII化合物的还原条件包括：任选地在路易斯酸的存在下，用适合的还原剂(如金属氢化物还原剂)处理所述式V化合物，保持将所述式V化合物向所述式VIII化合物的转化进行到充分程度的时间和温度，例如，在约-100℃至约100℃下进行约0.5小时至约48小时。在另一实施方案中，提供所述式IX化合物的水解条件包括在适合的酸性(如乙酸/氨缓冲液)或碱性(如碳酸氢铵/氨)条件下处理所述式V化合物，保持将所述式V化合物向所述式IX化合物的转化进行到充分程度的时间和温度，例如，在约-100℃至约100℃下进行约0.5小时至约48小时。在一具体实施方案中，PG为在将所述式V化合物水解为所述式IX化合物的条件下脱除的保护基。例如，当PG为烷基碳酸酯时，在碱性条件下的水解同时水解噁唑烷并脱除所述保护基。在另一实施方案中，当PG为烷基乙酸酯时，在酸性条件下的水解同时水解噁唑烷并脱除所述保护基。本领域技术人员会理解，也可使用其它在还原条件、酸性条件或碱性条件下可脱除的，与所述式V、VIII和IX化合物相匹配的保护基。在又一实施方案中，所述式V化合物中的R1和R2不是在还原或水解条件下脱除的PG，并且将所述式VIII和IX化合物在脱除PG基团的条件下进一步处理以提供相应的游离羟基化合物(即式VIII化合物，其中R4和R5为H和式IX化合物，其中R6和R7为H)。(ii)式I化合物的水解所述式I化合物在酸性或碱性条件下水解提供式X的游离苯酚：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R8和R9独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R9不存在；或如果所述式I化合物中的R1和R2为在水解条件下脱除的PG，则R8和R9为H；并且PG为保护基，其中在所述式X化合物中，R8和R9中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R8和R9中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在本发明的一实施方案中，所述式X化合物中的R8和R9独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R8和R9独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在一具体实施方案中，所述式I化合物中的PG为保护基，其在将所述式I化合物水解为所述式X化合物的条件下脱除。例如，当PG为烷基碳酸酯时，在碱性条件下的水解同时水解噁唑烷并脱除所述保护基。在另一实施方案中，当PG为烷基乙酸酯时，在酸性条件下的水解同时水解噁唑烷并脱除所述保护基。本领域技术人员会理解，也可使用其它在酸性或碱性条件下可脱除的，与所述式I和X化合物相匹配的保护基。在又一实施方案中，PG为在将所述式I化合物水解为所述式X化合物的条件下不被脱除的保护基，并且任选地在制备所述式X化合物后的单独步骤中脱除。所述式X化合物通过与式R10-LG1(XI)化合物(其中LG1为离去基团且R10选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基)在标准烷基化条件下反应以在N-17处选择性烷基化，从而提供式XII化合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R8和R9独立地选自H、C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R9不存在；PG为保护基；R10选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且R8、R9和R10中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R8、R9和R10中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。当所述式XII化合物中的R8和/或R9为PG时，在本发明的一实施方案中，在脱除PG的条件下进一步处理所述式XII化合物以提供相应的游离羟基化合物(即式XII化合物，其中R8和/或R9为H)。在一实施方案中，所述式XII化合物中的R10选自C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本发明的另一实施方案中，R10选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在该实施方案中，可制备已知的吗啡类似物纳曲酮(R10为环丙基甲基)、纳布啡(R10为环丁基甲基)和纳洛酮(R10为烯丙基)。在每个这些近来的化合物中，R1为H，R2不存在，且C环(即底部环)具有以下结构：在本发明的一具体实施例中，使用本发明的方法，以仅3步操作和55-65％的总收率，将羟吗啡酮转化为纳曲酮或纳洛酮。本发明的方法可使用连续法或间歇法进行。对于商业规模制备，连续法是适合的。以连续或间歇方式进行化学操作的方法是本领域已知的。当使用连续法时，其反应温度和/或压力可比间歇法中使用的高。III.本发明的化合物本发明包括式V化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R2不存在；PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子，并且R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在本发明的一实施方案中，所述式V化合物中的R1和R2独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R1和R2独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在本发明的一实施方案中，PG为烷基乙酸酯，如乙酰基。在另一实施方案中，所述式V化合物中的R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本发明的另一实施方案中，R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本发明另一实施方案中，所述式V化合物中的X为OH-、Br-或Cl-。在一实施方案中，所述式V化合物选自式V(a)、V(b)和V(c)化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键；R1和R2独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，并且PG为保护基；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子，并且R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。