一种新的头孢他啶化合物的制作方法

本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢他啶化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

头孢他啶(Ceftazidime)，其化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-嚷唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物，分子式为C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·5H₂O，分子量为636.65。头孢他啶的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭或微有特臭，在水或甲醇中微溶，在丙酮中不溶，在磷酸盐缓冲液(pH 6.0)中略溶。其化学结构式为：

头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，抗菌活力较强，抗菌谱较广，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对革兰阳性菌、阴性菌产生的β内酰胺酶具有高度的稳定性，该品对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌作用最强抗生素。可用于治疗单纯的感染或由两种以上敏感菌引起的混合感染，临床上主要用于败血症、菌血症、支气管炎、肺炎、胸膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、前列腺炎、膀胱炎、耳鼻咽喉感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、盆腔炎及烧伤等。

头孢类抗生素粉针特别是注射用头孢他啶在存放过程中，容易发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质及聚合物增多，颜色变深。这些一直是困扰国内生产企业的一大难题，同时也是影响其产品质量和稳定性的重要问题之一。另外，大量文献资料表明，聚合物含量高易引发过敏反应。

注射用头孢他啶的主要成份为头孢他啶，辅料为精氨酸，其性状为白色或类白色结晶性粉末。制剂规格：0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g。由于头孢他啶在水中溶解度较小，溶解速度也慢，为了保证溶解度和溶解速度，在头孢他啶中加入一定比例助溶剂精氨酸极其必要。现有技术中，大部分都是通过这种方法来解决上述问题的。但精氨酸对人体有一定副作用，以注射液形式最为常见，过敏反应是最常见的精氨酸副作用，肝脏或肾脏有疾病的人可能出现的精氨酸副作用更严重。

申请人力求通过改变原料晶型寻找出一个很好的解决办法。头孢他啶虽然是头孢菌素药物中应用较为广泛的品种，但其晶型研究并不完善，有待进一步探索。CN200410090879.X公开了一种由不纯的、含聚合物杂质高的头孢他啶通过结晶制备高品质的头孢他啶五水合物的方法，但没有提供晶型研究的衍射数据等。CN201410126071.6涉及一种头孢他啶化合物及其药物组合物，公开了该化合物衍射数据，但产品稳定性仍不很理想，容易产生杂质。

因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更安全的注射用头孢他啶产品。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种新的头孢他啶化合物，该头孢他啶化合物是一种不同于现有技术的新晶型头孢他啶化合物，并通过实验证实，该种晶型的头孢他啶化合物的稳定性优于已有晶型，并且在制备注射用头孢他啶时无需添加精氨酸等任何助溶剂，工艺简单，重复性强，临床使用更安全。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

本发明提供一种如式(I)所示的新的头孢他啶化合物：

所述新的头孢他啶化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为4.93±0.1°、7.02±0.1°、7.83±0.1°、8.34±0.1°、13.01±0.1°、21.88±0.1°处显示特征峰。

上述一种新的头孢他啶化合物，该新的头孢他啶化合物的差示扫描量热图谱在180℃-190℃有一个特征吸热峰，在245℃-250℃有一个特征分解峰。

上述一种新的头孢他啶化合物，该新的头孢他啶化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.87±0.1°、9.72±0.1°、12.21±0.1°、13.97±0.1°、14.52±0.1°、15.58±0.1°、16.43±0.1°、17.39±0.1°、17.83±0.1°、18.57±0.1°、19.01±0.1°、19.42±0.1°、19.97±0.1°、20.52±0.1°、20.91±0.1°、21.28±0.1°、22.91±0.1°、23.56±0.1°、24.50±0.1°、24.92±0.1°、25.47±0.1°、29.69±0.1°处显示特征峰。

上述一种新的头孢他啶化合物，该新的头孢他啶化合物的差示扫描量热图谱在185.22±1℃处有特征吸热峰，在247.13±1℃处有特征分解峰。

根据前述的新的头孢他啶化合物，其中，该新的头孢他啶化合物的制备方法包括以下步骤：

将头孢他啶粗品加入一定配比的水与二甲基亚砜的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入三氯甲烷进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢他啶化合物晶型。

