本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种杂芳基并嘧啶二酮类衍生物及其在药学上可接受盐或水合物以及这类化合物在治疗、预防和抑制由CB2受体介导的疾病的药物中的应用。
背景技术：
数个世纪以来，人们就已经认识到植物大麻具有止痛、抗呕吐、抗惊厥、消炎等药用作用，大麻中的主要生物活性成份为Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，它在人体内主要作用于两个受体，CB1和CB2。两者同属于具有典型的7段跨膜α-螺旋结构的rhodopsin类G-蛋白偶联受体家族，GPCR被激活后，通过与G蛋白结合而起生理作用。CB1和CB2的整个氨基酸序列同源性为44％，相对保守的跨膜区氨基酸序列有68％的同源性(Pertwee,R.G.Pharmacology of Cannabinoid CB1and CB2Receptors.Pharmacol.Ther.1997,74,129-180)。从分布上来看，CB1受体主要分布于中枢神经系统，如海马区、嗅觉区、黑质下网状部分等，主要参与调节认知、记忆和感觉传递等功能(Galiègue,S.；Mary,S.；Marchand,J.；Dussossoy,D.；Carrière,D.；Carayon,P.；BouaboμLa,M.；Shire,D.；Le Fur,G.；Casellas,P.,Expression of Central and Peripheral Cannabinoid Receptors in human Immune Tissues and Leukocyte Subpopulations.Eur.J.Biochem.1995,232,54-61)；而CB2受体主要分布于外周组织，尤其是免疫组织，如脾脏边缘区、胸腺、扁桃体等，主要参与免疫功能的调节(Di Marzo,V.；et al.The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation.Nat.Rev.Drug Discov.2004,3,771-784)。CB1受体和CB2受体都属于Gi/o型G蛋白偶联受体，通过该种受体可以激活多重细胞内信号转导通路。CB2受体可通过抑制腺苷酸环化酶、激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)通道等来抑制cAMP的生成、调节磷酯酰肌醇-3激酶(PI3K)和神经酰胺代谢。
传统大麻素配体的基本结构主要可分为以下五类：1)以Δ9-THC为代表的经典大麻素类化合物，该类化合物是从天然植物中提取的大麻素类物质或在天然产物的基础上进行结构改造而得，多环结构是其共同特征；2)以CP55940为代表的非经典大麻素类化合物，该类化合物多为经典大麻素类的衍生物；3)以内源性神经递质Ananamide为代表的脂肪酸胺类化合物，为花生四烯酸的衍生物；4)以WIN55212-2为代表的氨烷基吲哚类化合物；5)以SR141716A和SR144528为代表的二芳基吡唑类化合物。随着高通量筛选及虚拟筛选等新技术手段在药物化学领域的应用日益广泛，越来越多结构新颖的大麻素配体被不断报道，在化学结构上表现出丰富的多样性。
现代研究表明大麻素受体与人体多种疾病有关。CB1拮抗剂可用于减肥、戒烟等新药的开发，CB2的配体则可用于治疗免疫系统疾病及炎症、疼痛、急慢性肝病、骨质疏松、动脉粥样硬化等疾病。由于CB1主要位于中枢神经系统，其配体容易引起严重的中枢神经副作用，如记忆力减退、抑郁症、运动协调能力下降等。例如利莫那班，它是一个CB1的拮抗剂，2006年在欧洲上市，用于治疗肥胖症，但由于其可能引起抑郁、焦虑等副作用而迅速下架。而CB2主要分布于外周系统，避免了这一严重的中枢神经副作用，因其较高的安全性，而成为一个更具前景的药用靶点。目前，由GSK公司报道的CB2激动剂GW842166X作为镇痛药物已完成三个临床二期研究，但药效并不理想(Giblin,G.M.P.；et al.Discovery of 2-[(2,4-Dichlorophenyl)amino]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)-5-pyrimi dinecarboxamide,a Selective CB2Receptor Agonist for the Treatment of Inflammatory Pain.J.Med.Chem.2007,50,2597-2600)；CB2激动剂S-777469作为用于治疗特应性皮炎的候选药物也已完成临床二期研究(Odan,M.,et al.,Discovery of S-777469:an orally available CB2agonist as an antipruritic agent.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,2803-2806)。现在CB2选择性配体的研究还多集中在临床前阶段和临床研究阶段，尚无上市药物。因此发现高活性、高选择性的CB2配体对于药物研发具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是提供一种杂芳基并嘧啶二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物，其结构通式如I所示：
其中，
X1、X2、X3各自独立地选自C、N或S；
R1选自C2-C6直链烷基；
R2选自C2-C6直链或支链烷基、C3-C6环烃基、带有C3-C6环的烷烃基、芳基、杂芳基、杂环基或金刚烷基；
R3、R4、R5各自独立地选自氢原子、C2-C4直链或支链烷基、卤素、芳基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述芳基非必须地被C1-C3直链或支链的烃基或烃氧基、卤素取代；
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团；
所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的4-10元非芳香性基团。
在某些优选的实施方式中：X1＝X2＝N,X3＝C；或X1＝S,X2＝X3＝C；或X1＝X2＝C,X3＝S。
在本发明的通式I化合物及其药学上可接受的盐或水合物，优选具体化合物包括：
(1)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(2)N-环丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(3)N-异丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(4)N-正丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(5)N-环己基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(6)N-叔丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(7)N-环丙基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(8)N-异丙基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(9)N-正丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(10)N-环己基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(11)N-叔丁基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(12)N-环丙基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(13)N-正丁基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(14)N-环己基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(15)N-叔丁基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(16)N-环丙基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(17)N-正丁基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(18)N-环己基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(19)N-叔丁基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(20)N-环己基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(21)N-正丁基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(22)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-7-苯基-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(23)N-叔丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-7-苯基-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(24)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(25)N-正丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(26)N-环己基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(27)N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(28)N-异丙基-2-(1-正丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(29)N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(30)N-异丙基-2-(1-正戊基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(31)N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(32)N-异丙基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(33)N-环己基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(34)N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(35)N-异丙基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(36)N-环己基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(37)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-6-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(38)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(39)N-环丙基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(40)N-异丙基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(41)N-环己基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(42)N-叔丁基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(43)N-环丙基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(44)N-异丙基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(45)N-正丁基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(46)N-环己基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(47)N-叔丁基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(48)N-环己基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(49)N-正丁基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(50)