本发明还包括式VII化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻，并且当表示＝O时，则H不存在；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子；并且R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在另一实施方案中，所述式VII化合物中的R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本发明的另一实施方案中，R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本发明另一实施方案中，所述式VII化合物中的X为OH-、Br-或Cl-。在另一实施方案中，所述式VII化合物选自式VII(a)、VII(b)和VII(c)化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；X是平衡阴离子；并且R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。本发明还包括式VIII化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R4和R5独立地选自H、C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示＝O时，则R5不存在；PG为保护基；且R3、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。在一实施方案中，所述式VIII化合物中的R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本发明的另一实施方案中，R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本发明的一实施方案中，所述式VIII化合物中的R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG。在本发明的另一实施方案中，R4和R5独立地选自H、甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。在本发明的一实施方案中，PG为烷基乙酸酯，如乙酰基。在另一实施方案中，所述式VIII化合物选自式VIII(a)、VIII(b)和VIII(c)化合物或者其盐或溶剂合物：其中表示单键或双键；R3选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；R4和R5独立地选自H、C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；PG为保护基；且R3、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。以下非限制性实施例为本发明的示例性说明：实施例实施例1：N-氧化的一般操作向冷却至4℃的羟可酮、羟吗啡酮或3-O-乙酰基羟吗啡酮(1g规模)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加mCPBA(1当量，77％纯度)。将反应混合物搅拌10分钟，然后滴加至剧烈搅拌的乙醚(100mL)中。过滤，以几乎定量的收率得到作为白色沉淀的产物。(a)羟可酮N-氧化物RF＝0.26(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-167.6(c1,CHCl3)；mp＝220℃(分解，Et2O)；IR(KBr,cm-1)ν3426,3018,2997,2956,2932,2862,2832,2312,2243,2160,2133,1900,1723,1632,1606,1533,1499,1461,1436,1342,1312,1256,1160,1017,976,933,816；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.76(d,1H,J＝8.4Hz),6.67(d,1H,J＝7.8Hz),4.78(s,1H),3.92(s,3H),3.62(d,1H,J＝5.1Hz),3.34(s,3H),3.31-3.10(m,6H),2.24(ddd,1H,J＝3.0,3.0,14.4Hz),1.97(ddd,1H,J＝3.0,4.8,12.6Hz),1.70(dd,1H,J＝3.3,12.5Hz),1.61(ddd,1H,J＝3.3,12.9,14.4Hz)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ207.74,145.32,143.96,129.28,120.33,120.08,115.75,89.93,75.78,72.23,61.69,59.54,59.85,49.94,34.93,32.89,28.68,25.80；MS(+EI)m/z(％)332(100),314(29)；C18H22NO5HRMS(+FAB)理论值332.14980，实测值332.14636。(b)3-乙酰基羟吗啡酮N-氧化物将羟吗啡酮(600mg；1.99mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中。然后加入固体K2CO3(275mg；1.99mmol)和乙酸酐(188μL,1.99mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC(95/5的二氯甲烷:甲醇，二次展开)显示仅有痕量原料。在未经分离的情况下用氧化方案处理粗产物以提供固体形式的N-氧化物。[α]D20＝-189.33(c1,CHCl3)；mp＝160℃(CHCl3)；IR(KBr,cm-1)ν3449,2968,2938,1764,1726,1685,1654,1627,1495,1444,1373,1287,1219,1193,1161,1111,1044,931,629；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ12.25(bs,1H),6.91(d,1H,J＝8.4Hz),6.72(d,1H,J＝8.1Hz),4.80(s,1H),3.60(d,1H,J＝5.1Hz),3.36-3.03(m,9H),2.31(s,3H),2.23(ddd,1H,J＝3.0,3.0,14.7Hz),1.96(ddd,1H,J＝3.0,4.8,12.6Hz),1.71(dd,1H,J＝3.9,11.4Hz),1.58(ddd,1H,J＝3.6,14.1,14.1Hz)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ206.97,168.31,148.23,133.53,129.93,125.90,124.10,119.84,90.15,75.44,72.14,61.51,59.49,49.77,34.84,32.62,28.94,25.82,20.74；MS(FAB+)m/z(％)360(100),342(20)；C19H22NO6HRMS(+FAB)理论值：360.14471，实测值360.14441。