上述新的头孢他啶化合物的制备方法，所述的头孢他啶粗品与水和二甲基亚砜的重量g：体积ml：体积ml之比为10：45～60：5～10。

上述新的头孢他啶化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、二甲基亚砜和三氯甲烷的体积ml比为45～60：5～10：6～10。

上述新的头孢他啶化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为0～15℃。

上述新的头孢他啶化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为甲醇。

上述新的头孢他啶化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度40～50℃。

本发明还提供了一种注射用头孢他啶，是由上述新的头孢他啶化合物经无菌分装而成的粉针剂。

上述注射用头孢他啶，其制备方法包括如下步骤：

在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的头孢他啶化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。

总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的头孢他啶化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的头孢他啶化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢他啶化合物制备得到的无菌粉针剂稳定性好，且未添加精氨酸等任何助溶剂，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

附图说明

图1本发明实施例1所述新的头孢他啶化合物的X-射线粉末衍射图谱

图2本发明实施例1所述新的头孢他啶化合物的DSC谱图

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

实施例1制备本发明所述的新的头孢他啶化合物

将头孢他啶粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5000mL和二甲基亚砜800mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入800mL三氯甲烷，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，甲醇洗涤，45℃真空干燥，得到新的头孢他啶化合物966g，收率96.6％。

新的头孢他啶化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：4.93°、5.87°、7.02°、7.83°、8.34°、9.72°、12.21°、13.01°、13.97°、14.52°、15.58°、16.43°、17.39°、17.83°、18.57°、19.01°、19.42°、19.97°、20.52°、20.91°、21.28°、21.88°、22.91°、23.56°、24.50°、24.92°、25.47°、29.69°处有特征吸收峰，如图1所示。

其DSC图谱在185.22℃附近有特征吸热峰(精度为±1℃)，在247.13℃附近有特征分解峰(精度为±1℃)，如图2所示。

实施例2制备本发明所述的新的头孢他啶化合物

将头孢他啶粗品1000g加入10L三口瓶内，加水4500mL和二甲基亚砜1000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL三氯甲烷，然后缓慢降温冷却至15℃，搅拌析晶，过滤，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得到新的头孢他啶化合物945g，收率94.5％。

实施例3制备本发明所述的新的头孢他啶化合物

将头孢他啶粗品1000g加入10L三口瓶内，加水6000mL和二甲基亚砜500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1000mL三氯甲烷，然后缓慢降温冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，甲醇洗涤，40℃真空干燥，得到新的头孢他啶化合物923g，收率92.3％。

实施例4制备本发明所述的注射用头孢他啶，规格：0.5g

处方：

制备方法：

在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的新的头孢他啶化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。

实施例5制备本发明所述的注射用头孢他啶，规格：1.0g

处方：

制备方法：

在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的新的头孢他啶化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。

实施例6制备本发明所述的注射用头孢他啶，规格：2.0g

处方：

制备方法：

在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的新的头孢他啶化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。

本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。

试验例1流动性比较

本发明对比例A为按照专利CN201410126071.6中“实施例1”的方法制备的原料样品。

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的新的头孢他啶化合物原料样品，对比例A与头孢他啶原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于市售品。

表1 休止角测定结果

试验例2稳定性考察

本发明对比例1为以专利CN201410126071.6中“制剂实施例1”的方法制备的注射用头孢他啶样品。

本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢他啶样品与对比例1、注射用头孢他啶市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶液的澄清度与颜色、含量、有关物和头孢他啶聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表2。

中国药典2015年版二部中明确记载了注射用头孢他啶的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，聚合物不得大于1.0％，有关物单杂不得大于0.5％，有关物总杂不得大于2.0％。

表2 加速试验

由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢他啶样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用头孢他啶样品含量降低得更慢，含量均在102％以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在0.35％以下，有关物总杂均在1.5％以下，聚合物均在0.6％以下，“溶液的澄清度与颜色”项检查均合格；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量仅为92.8％，有关物单杂为0.39％，有关物总杂为1.91％，聚合物为0.87％，“溶液的澄清度与颜色”项检查均合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为89.3％，有关物单杂为0.43％，有关物总杂为2.02％，聚合物为1.08％，“溶液的澄清度与颜色”项检查不合格。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢他啶样品的稳定性更好。

由此可见，本发明提供的注射用头孢他啶产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。