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(51)N-环己基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(52)N-正丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(53)N-叔丁基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(54)N-环己基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(55)N-正丁基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(56)N-叔丁基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(57)N-环己基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(58)N-正丁基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(59)N-叔丁基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(60)N-环己基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(61)N-正丁基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(62)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(63)N-环己基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(64)N-正丁基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(65)N-叔丁基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(66)N-异丙基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(67)N-环丙基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(68)N-环己基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(69)N-叔丁基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(70)N-异丙基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(71)N-环己基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺
(72)N-叔丁基-2-(8-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺
(73)N-叔丁基-2-(8-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺
及其上述具体化合物在药学上可接受的盐或水合物。
本说明书中所述“药学上可接受的盐”具体的可列举本发明所提供的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成的盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
本发明的第二个目的是提供所述的杂芳基并嘧啶二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗、预防及缓解由CB2受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。所述疾病包括由CB2受体激动剂及部分激动剂调节的癌症、炎症、获得性免疫缺陷综合症、自身免疫性疾病、风湿类疾病、过敏、疼痛、急慢性肝病、骨质酥松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和由CB2受体反向激动剂及拮抗剂调节的炎症、免疫系统疾病、神经退行性疾病及骨质疏松。所述药物为大麻素CB2受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂。
本发明的第三个目的是提供一种杂芳基并嘧啶二酮类衍生物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，并可进一步包含赋形剂、稀释剂及载体。本发明的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，典型的配方是通过混合本发明的化合物及其药学上可接受的盐或水合物与载剂、赋形剂或稀释剂进行制备。适宜的载剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、溶剂、水等物质。所述药物的剂型选用固体制剂或液体制剂，具体的为片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂或气雾剂。
本发明提供的化合物是新型大麻素II型受体CB2的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐或水合物可用于制备治疗、预防和抑制由CB2介导的疾病的药物，具有很好的药物开发前景。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明，具体实施例的目的是进一步说明本发明内容但不意味着对本发明进行限制。
本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。实施例74列举了化合物19的盐酸盐、季铵盐、一水合物的制备方法，其他化合物可以参考该方法，也可以采用本领域常用的方法形成其他盐。
实施例1：N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物1)
a)2-氯-N-叔丁基乙酰胺(1a)
将叔丁胺(438.8mg，6.0mmol)，碳酸钾(995.1mg，7.2mmol)置于6mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，氯乙酰氯(677.6mg，6.0mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为白色固体。收率：74.9％；熔点:81.0-82.1℃。
b)3-丁基氨基-2-噻吩甲酸甲酯(1b)
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(1g，6.4mmol)溶于6ml无水DMF中，于冰浴下加入氢化钠(279.9mg，7.0mmol)，冰浴反应1h后，加入溴代正丁烷(342μL，3.2mmol)，室温反应过夜。待反应结束后，加5mL冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经层析柱分离纯化，得到黄色液体304mg，收率：44.8％。
c)3-丁基脲基-2-噻吩甲酸甲酯(1c)
取化合物1b(144.8mg，0.68mmol)置于5mL单口瓶中，加入2.5mL乙酸，另取氰酸钾(220.3mg，2.72mmol)溶于326μL水中，然后将上述氰酸钾的水溶液缓慢加入到化合物1a的乙酸溶液中，室温反应过夜。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经层析柱分离纯化，得到白色固体83.8mg。收率：48.2％；熔点：100.7-110.5℃。
d)4-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1,3(2H,4H)-二酮(1d)
将化合物1c(15.1mg，0.06mmol和氢氧化钠(25.6mg，0.59mmol)置于5mL单口瓶中，分别加入水(6μL)和乙醇(1.5mL)，加热回流反应2h。反应结束后冷却至室温，旋干溶剂，用2N HCl调至酸性后，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体12.2mg。收率：92.4％；熔点：167.1-167.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.46-1.40(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
e)N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物1)
将化合物1d(14mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(17.3mg，0.12mmol)，80℃反应30min，再加入化合物1a(15mg，0.09mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温。加适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体18.5mg。收率：87.9％；熔点：247-248℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),4.61(s,2H),4.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.68(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.36(s,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：N-环丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物2)
a)2-氯-N-环丙基乙酰胺(2a)
将环丙胺(228.4mg，4.0mmol)，碳酸钾(663.4mg，4.8mmol)置于4mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，氯乙酰氯(451.8mg，4.0mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为白色固体。
收率：74.8％；熔点:81.6-83.2℃。
b)N-环丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物2)
将化合物1d(30mg，0.13mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(37.0mg，0.27mmol)，80℃反应30min，再加入化合物2a(26.8mg，0.20mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温。加适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体33.6mg。收率：78.1％；熔点：243.8-244.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.65(s,2H),4.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.74-2.72(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.45-1.39(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H),0.79-0.74(m,2H),0.55-0.52(m,2H)。
实施例3：N-异丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物3)
a)2-氯-N-异丙基乙酰胺(3a)
将异丙胺(354.7mg，6.0mmol)，碳酸钾(995.1mg，7.2mmol)置于6mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，氯乙酰氯(677.6mg，6.0mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为类白色固体。收率：69.9％；熔点:72.3-75.5℃。
b)N-异丙基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物3)
将化合物1d(18mg，0.08mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(22.2mg，0.16mmol)，80℃反应30min，再加入化合物3a(13.1mg，0.10mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温。加适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体25.0mg。收率：96.2％；熔点：232.2-232.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.12-4.07(m,1H),4.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.68(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：N-正丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物4)