(c)3-乙氧羰基羟吗啡酮N-氧化物将羟吗啡酮(100mg,0.33mmol)悬浮于乙酸乙酯(1mL)中，滴加氯甲酸乙酯(32μL,33mmol)，然后加入三乙胺(46μL,33mmol)。将反应混合物(白色悬浮液)在室温下搅拌1小时。TLC分析(二氯甲烷/甲醇/氨(90:8:2))显示基本上完全转化为产物(Rf＝0.70)，其未经分离立即用氧化方案处理以得到固体形式的标题化合物。RF＝0.28(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-50→-120(c1,CH2Cl2)动态旋转；mp＝112-115℃(异丙醇)；IR(KBr,cm-1)ν3432,3062,2980,2935,2361,2343,1768,1728,1627,1497,1445,1371,1261,1195,1164,1065,1002,931,864,738；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.01(d,1H,J＝8.4Hz),6.74(d,1H,J＝7.8Hz),4.86(s,1H),4.32(m,2H),3.69(d,1H,J＝6.0Hz),3.38-3.35(m,5H),3.27(ddd,1H,J＝4.2,13.2,13.2Hz),3.22(dd,1H,J＝5.4,19.86Hz),3.16(ddd,1H,J＝4.8,14.4,14.4Hz),3.13(ddd,1H,J＝4.2,12.0,12.0Hz),2.26(ddd,1H,J＝3.0,3.0,14.4Hz),2.02(ddd,1H,J＝3.0,4.8,13.2Hz),1.74(dd,1H,J＝1.8,13.2Hz),1.61(ddd,1H,J＝3.0,14.4,14.4Hz),1.39(t,3H,J＝7.2Hz)；13CNMR(CDCl3,125MHz)δ206.65,152.66,148.14,134.09,130.15,126.16,123.83,119.90,90.26,75.47,72.22,65.36,61.54,59.44,49.75,34.85,32.56,28.98,25.86,14.14；MS(+EI)m/z(％)390(100)；C20H24NO7HRMS(+EI)理论值：390.15528，实测值390.15495。实施例2：(5aR,8aS,11aR,11bS)-2-甲氧基-5,5a,9,10-四氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-11(11aH)-酮将羟可酮N-氧化物(实施例1a，150mg；0.45mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将反应混合物在丙酮/N2(液态)浴中冷却至-20℃到-25℃，并且将伯吉斯试剂(150mg；0.63mmol)以固体形式一次性加入。将反应混合物搅拌5小时并且将其温热至室温。在-5℃下，反应混合物的颜色由无色变为淡黄色。然后将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用NaHCO3(2x10mL)洗涤。用二氯甲烷(15mL)再萃取水层并且用MgSO4干燥合并的有机层，并且浓缩以得到157mg黄色固体形式的标题噁唑烷。所述化合物为在硅胶上不稳定的低熔点吸湿性固体；在90％纯度下采集数据。RF＝0.7(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-113.3(c1,CHCl3)；IR(KBr,cm-1)ν2926,2854,1728,1635,1610,1506,1441,1385,1335,1313,1277,1257,1165,1088,1074,1003,951,926,895,779；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ6.78(d,1H,J＝8.4Hz),6.72(d,1H,J＝8.1Hz),4.75(d,1H,J＝6.0Hz),4.71(d,1H,J＝6.0Hz),4.69(s,1H),3.91(s,3H),3.35(d,1H,J＝18.6Hz),3.27(d,1H,J＝7.8Hz),3.16(dd,1H,J＝7.8,18.6Hz),2.92(ddd,1H,J＝4.8,14.4,14.4Hz),2.86-2.80(m,2H),2.43(ddd,1H,J＝3.0,3.0,10.5Hz),2.39(m,1H),2.00(ddd,1H,J＝3.9,3.9,13.8Hz),1.68(ddd,1H,J＝3.0,3.0,14.7Hz),1.56(m,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)δ207.15,144.74,142.86,129.10,123.20,120.03,115.19,91.01,86.49,77.21,64.10,56.78,52.58,44.35,37.14,34.12,30.56,26.80；MS(+EI)m/z(％)313(100),257(8),229(8)；C18H19NO4HRMS(+EI)理论值：313.13141，实测值313.13128。实施例3：(5aR,8aS,11aR,11bS)-2-乙酰氧基-5,5a,9,10-四氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-11(11aH)-酮，一锅法方案将羟吗啡酮(600mg；1.99mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中。然后加入固体K2CO3(275mg；1.99mmol)和乙酸酐(188μL，1.99mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC(95/5的二氯甲烷:甲醇，二次展开)显示仅有痕量原料。然后将反应混合物在冰浴中冷却至约4℃，并且在1分钟内滴加mCPBA(446mg；1.99mmol；77％纯度)在二氯甲烷(6mL)中的冷(4℃)溶液。[mCPBA的溶液通过将669mgmCPBA(77％)溶解于二氯甲烷(9mL)并加入MgSO4(670mg)来制备。将混合物在30分钟内振摇数次并在冰浴中冷却至4℃]。搅拌1小时后，形成了N-氧化物的白色沉淀，并且将反应混合物冷却至-20℃。然后在2分钟内，在-20℃下用导管向所述反应混合物加入二氯甲烷(7mL)中的伯吉斯试剂(593mg，2.49mmol)。