a)2-氯-N-正丁基乙酰胺(4a)
将正丁胺(585.1mg，8.0mmol)，碳酸钾(1.33g，9.6mmol)置于8mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，氯乙酰氯(903.5mg，8.0mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为黄色油状液体，收率：86.1％。
b)N-正丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物4)
将化合物1d(14mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(17.3mg，0.12mmol)，80℃反应30min，再加入化合物4a(15mg，0.09mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温。加适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体14.7mg。收率：69.7％；熔点：185.3-186℃。
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.87-5.85(m,1H),4.69(s,2H),4.03(t,J＝7.5Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),1.75-1.69(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例5：N-环己基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物5)
a)2-氯-N-环己基乙酰胺(5a)
将环己胺(992.0mg，10.0mmol)，碳酸钾(1.66g，12.0mmol)置于10mL二氯甲烷溶液中，冰浴下，氯乙酰氯(1.13g，10.0mmol)缓慢滴加到上述反应瓶中，室温过夜。反应结束后，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到粗产品为白色固体。收率：74.9％；熔点:103.8-105.9℃。
b)N-环己基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物5)
将化合物1d(18mg，0.08mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(22.2mg，0.16mmol)，80℃反应30min，再加入化合物5a(15.5mg，0.09mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却至室温。加适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体28.5mg。收率：97.6％；熔点：252.3-252.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.5Hz,1H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.5Hz,1H),4.67(s,2H),4.04(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.76(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.74-1.68(m,4H),1.61-1.58(m,1H),1.45-1.40(m,2H),1.37-1.31(m,2H),1.20-1.13(m,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例6：N-叔丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物6)
a)3-戊基氨基-2-噻吩甲酸甲酯(6a)
实验方法同实施例1中化合物1b的制备方法，只是用溴代正戊烷(393μL，3.2mmol)代替了溴代正丁烷(342μL，3.2mmol)，得到黄色液体，收率：46.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝5.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(d,J＝5.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.27-3.23(q,2H),1.65-1.60(m,2H),1.39-1.33(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
b)3-戊基脲基-2-噻吩甲酸甲酯(6b)
实验方法同实施例1中化合物1c的制备方法，只是用化合物6a代替了化合物1b，得到白色固体，收率：67.2％；熔点：112-113.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.88(s,3H),3.62(s,1H),1.51-1.45(m,2H),1.30-1.24(m,4H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H)。
c)4-正戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1,3(2H,4H)-二酮(6c)
实验方法同实施例1中化合物1d的制备方法，只是用化合物6b代替了化合物1c，得到白色固体，收率：92.8％；熔点：176.2-176.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),4.00(t,J＝7.6Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.39-1.37(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物6)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物6c代替了化合物1d，得到白色固体，收率：90％；熔点：248-249℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),4.61(s,2H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),1.75-1.71(m,2H),1.40-1.33(m,4H),1.36(s,9H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7：N-环丙基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物7)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物6c代替了化合物1d，化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：69.0％；熔点：191-192.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.65(s,2H),4.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.75-2.71(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.40-1.37(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H),0.79-0.72(m,2H),0.55-0.52(m,2H)。
实施例8：N-异丙基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物8)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物6c代替了化合物1d，化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：85.5％；熔点：215.8-216.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.13-4.06(m,1H),4.02(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.72(m,2H),1.39-1.37(m,4H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例9：N-正丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物9)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物6c代替了化合物1d，化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：90.9％；熔点：167.3-168℃。
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.85-5.83(m,1H),4.69(s,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),1.76-1.70(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.38-1.30(m,6H),0.91(t,J＝7.5Hz,6H)。
实施例10：N-环己基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物10)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物6c代替了化合物1d，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：96.5％；熔点：230.1-230.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝5.5Hz,1H),6.93(d,J＝5.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.66(s,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.75-1.67(m,4H),1.61-1.57(m,1H),1.38-1.36(m,4H),1.33-1.24(m,2H),1.19-1.11(m,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例11：N-叔丁基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物11)
a)3-氨基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(11a)
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(500mg，3.2mmol)溶于乙酸(4mL)中，再逐滴加入溴(180μL，3.5mmol)，于室温反应24h。待反应结束后，将反应液倒入饱和硫代硫酸钠中，再用二氯甲烷萃取，经柱层析分离纯化，得到黄色固体，收率：33.8％；熔点：51-52.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),5.64(br s,2H),3.86(s,3H)。
b)4-溴-3-丁基氨基-2-噻吩甲酸甲酯(11b)
实验方法同实施例1中化合物1b的制备方法，只是用化合物11a代替了3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，得到黄色液体，收率：66.9％。
c)4-溴-3-丁基脲基-2-噻吩甲酸甲酯(11c)
实验方法同实施例1中化合物1c的制备方法，只是用化合物11b代替了化合物1b，得到白色固体，收率：57.7％；熔点：137.9-138.7℃。
d)5-溴-4-正丁基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1,3(2H,4H)-二酮(11d)
实验方法同实施例1中化合物1d的制备方法，只是用化合物11c代替了化合物1c，得到白色固体，熔点：238.4-239℃。
e)N-叔丁基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物11)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物11d代替了化合物1d，得到白色固体，收率：55.3％；熔点：204.3-205.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),5.52(s,1H),4.60(s,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),1.46-1.41(m,2H),1.37(s,9H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例12：N-环丙基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物12)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物11d代替了化合物1d，化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：28.3％；熔点：216.1-217.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.85(s,1H),4.64(s,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,2H),2.76-2.73(m,1H),1.77-1.74(m,2H),1.47-1.42(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H),0.80-0.75(m,2H),0.57-0.53(m,2H)。
实施例13：N-正丁基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物13)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物11d代替了化合物1d，化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：64％；熔点：215.4-216.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.72(s,1H),4.68(s,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,2H),3.32-3.28(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.38-1.33(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例14：N-环己基-2-(7-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物14)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物11d代替了化合物1d，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：81.7％；熔点：233.3-234.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.60(d,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,2H),3.82-3.78(m,1H),1.95-1.93(m,2H),1.77-1.68(m,4H),1.62-1.59(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.38-1.31(m,2H),1.19-1.13(m,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例15：N-叔丁基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物15)
a)4-溴-3-戊基氨基-2-噻吩甲酸甲酯(15a)
实验方法同实施例11中化合物11b的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴代正丁烷，得到黄色液体，收率：60％。
b)4-溴-3-戊基脲基-2-噻吩甲酸甲酯(15b)
实验方法同实施例11中化合物11c的制备方法，只是用化合物15a代替了化合物11b，得到白色固体，收率：32.9％；熔点：98.4-99℃。
c)5-溴-4-正戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1,3(2H,4H)-二酮(15c)
实验方法同实施例11中化合物11d的制备方法，只是用化合物15b代替了化合物11c，得到白色固体，熔点：190.6-191℃。
d)N-叔丁基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物15)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物15c代替了化合物1d，得到白色固体，收率：64.4％；熔点：191.5-192.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),5.52(s,1H),4.60(s,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.75(m,2H),1.40-1.38(m,4H),1.37(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16：N-环丙基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物16)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物15c代替了化合物1d，化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：71.9％；熔点：212-213.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.88(s,1H),4.64(s,2H),4.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.74-2.73(m,1H),1.77-1.76(m,2H),1.39-1.37(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H),0.78-0.76(m,2H),0.56-0.52(m,2H)。
实施例17：N-正丁基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物17)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物15c代替了化合物1d，化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：63.1％；熔点：180.2-181.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.74(s,1H),4.68(s,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.53-1.48(m,2H),1.40-1.37(m,4H),1.36-1.33(m,2H),0.94-0.91(m,6H)。
实施例18：N-环己基-2-(7-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物18)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物15c代替了化合物1d，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：79.6％；熔点：221.7-222.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),5.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,2H),3.80-3.77(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.62-1.58(m,1H),1.40-1.31(m,6H),1.20-1.13(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例19：N-叔丁基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合19)
a)4-甲基-3-戊基氨基-2-噻吩甲酸甲酯(19a)
实验方法同实施例1中化合物1b的制备方法，只是用3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯代替了3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，用溴代正戊烷代替了溴代正丁烷，得到黄色液体，收率：32.4％。
b)4-甲基-3-戊基脲基-2-噻吩甲酸甲酯(19b)
实验方法同实施例1中化合物1c的制备方法，只是用化合物19a代替了化合物1b，得到白色固体，收率：65.7％；熔点：108.2-109.2℃。
c)5-甲基-4-正戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-1,3(2H,4H)-二酮(19c)
实验方法同实施例1中化合物1d的制备方法，只是用化合物19b代替了化合物1c，得到白色固体，收率：97.2％，熔点：197.9-198.5℃。
d)N-叔丁基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合19)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是用化合物19c代替了化合物1d，得到白色固体，收率：49.4％；熔点：249-249.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),5.56(s,1H),4.61(s,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.72-1.69(m,2H),1.38-1.36(m,4H),1.36(s,9H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例20：N-环己基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物20)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物19c代替了化合物1d，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：58.1％；熔点：259.5-260℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),5.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.81-3.76(m,1H),2.52(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.71-1.69(m,5H),1.61-1.58(m,1H),1.38-1.36(m,4H),1.33-1.29(m,2H),1.18-1.11(m,3H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例21：N-正丁基-2-(7-甲基-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物21)
实验方法同实施例1中化合物1的制备方法，只是分别用化合物19c代替了化合物1d，化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体，收率：28.3％；熔点：230.4-231.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),5.80(s,1H),4.69(s,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),2.52(s,3H),1.72-1.70(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.38-1.36(m,4H),1.35-1.32(m,2H),0.92-0.90(m,6H)。
实施例22：N-叔丁基-2-(1-正丁基-2,4-二氧代-7-苯基-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物22)