将反应混合物温热至10℃(3小时的总反应时间)，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并用NaHCO3溶液(2x20mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(2x20mL)再萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到636mg(93％)的较纯(92-95％)的物质。将产物从EtOH/i-PrOH1:1(2mL)的混合物中结晶，温度范围为25℃至5-10℃，得到520mg(76％)的产物。以1克的规模重复所述实验得到78％的固体形式的标题化合物。RF＝0.7(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-84.1(c1,CHCl3)；mp＝179-182℃(i-PrOH)；IR(KBr,cm-1)ν2954,2892,2864,2834,1765,1722,1624,1494,1445,1370,1339,1317,1216,1201,1185,1158,1073,1009,958,930,889,781；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ6.90(d,1H,J＝8.2Hz),6.76(d,1H,J＝8.4Hz),4.73(d,1H,J＝6.0Hz),4.70(d,1H,J＝6.0Hz),4.69(s,1H),3.37(d,1H,J＝19.2Hz),3.27(d,1H,J＝7.8Hz),3.17(dd,1H,J＝7.8,19.2Hz),2.89(ddd,1H,J＝4.8,14.4,14.4Hz),2.80(m,2H),2.45-2.30(m,5H),1.98(ddd,1H,J＝3.3,4.2,13.8Hz),1.67(ddd,1H,J＝3.1,14.4,14.4Hz),1.56(m,1H)；13CNMR(CDCl3,150MHz)δ206.36,168.57,147.49,132.45,129.76,128.65,123.49,119.97,91.25,86.53,77.00,63.95,52.40,44.23,37.09,34.09,30.28,27.13,20.83；MS(+EI)m/z(％)341(8),299(100),243(7)；C19H19NO5HRMS(+EI)理论值：341.12632，实测值341.12606。实施例4：(5aR,8aS,11aR,11bS)-2-[(乙氧羰基)氧基]-5,5a,9,10-四氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-11(11aH)-酮，一锅法方案将羟吗啡酮(100mg，0.33mmol)悬浮于乙酸乙酯(1mL)中，并且滴加氯甲酸乙酯(32μL，33mmol)，然后加入三乙胺(46μL，33mmol)。将反应混合物(白色悬浮液)室温下搅拌1小时。TLC分析(二氯甲烷/甲醇/氨(90:8:2))显示基本完全转化为碳酸乙酯保护的羟吗啡酮。然后将包含所述碳酸酯的粗反应混合物在冰浴中冷却至4℃，并且滴加1mL等分部分的mCPBA溶液[所述溶液按照以下制备：将mCPBA(148mg，77％过氧化物含量，0.66mmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)中并且加入MgSO4(140mg)。将溶液干燥30分钟然后冷却至4℃]。将反应混合物在4℃下搅拌1小时。TLC分析(二氯甲烷/甲醇/氨(90:8:2))显示基本完全转化为碳酸酯保护的产物Rf＝0.28。然后将反应混合物冷却至-25℃，并且一次性加入固体形式的伯吉斯试剂。然后使混合物在大约2-3小时内达到室温，同时颜色由白色变为黄色悬浮液。然后用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，用NaHCO3(2x4mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(5mL)再萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，以约84％的收率得到125mg低熔点固体形式的噁唑烷粗品(85-90％纯度)。RF＝0.70(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-64.19(c1,CHCl3)；mp＝低熔点固体；IR(KBr,cm-1)ν3448,2960,2945,2924,2887,1764,1728,1626,1498,1448,1372,1341,1257,1237,1208,1164,1073,1027,931,783；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ6.99(d,1H,J＝8.4Hz),6.78(d,1H,J＝7.8Hz),4.76(d,1H,J＝6.0Hz),4.74(s,1H),4.72(d,1H,J＝5.4Hz),4.35-4.31(m,2H),3.38(d,1H,J＝18.6Hz),3.29(d,1H,J＝8.4Hz),3.19(dd,1H,J＝7.8,19.2Hz),2.90(ddd,1H,J＝4.8,14.4,14.4Hz),2.82(bd,2H,J＝8.4Hz),2.42(bd,1H,J＝13.2Hz),2.39(m,1H),1.99(ddd,1H,J＝～1.0,～1.0,13.8Hz),1.69(ddd,1H,J＝～1.0,13.2,13.2Hz),1.58(d,1H,J＝12.6Hz),1.39(t,3H,J＝7.2Hz)；13CNMR(CDCl3,150MHz)δ206.19,152.91,147.38,132.97,130.00,128.95,123.15,120.02,91.35,86.50,65.15,63.91,52.37,44.20,37.07,34.11,30.23,27.13,14.16,1.03；MS(+EI)m/z(％)371(13),327(14),299(100)；C20H21NO6HRMS(+EI)理论值：371.13689，实测值371.13697。以分步的方式制备中间体的分析样品(受保护的羟吗啡酮和受保护的羟吗啡酮N-氧化物)并通过柱色谱法纯化。从受保护的羟吗啡酮制备实施例4中的噁唑烷的分析样品。所述N-氧化和用伯吉斯试剂处理分两步进行，收率为95％(95％纯度)。实施例4中的产物的结晶是不可能的，因为它是低熔点吸湿性固体。