将化合物11d(15.0mg，0.05mmol)溶于1mL DME中，依次加入碳酸钾(20.5mg，0.15mmol)，TBAB(1.0mg,5％)，化合物1a(8.9mg，0.06mmol)，80℃反应2h，待反应物11d反应结束后，放冷，加入苯硼酸(13.3mg，0.11mmol)，碳酸钾(34.2mg，0.25mmol)，N2置换后，加入催化剂Pd(PPh3)4(1.0mg，1.6％)，加水311μL，85℃加热反应过夜。反应结束后，加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体，收率：48.8％；熔点：243.1-244.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.36(dd,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,2H),5.57(s,1H),4.64(s,2H),3.68(t,J＝8.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.34-1.28(m,1H),0.70-0.63(m,5H)。
实施例23：N-叔丁基-2-(1-正戊基-2,4-二氧代-7-苯基-1,2-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物23)
将化合物15c(20.0mg，0.06mmol)溶于2mL DME中，依次加入碳酸钾(26.1mg，0.19mmol)，TBAB(1.0mg，5％)，化合物1a(11.3mg，0.08mmol)，80℃反应2h，待反应物15c反应结束后，放冷，加入苯硼酸(16.9mg，0.14mmol)，碳酸钾(43.6mg，0.32mmol)，N2置换后，加入催化剂Pd(PPh3)4(1.2mg，1.6％)，加水415μL，85℃加热反应过夜。反应结束后，加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得白色固体，收率：40.7％；熔点：242.6-243℃。
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.46-7.42(m,3H),7.35(dd,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,2H),5.61(s,1H),4.64(s,2H),3.67(t,J＝8.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.34-1.31(m,2H),1.09-1.01(m,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H),0.63-0.57(m,2H)。
实施例24：N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物24)
a)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24a)
将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(200.0mg，1.27mmol)，尿素(594.6mg，9.90mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液6mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得到棕色粗产品，收率：74.9％；熔点：>280℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),11.11(s,1H),7.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H)。
b)1-正戊基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24b)
将化合物24a(231.5mg，1.38mmol)溶于3mL DMF中，加入碳酸钾(380.9mg，2.76mmol)，室温反应1h，再加入溴代正戊烷(207.8mg，1.38mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到淡黄色固体。收率：9.7％；熔点：141.0-142.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),7.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),3.81(t,J＝7.5Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.32-1.23(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物24)
将化合物24b(18.0mg，0.08mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(20.9mg，0.16mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.5mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：42.7％；熔点：209.0-210.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),5.54(s,1H,NH),4.59(s,2H),3.96(t,J＝8.0Hz,2H),1.83-1.78(m,2H),1.40-1.38(m,4H),1.36(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例25：N-正丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物25)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：75.9％；熔点：139.5-139.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝6.0Hz,1H),5.82-5.80(m,1H),4.67(s,2H),3.96(t,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.26(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.40-1.30(m,6H),0.93-0.90(m,6H)。
实施例26：N-环己基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物26)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：90.8％；熔点：196.1-197.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝5.5Hz,1H),6.87(d,J＝5.5Hz,1H),5.62-5.61(m,1H),4.65(s,2H),3.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),1.95-1.93(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.39-1.31(m,6H),1.19-1.12(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例27：N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物27)
a)2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(27a)
将硫粉(960.0mg，30.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 5mL，依次加入氰乙酸甲酯(3.39g，30.0mmol)、吗啡啉(1.48g，17.0mmol)，反应液呈黑褐色，加入丙醛(1.74g，30.0mmol)，50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到为淡黄色固体。收率：73.6％；熔点：45.6-46.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝1.5Hz,1H),5.90(s,2H),3.81(s,3H),2.16(s,3H)。
b)6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(27b)
实验方法同实施例24中化合物24a的制备方法，只是用化合物27a代替了2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯，得到棕黄色固体。收率：83.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),11.33(s,1H),6.90(s,1H),2.43(s,3H)。
c)1-正丁基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(27c)
实验方法同实施例24中化合物24b的制备方法，只是分别用化合物27b替代了化合物24a，用溴代正丁烷替代了溴代正戊烷，得到白色固体。收率：16.4％；熔点：143.8-144.9℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),3.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(s,3H),1.67-1.61(m,2H),1.37-1.29(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物27)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物27c代替了化合物24b，得到白色固体。收率：57.6％；熔点：178.1-179.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),5.52(s,1H),4.56(s,2H),3.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.35(s,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例28：N-异丙基-2-(1-正丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物28)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物27c代替了化合物24b，用化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：81.3％；熔点：222.8-223.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝1.0Hz,1H),5.54-5.53(m,1H),4.61(s,2H),4.12-4.05(m,1H),3.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.45-1.38(m,4H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例29：N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物29)
a)1-正戊基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(29a)
实验方法同实施例24中化合物24b的制备方法，只是分别用化合物27b替代了化合物24a，得到白色固体。收率：25.5％；熔点：139.9-142.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H,NH),6.92(s,1H),3.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.70-1.63(m,2H),1.34-1.28(m,4H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物29)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物29a替代了化合物24b，得到白色固体。收率：61.2％；熔点：157.6-159.2℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝1.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.56(s,2H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.38-1.35(m,4H),1.35(s,9H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例30：N-异丙基-2-(1-正戊基-6-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物30)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物29a替代了化合物24b，化合物3a代替化合物1a，得到白色固体。收率：73.4％；熔点：202.0-202.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),5.53-5.52(m,1H),4.62(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.40-1.34(m,4H),1.16(d,J＝8.5Hz,6H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例31：N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合31)
a)2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酸甲酯(31a)
将硫粉(320.0mg，10.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 3mL，依次加入氰乙酸甲酯(990.0mg，10.00mmol)、三乙胺(1.26g，12.5mmol)，反应液呈黑褐色，加入正丁醛(721.1mg，30.0mmol)，50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：85.5％；熔点：55.4-57.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),5.90(s,2H),3.81(s,3H),2.78(q,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
b)6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(31b)
实验方法同实施例24中化合物24a的制备方法，只是用化合物31a代替了2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯，得到黄色固体。收率：93.9％；熔点：>280℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),11.11(s,1H),6.90(s,1H),2.81-2.77(q,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。
c)1-正丁基-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(31c)
实验方法同实施例24中化合物24b的制备方法，只是分别用化合物31b替代了化合物24a，用溴代正丁烷替代了溴代正戊烷，得到白色固体。收率：23.5％；熔点：117.6-119.7℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),6.98(s,1H),3.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.84-2.80(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺
(化合31)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物31c代替了化合物24b，得到白色固体。收率：66.4％；熔点：193.0-194.1℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.51(s,1H),4.57(s,2H),3.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.75(q,2H),1.81-1.73(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.35(s,9H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：N-异丙基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合32)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物31c代替了化合物24b，用化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：75.3％；熔点：212.2-213.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.55-5.54(m,1H),4.62(s,2H),4.12-4.05(m,1H),3.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例33：N-环己基-2-(1-正丁基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物33)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物31c代替了化合物24b，用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：93.2％；熔点：213.1-213.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝1.0Hz,1H),5.61-5.60(m,1H),4.63(s,2H),3.93(t,J＝8.0Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),2.81-2.77(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.71-1.67(m,3H),1.62-1.58(m,1H),1.46-1.40(m,2H),1.39-1.35(m,1H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.20-1.11(m,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例34：N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物34)
a)1-正戊基-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(34a)
实验方法同实施例24中化合物24b的制备方法，只是用化合物31b替代了化合物24a，得到白色固体。收率：29.8％；熔点：121.8-122.5℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),6.99(s,1H),3.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.40-1.33(m,4H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物34)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是用化合物34a代替了化合物24b，得到白色固体。收率：67.7％；熔点：145.0-146.1℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.58(s,1H),4.57(s,2H),3.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.75(q,2H),1.80-1.76(m,2H),1.39-1.35(m,4H),1.35(s,9H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35：N-异丙基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物35)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物34a代替了化合物24b，化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：78.5％；熔点：179.0-179.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.55-5.53(m,1H),4.62(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.39-1.35(m,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H),0.92(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例36：N-环己基-2-(1-正戊基-6-乙基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物36)
实验方法同实施例24中化合物24的制备方法，只是分别用化合物34a代替了化合物24b，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：81.9％；熔点：202.4-204.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝1.5Hz,1H),5.64-5.62(m,1H),4.63(s,2H),3.91(t,J＝8.0Hz,2H),3.82-3.74(m,1H),2.81-2.76(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.70-1.67(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.39-1.35(m,5H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.20-1.11(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例37：N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-6-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物37)
a)2-氨基-5-苯基噻吩-3-甲酸甲酯(37a)
将硫粉(128.0mg，4.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 2mL，依次加入氰乙酸甲酯(396.4mg，4.0mmol)、三乙胺(404.4mg，4.0mmol)，溶液呈黑褐色，加入苯乙醛(480.6mg，4.0mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄褐色固体。收率：45.4％；熔点：174.5-177.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.00(s,2H),3.84(s,3H)。
b)6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(37b)
将化合物37a(150.0mg，0.64mmol)，尿素(307.5mg，5.12mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液6mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得到黄褐色粗产品；收率：95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.55-7.54(m,3H),7.43-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.03(s,1H)。
c)1-正戊基-6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(37c)
将化合物37b(50.0mg，0.20mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(55.2mg，0.40mmol)，室温反应1h后，加入溴代正戊烷(30.2mg，0.20mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体，收率：9.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.55-7.54(m,3H),7.43-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,1H),3.97(t,J＝7.5Hz,2H),1.88-1.82(m,2H),1.43-1.40(m,4H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-6-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物37)