羟吗啡酮O-碳酸乙酯RF＝0.75(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-146.84(c1,CH2Cl2)；mp＝156-157℃(i-PrOH)；IR(KBr,cm-1)ν3433,2982,2936,2907,2870,2811,1755,1727,1627,1498,1447,1373,1348,1321,1197,1165,1032,934,782；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ6.92(d,1H,J＝8.4Hz),6.71(d,1H,J＝7.8Hz),5.09(bs,1H),4.72(s,1H),4.32(m,2H),3.20(d,1H,J＝18.6Hz),3.02(ddd,1H,J＝4.8,14.4,14.4Hz),2.90(d,1H,J＝6.0Hz),2.60(dd,1H,J＝6.0,18.6Hz),2.49(dd,1H,J＝4.8,12.0Hz),2.47(m,4H),2.32(ddd,1H,J＝3.0,3.0,14.4Hz),2.16(ddd,1H,J＝4.2,12.6,12.6Hz),1.89(ddd,1H,J＝3.0,4.8,13.2Hz),1.63(ddd,1H,J＝3.0,13.8,13.8Hz),1.59(dd,1H,J＝3.6,13.2Hz),1.38(t,3H,J＝7.2Hz)；13CNMR(CDCl3,150MHz)δ207.51,152.89,147.59,133.08,130.59,130.22,122.59,119.43,90.69,70.20,65.09,64.40,50.05,45.06,42.71,36.02,31.11,30.56,22.27,14.15；MS(+EI)m/z(％)373(100),329(21),301(99),244(34),216(38)；C20H23NO6HRMS(+EI)理论值：373.15254，实测值373.15284。实施例5：去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)A.乙酸缓冲液：将实施例3中的噁唑烷(0.1g，0.29mmol)悬浮于AcOH/NH3缓冲液(pH9，10％w/w，1.5mL)中并在50℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并且再搅拌两小时。过滤作为淡棕色沉淀的产物，并且干燥以得到69mg(82％)褐色固体形式的去甲羟吗啡酮。m.p.>300℃(文献>300℃)。xviB.碳酸铵缓冲液：将实施例3中的噁唑烷(0.2g，0.57mmol)悬浮于NH4HCO3/NH3缓冲液(pH9，10％w/w，1mL)中并在50℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并且再搅拌两小时。过滤作为淡棕色沉淀的产物，并且干燥以得到131mg(78％)褐色固体形式的去甲羟吗啡酮。m.p.>300℃。实施例6：纳曲酮将环丙基溴甲烷(64mg；0.479mmol)和Et3N(45μl；0.327mmol)加入去甲羟吗啡酮(实施例5，100mg；0.348mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/H2O(10:1；0.35mL)的混合物中的悬浮液中。将反应容器用氩气吹洗并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。在此时，加入另外的Et3N(45μl；0.327mmol)并将混合物在70℃下再搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)稀释，并用饱和NaHCO3(3x3mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(5mL)再萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥。残余物的柱色谱层析(二氯甲烷/甲醇4:1)得到103mg(87％)白色固体形式的纳曲酮：mp173-175℃(丙酮)、mp159-161℃(MeOH)，[文献.mp174-176℃(丙酮)]xvii物质的各方面与文献中描述的相同xviii。Rf0.42(乙酸乙酯+20％MeOH)；[α]20D＝-207.00(c＝1,CHCl3)；IR(CHCl3)ν3568,3359,3010,2931,2834,1723,1620,1317,1146,1058,943；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.82(bs,1H,OH),4.74(s,1H),3.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.72(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.58(dd,J＝18.4,6.0Hz,1H),2.49-2.39(m,3H),2.34(ddd,J＝14.5,3.0,3.0Hz,1H),2.18(ddd,J＝12.2,3.8,3.8Hz,1H),1.91(m,1H),1.66(ddd,J＝14.2,14.2,3.3Hz,1H),1.59(ddd,J＝12.8,2.7Hz,1H),0.88(m,1H),0.57(m,2H),0.16(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ210.02,142.51,138.80,129.05,124.25,119.90,117.91,90.60,70.32,62.01,59.21,51.07,43.60,36.21,31.36,30.65,22.62,9.42,4.02,3.81；MS(+EI)m/z(％):47(15),55(41),84(100),110(12),202(5),256(12),286(7),300(15),341(64)；C20H23NO4HRMS理论值341.1627，实测值：341.16320。实施例7：纳洛酮将烯丙基溴(56mg；0.463mmol)和Et3N(45μl；0.327mmol)加入去甲羟吗啡酮(实施例5，100mg；0.348mmol)在NMP/H2O(10:1；0.35mL)的混合物中的悬浮液中。将反应容器用氩气吹洗并将混合物在70℃下搅拌2小时。在此时，加入另外的Et3N(45μl；0.327mmol)并且将混合物在70℃下再搅拌7.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)稀释，并用饱和NaHCO3(3x3mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(5mL)再萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥。将残余物用柱色谱层析(二氯甲烷/甲醇4:1)得到96mg(84％)白色固体形式的纳洛酮：mp：181-182℃(乙酸乙酯)，[文献.mp173-175]xix[文献.179.5℃(甲苯)]xx物质的各方面与文献中描述的相同xxi。实施例8：6-酮基纳布啡(nalbuphone)将去甲羟吗啡酮的浆液(实施例5，220mg；0.766mmol)、碳酸氢钠(77mg；0.92mmol)、环丙基溴甲烷(160mg；1.07mmol)和NMP(1mL)在氮气气氛及90℃下搅拌19小时。