将化合物37c(6.1mg，0.02mmol)溶于1.0mL DMF中，加入碳酸钾(5.2mg，0.04mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(2.8mg，0.02mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：73.2％；熔点：199.3-200.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55-7.53(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.58(s,1H),4.61(s,2H),3.98(t,J＝8.0Hz,2H),1.86-1.80(m,2H),1.41-1.39(m,4H),1.37(s,9H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38：N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物38)
a)2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(38a)
将硫粉(640.0mg，20.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 4mL，依次加入氰乙酸甲酯(1.98g，20.0mmol)、吗啡啉(1.74g，20.0mmol)，溶液呈黑褐色，加入丙酮(4.62g，80.0mmol)，50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到淡黄色固体。收率：13.6％；熔点：107.5-109.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H),5.90(s,2H),3.81(s,3H),2.17(s,3H)。
b)5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(38b)
将化合物38a(500.0mg，2.90mmol)，尿素(1.37g，22.80mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液8mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得到棕色粗产品。收率：97.1％；熔点：>280℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),11.20(s,1H),6.80(s,1H),2.34(s,3H)。
c)1-正丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(38c)
将化合物38b(300.0mg，1.65mmol)溶于4mL DMF中，加入碳酸钾(455.4mg，3.30mmol)，室温反应1h，加入溴代正丁烷(225.6mg，1.65mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：13.7％；熔点：159.1-160.4℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),6.78(s,1H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.46-1.39(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物38)
将化合物38c(21.0mg，0.09mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(24.3mg，0.18mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(13.2mg，0.09mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：69.9％；熔点：204.2-205.7℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.50(s,1H),4.57(s,2H),3.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.36(s,9H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例39：N-环丙基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物39)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是用化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：78.4％；熔点：209.1-211.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(d,J＝1.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.61(s,2H),3.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.76-2.71(m,1H),2.48(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.46-1.39(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).0.77-0.73(m,2H),0.57-0.52(m,2H)。
实施例40：N-异丙基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物40)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是用化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：43.4％；熔点：194.1-195.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.0Hz,1H),5.55-5.54(m,1H),4.62(s,2H),4.14-4.07(m,CH(CH3)2),3.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例41：N-环己基-2-(1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物41)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：62.4％；熔点：205.8-206.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.5Hz,1H),5.66-5.65(m,1H),4.63(s,2H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),2.48(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.62-1.58(m,1H),1.46-1.40(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.20-1.11(m,3H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例42：N-叔丁基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物42)
a)1-正戊基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(42a)
实验方法同实施例38中化合物38c的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴代正丁烷，得到白色固体。收率：14.8％；熔点：124.0-126.5℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),3.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.70-1.64(m,2H),1.34-1.28(m,4H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物42)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是用化合物42a代替了化合物38c，得到白色固体。收率：78.8％；熔点：185.5-186.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(d,J＝1.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.58(s,2H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.39-1.37(m,4H),1.37(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例43：N-环丙基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物43)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是分别用化合物42a代替了化合物38c，用化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：62.1％；熔点：202.9-204.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.61(s,2H),3.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.75-2.71(m,1H),2.48(s,3H),1.80-1.76(m,2H),1.38-1.36(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).0.76-0.72(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。
实施例44：N-异丙基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物44)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是分别用化合物42a代替了化合物38c，用化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：79.5％；熔点：193.4-194.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.0Hz,1H),5.58(s,1H),4.62(s,2H),4.13-4.07(m,1H),3.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.48(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.39-1.34(m,4H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例45：N-正丁基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物45)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是分别用化合物42a代替了化合物38c，用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：44.4％；熔点：163.6-164.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.0Hz,1H),5.82(s,1H),4.65(s,2H),3.93(t,J＝7.5Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),2.48(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.38-1.30(m,6H),0.93-0.90(m,6H)。
实施例46：N-环己基-2-(1-正戊基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物46)
实验方法同实施例38中化合物38的制备方法，只是分别用化合物42a代替了化合物38c，用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：66.5％；熔点：193.0-194.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.45(d,J＝1.0Hz,1H),5.60-5.58(m,1H),4.63(s,2H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.83-3.75(m,1H),2.49(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.62-1.58(m,1H),1.39-1.30(m,6H),1.21-1.12(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例47：N-叔丁基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物47)