然后冷却反应混合物并用水(10mL)终止。将pH调节至9，然后用DCM(3x5mL)萃取产物。用水、盐水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。柱色谱层析得到180mg(66％)白色固体形式的6-酮基纳布啡；mp170-172℃(丙酮)，[文献173-174℃(氯仿)]xxii；Rf0.64(乙酸乙酯+20％甲醇)；[α]20D＝-180.44(c＝1.0,MeOH)；IR(CHCl3)ν3561,3454,2966,2931,2830,1720,1616,1457,1318,1142,1057,944cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(bs,1H,OH),4.72(s,1H),3.11(d,J＝18.4Hz,1H),3.04(ddd,J＝14.4,14.4,3.6Hz,1H),2.92(d,J＝4.9Hz,1H),2.57(m,5H),2.42(ddd,J＝12.4,12.4,4.4Hz,1H),2.33(d,J＝14.4Hz,1H),2.20(ddd,J＝12.0,12.0,2.2Hz,1H),2.11(m,2H),1.95(m,1H),1.90(m,2H),1.87(m,2H),1.66(ddd,J＝13.6,13.6,2.2Hz,1H),1.56(d,J＝12.6Hz,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ209.68,143.45,138.69,129.02,124.34,119.87,117.71,90.58,70.31,62.74,60.48,50.93,43.74,36.18,33.73,31.32,30.69,27.00,26.79,22.96,18.76；MS(FAB+)m/z(％)：41(27),69(9),98(5),300(88),355(38),356(100)；C21H26NO4HRMS理论值356.1856，实测值356.18552。实施例9：(5aR,8aS,11aR,11bS)-6-烯丙基-2-甲氧基-11-氧代-5,5a,9,10,11-五氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-6-鎓溴化物将实施例2中的化合物(20mg；0.064mmol)溶解于硝基甲烷(0.5mL)中，并加入烯丙基溴(77mg；0.63mmol)。将反应混合物加热至85℃，搅拌16小时，然后冷却至室温。过滤沉淀的固体并且真空干燥以得到基本纯的季盐(22mg，80％)。Rf＝0.10-0.15(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-108.4(c1,MeOH)；IR(KBr,cm-1)ν3416,2960,2933,2839,1729,1638,1615,1508,1446,1331,1319,1278,1194,1165,1112,1087,1061,1007,948,916,801；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.97(d,1H,J＝8.4Hz),6.89(d,1H,J＝8.4Hz),6.09(m,1H),5.83(d,1H,J＝15.6Hz),5.78(d,1H,J＝9.3Hz),5.50(d,1H,J＝5.1Hz),5.24(dd,1H,J＝2.1,5.1Hz),5.12(s,1H),4.41(dd,1H,J＝7.5,13.2Hz),4.33(d,1H,J＝7.5Hz),4.17(dd,1H,J＝7.2,13.2Hz),3.93(s,3H),3.77(m,1H),3.72(m,1H),3.40(dddd,1H,J＝3.3,3.3,7.2,21.3Hz),3.24(ddd,1H,J＝2.1,4.8,15.0Hz),2.99(ddd,1H,J＝4.2,14.1,14.1Hz),2.77(ddd,1H,J＝5.7,14.4,14.4Hz),2.39-2.30(m,2H),1.95(m,1H),1.78(ddd,1H,J＝3.9,15.6,15.6Hz)；13CNMR(CDCl3,150MHz):主要旋转异构体δ205.7,144.8,143.5,128.5,126.9,124.0,120.6,120.3,117.1,89.4,87.9,83.7,70.3,60.6,56.3,51.7,50.5,34.4,30.8,29.4,22.5；MS(FAB+)m/z(％)354(100)；C21H24NO4RMS(FAB+)理论值：354.17053，实测值354.17047。注意：NMR中600MHz/150MHz的碳信号表明旋转异构体。实施例10：(5aR,8aS,11aR,11bS)-2-乙酰氧基-6-烯丙基-11-氧代-5,5a,9,10,11-五氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-6-鎓溴化物将实施例3的化合物(25.5mg，0.075mmol)与3当量烯丙基溴(19.0μL，0.224mmol)在0.3mL硝基甲烷中搅拌。搅拌2小时后，蒸发溶剂，以基本定量的收率得到36mg的标题化合物。RF＝0.2(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-88至-92(c1,MeOH)；IR(KBr)ν3448,2931,1761,1731,1554,1448,1198cm-1；1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.06(d,1H,J＝8.4Hz),6.98(d,1H,J＝8.1Hz),6.21-6.06(m,1H),5.87(d,1H,J＝16.5Hz),5.78(d,1H,J＝9.9Hz),5.55(d,1H,J＝5.4Hz),5.31(dd,1H,J＝2.1,5.4Hz),5.20(s,1H),4.54-4.46(m,2H),4.29(dd,1H,J＝7.2,13.2Hz),3.90(d,1H,J＝20.7Hz),3.80(dd,1H,J＝5.4,13.2Hz),3.55-3.42(m,1H),3.27(dddd,J＝1.4,4.4,6.0,12.7Hz),2.98(ddd,1H,J＝4.2,14.1,14.1Hz),2.81(ddd,1H,J＝5.7,13.5,13.8Hz),2.39-2.30(m,2H),2.32(s,3H),2.00-1.91(m,1H),1.79(ddd,1H,J＝3.3,14.4,14.4Hz)ppm；13CNMR(75MHz,MeOD)δ205.4,168.8,147.7,132.9,128.7,127.6,126.4,124.6,124.1,120.6,89.9,87.9,83.5,70.1,60.6,51.5,50.5,34.5,30.8,29.2,23.0,19.2ppm；MS(FAB+)m/z％:414(M+CH3OH)(100),382(M+)(83),352(13),310(7),185(6),77(7),43(11)。C22H24NO5HRMS理论值：382.16545实测值：382.16100。实施例11：(5aR,8aS,11aR,11bS)-6-烯丙基-2-羟基-11-氧代-5,5a,9,10,11-五氢-6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑-6-鎓溴化物将实施例3的化合物(60mg，0.176mmol)溶解于硝基甲烷(0.6mL)中，并向混合物中加入烯丙基溴(0.15mL，1.759mmol)。室温下搅拌该溶液2小时，此时TLC(DCM/MeOH/NH4OH90/9/1)表明只生成产物。此时未观察到沉淀并将该混合物搅拌过夜。12小时后的TLC与1天前的完全相同。在氩气流下蒸发溶剂，并且得到粗产物的NMR。NMR表明10％的“溶剂化”产物。将化合物在CD3OD中放置几小时后，“原型”产物与“溶剂化”产物的比率发生变化(40％，参见600MHzNMR)。蒸发CD3OD，将混合物在饱和NaHCO3溶液(0.3mL)中搅拌，并且浓缩至干燥，然后将残留物通过色谱法在硅胶(7mL)上纯化(DCM/MeOH/H2O5/1/0.06)以得到52mg(83％)的标题化合物(两性离子形式)。RF＝0.1(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；[α]D20＝-106.971(c2,MeOH)；IR(KBr)v.3422,3258,2969,1728,1627,1504,1464,1319,1087,920cm-1；1HNMR(300MHz,MeOD)δ6.80(s,2H),6.15-6.04(m,1H),5.83(d,1H,J＝17.1Hz),5.78(d,1H,J＝9.9Hz),5.50(d,1H,J＝5.4Hz),5.25(dd,1H,J＝2.4,5.4Hz),5.10(s,1H),4.42(dd,1H,J＝7.5,13.2Hz),4.34(d,1H,J＝7.2Hz),4.19(dd,1H,J＝6.9,13.2Hz),3.78-6.68(m,2H),3.36(s,1H),3.34-3.22(m,1H),3.00(ddd1H,J＝4.8,14.1,14.1Hz),2.77(ddd,1H,J＝6.0,13.5,13.5Hz),2.40-2.29(m,2H),2.00-1.91(m,1H),1.79(ddd,1H,J＝3.3,15.6,15.6Hz)ppm；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ206.6,143.5,140.3,128.6,126.6,124.1,120.6,119.2,118.8,89.3,87.9,83.8,70.4,60.6,51.7,50.7,34.5,30.8,29.4,22.6ppm；MS(FAB+)m/z％:340(M+)(13),176(16),149(27),136(21),95(24),83(32),69(70),55(68),43(100)。C20H22NO4HRMS理论值：340.15488实测值：340.15459。实施例12：3-乙酰氧基-17-(2-硝基乙基)去甲羟吗啡酮将实施例3的化合物(59mg；0.173mmol)溶解于硝基甲烷(0.6mL)中，并向混合物中加入烯丙基溴(50.0μL，0.519mmol)。将溶液在室温下搅拌7小时，此时TLC分析(DCM/MeOH/NH4OH90/9/1)表明没有反应，并且将混合物在50℃下加热过夜。此时TLC分析显示有痕量原料，并且添加环丙基溴甲烷(50.0μL，0.519mmol，3当量)。在室温下搅拌6小时后，在氩气流下蒸发溶剂。对残留物进行色谱层析(6mL硅胶)，以DCM/MeOH100/1梯度洗脱至25/1得到产物，除了无法分离的化合物的混合物(14mg)外，得到27mg无色玻璃状物质形式的标题化合物(38％)。用MeOH研磨后，以白色结晶固体形式得到标题化合物。RF＝0.9(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90:8:2)；mp＝145-174℃，变为棕色(MeOH)；[α]D20＝-148.46(c1,CHCl3)；IR(KBr)ν3427,2931,2837,1767,1728,1554,1443,1370,1214,1187cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.87(d,1H,J＝8.1Hz),6.71(d,1H,J＝8.1Hz),4.69(s,1H),4.62-4.47(m,2H),3.27(ddd,1H,J＝4.8,8.1,14.4Hz),3.11(d,1H,J＝18.9Hz),3.07(dd,1H,J＝4.2,10.2Hz),3.01(d,1H,J＝6.3Hz),2.99(dd,1H,J＝5.1,12.9Hz),2.77(dd,1H,J＝5.7,18.6Hz),2.66-2.59(m,1H),2.42-2.26(m,2H),2.33(s,3H),1.90(ddd,1H,J＝3.0,5.1,13.2Hz),1.67-1.55(m,2H)ppm；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ207.4,168.5,147.8,132.8,129.8,129.6,123.2,119.4,90.4,73.7,70.1,70.0,63.9,51.9,50.2,43.4,35.9,31.0,30.3,24.7,20.8ppm；MS(FAB+)m/z％:403(M+H+)(100),402(M+)(21),385(14),360(45),342(17),300(6),214(15),187(7),129(7),84(7),56(14),43(19)。C20H23N2O7HRMS理论值：403.15053实测值：403.15129。实施例13在预实验中，在多种条件(包括用路易斯酸激活C-14氧)下尝试还原上述季盐。如上述路线中所示，得到C-14甲基醚。在酸性缓冲液或碱性条件下水解所述化合物得到纳曲酮。尽管以参考目前被认为是优选实施例的方式描述本发明，但应当理解，本发明并不限于所公开的实施例。相反地，本发明意图覆盖包括在所附权利要求精神和范围内的多种修改和等同替代。所有出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文，达到特别且单独地表明各出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文相同的程度。当发现本发明中所定义的术语与援引加入本文的文献有所不同时，以本文提供的定义为准。本发明中参考文献的全部索引：ivonBraun,J.；Chem.Ber.,1900,33,1438.iiCooley,J.H.；Evain,E.J.；Synthesis1989,1.iiiOlofson,R.A.；Martz,J.T.；Senet,J.-P.；Piteau,M.；Malfroot,T.J.Org.Chem.1984,49,2081.iv(a)K.M.Madyastha,Proc.IndianAcad.Sci.1994,106,1203；(b)K.M.Madyastha,G.V.B.Reddy,J.Chem.Soc.PerkinTrans.11994,911.vChaudhary,V；Leisch,H.；Moudra,A.；Allen,B.；DeLuca,V.；Cox,D.P.；Hudlicky,T.Collect.Czech.Chem.Commun.2009,74,1179-1193.vi(a)G.Kok,T.D.Asten,P.J.Scammells,Adv.Synth.Catal.2009,351,283；(b)Z.Dong,P.J.Scammells,J.Org.Chem.2007,72,9881.viiSmith,C.；Purcell,S.；Waddell,L.；Hayes,N.；Ritchie,J.；WO2005/028483.viiiRinner,U.；Adams,D.R.；dosSantos,M.L.；Hudlicky,T.Synlett2003,1247–1252.ix(a)Nicolaou,K.C.；Snyder,S.A.；Nalbandian,A.Z.；Longbottom,D.A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,6234；(b)Nicolaou,K.C.；Huang,X.；Snyder,S.A.；Rao,P.B.；Bella,M.；Reddy,M.V.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2002,41,834；(c)Nicolaou,K.C.；Longbottom,D.A.；Snyder,S.A.；Nalbandian,A.Z.；Huang,X.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2002,41,3866.xBanfield,S.C.；Omori,A.T.；Leisch,H.；Hudlicky,T.J.Org.Chem.2007,72,4989-4992.xi(a)对于伯吉斯试剂新应用的近期总结参见：Leisch,H.；Sullivan,B.；Fonovic,B.；Dudding,T.；Hudlicky,T.Eur.J.Org.Chem.2009,2806-2819；伯吉斯试剂应用的综述:(b)Santra,S.Synlett2009,852；(c)Nicolaou,K.C.；Snyder,S.A.；Longbottom,D.A.；Nalbandian,A.Z.；Huang,X.Chem.Eur.J.2004,10,5581；(d)Khapli,S.；Dey,S.；Mal,D.J.Ind.Inst.Sci.2001,81,461；(e)Burckhardt,S.Synlett2000,559；(f)Lamberth,C.J.Prakt.Chem.2000,342,518；(g)Taibe,P.；Mobashery,S.inEncyclopediaofReagentsinOrganicSynthesis,vol.5,Paquette,L.A.,Ed.,Wiley,Chichester,1995,p.3345.xiiMetcalf,T.A.；Simionescu,R.；Hudlicky,T.J.Org.Chem.2010,75,3447-3450.xiiiLeisch,H.；Saxon,R.；Sullivan,B.；Hudlicky,T.Synlett2006,445–449.xiv伯吉斯试剂在天然产物合成中的用途:a)雪松烯(cedrene):Rigby,J.H.；Kirova-Snover,M.TetrahedronLett.1997,38,8153；b)水仙环素(narciclasine):Rigby,J.H.；Mateo,M.E.J.Am.Chem.Soc.1997,119,12655；c)紫杉醇(taxol):Holton,R.A.；Kim,H.B.；Sonoza,C.；Liang,F.；Biediger,R.J.；Boatman,P.D.；Shindo,M.；Smith,C.C.；Kim,S.；Nadizadeh,H.；Suzuki,Y.；Tao,C.；Vu,P.；Tang,S.；Zhang,P.；Murthi,K.K.；Gentile,L.N.；Liu,J.H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,1599；d)依罗霉素(efrotomycin):Dolle,R.E.；Nicolaou,K.C.J.Am.Chem.Soc.1985,107,1691；e)普伐他汀(pravastatin):Daniewski,A.R.；Wovkulich,P.M.；Uskokovic,M.R.J.Org.Chem.1992,57,7133；f)balanol:Sullivan,B.；Gilmet,J.；Leisch,H.；Hudlicky,T.J.Nat.Prod.2008,71,346–350.xvEdwardM.Burgess,HaroldR.PentonJr.,和E.A.Taylor.\ThermalreactionsofalkylN-carbomethoxysulfamateesters\.J.Org.Chem.1973,38(1):26–31.xviOlofson,R.A.；Schnur,R.C.；Bunes,L.；Pepe,J.TetrahedronLett.1977,18,1567.xvii(a)Pillai,O.；Hamad,M.O.；Crooks,P.A.；Stinchcomb,A.L.Pharm.Res.,2004,21,1146；(b)Hamad,M.O.；Kiptoo,P.K.；Stinchcomb,A.L.；Crooks,P.A.；Bioorg.Med.Chem.2006,14,7051.xviii纳曲酮熔点参考:Olofsonetal.USPat.No.4,141,897(1976).xixUkrainets,I.V.；Tkach,A.A.；Gorokhova,O.V.；Turov,A.V.；Linsky,I.V.；inChemistryofHeterocyclicCompounds(NewYork,NY,UnitedStates),2009,vol.45,#4,p.405.xxAndre,J.；Dormoy,J.；Haymes,A.Synth.Comm.,1992,22,2313.xxi(a)Lewenstein等人.USPat.No.3,254,088(1966)；(b)Sankyo,Belg.Pat.No.615,009(1962).xxiiResearchCorp.专利:US4,161,597,1979；Chem.Abstr.vol.92,#22671.