a)2-氨基-4-异丙基噻吩-3-甲酸甲酯(47a)
将硫粉(480.0mg，15.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 3mL，依次加入氰乙酸甲酯(1.49g，15.0mmol)、吗啡啉(1.31g，15.0mmol)，溶液呈黑褐色，加入3-甲基-2-丁酮(1.29g，15.0mmol)，50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色油状物；收率：39.8％。
b)5-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(47b)
将化合物47a(568.4mg，2.85mmol)，尿素(1.37g，22.80mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液8mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得到白棕色粗产品；收率：89.8％。
c)5-异丙基-1-正戊基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(47c)
将化合物47b(400.0mg，1.90mmol)溶于3mL DMF中，加入碳酸钾(524.4mg，3.80mmol)，室温反应1h，加入溴代正戊烷(286.9mg，1.90mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：6.6％；熔点：118.1-119.7℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),6.84(d,J＝0.5Hz,1H),3.81(t,J＝7.5Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.33-1.27(m,4H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物47)
将化合物47c(16.6mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(16.6mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg,0.06mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：90.5％；熔点：142.3-143.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝1.0Hz,1H),5.56(s,1H),4.58(s,2H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.38-1.37(m,4H),1.36(s,9H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例48：N-环己基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物48)
实验方法同实施例47中化合物47的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：79.5％；熔点：161.2-162.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),5.64-5.62(m,1H),4.64(s,2H),3.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),3.68-3.62(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.61-1.58(m,1H),1.39-1.30(m,6H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H),1.19-1.11(m,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例49：N-正丁基-2-(5-异丙基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物49)
实验方法同实施例47中化合物47的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：91.5％；熔点：109.7-110.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),5.78-5.76(m,1H),4.67(s,2H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.67-3.62(m,1H),3.31-3.27(q,2H),1.83-1.77(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.39-1.37(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.25(d,J＝6.5Hz,6H),0.93-0.90(m,6H)。
实施例50：N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物50)
a)2-氨基-4-苯基噻吩-3-甲酸甲酯(50a)
将硫粉(480.0mg，15.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 3mL，依次加入氰乙酸甲酯(1.49g，15.0mmol)、吗啡啉(1.31g，15.0mmol)，反应液呈黑褐色，加入苯乙酮(1.80g，15.0mmol)，50℃过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到淡黄色固体。收率：20.4％；熔点：136.0-138.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,5H),6.08(s,1H),3.57(s,3H)。
b)5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50b)
将化合物50a(350.0mg，1.43mmol)，尿素(688.4mg，11.46mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液5mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得到棕色粗产品。收率：97.1％；熔点：>280℃。
c)1-正戊基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50c)
将化合物50b(209.8mg，0.86mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(237.4mg，1.72mmol)，室温反应1h，加入溴代正戊烷(129.9mg，0.86mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到棕黄色固体。收率：36.7％；熔点：180.3-181.6℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.12(s,1H),3.88(t,J＝7.0Hz,2H),1.74-1.68(m,2H),1.36-1.32(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物50)
将化合物50c(35.0mg，0.08mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(22.1mg，0.16mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(12.0mg，0.08mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：86.8％；熔点:159.1-164.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.40-7.36(m,3H),6.72(s,1H),5.50(s,1H),4.56(s,2H),4.01(t,J＝7.5Hz,2H),1.86-1.82(m,2H),1.42-1.40(m,4H),1.32(s,9H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例51：N-环己基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物51)
实验方法同实施例50中化合物50的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：82.9％；熔点：194.4-196.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,3H),6.73(s,1H),5.56-5.55(m,1H),4.62(s,2H),4.01(t,J＝8.0Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),1.92-1.82(m,4H),1.69-1.66(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.43-1.40(m,4H),1.34-1.28(m,2H),1.18-1.06(m,3H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例52：N-正丁基-2-(2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物52)
实验方法同实施例50中化合物50的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98.5％；熔点：124.7-126.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,3H),6.73(s,1H),5.79-5.77(m,1H),4.63(s,2H),4.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.24-3.20(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.44-1.40(m,6H),1.34-1.26(m,2H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例53：N-叔丁基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物53)
a)6-溴-1-正丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(53a)
将化合物38c(50.0mg，0.21mmol)溶于1mL氯仿中，加入20μL AcOH，冰浴下，缓慢滴加NBS(41.1mg，0.23mmol)，室温反应30min，反应结束后，减压蒸馏旋干得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：68.8％；熔点：180.8-181.8℃。
1H NMR(500MHz,CHCl3)δ8.65(s,1H),3.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.79-1.73(m,2H),1.46-1.38(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物53)
将化合物53a(18.0mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(16.6mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：88.6％；熔点：200.0-201.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.48(s,1H),4.56(s,2H),3.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.37(s,9H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例54：N-环己基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物54)
实验方法同实施例53中化合物53的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：62.6％；熔点：238.5-240.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.61-5.60(m,1H),4.61(s,2H),3.88(t,J＝8.0Hz,2H),3.82-3.75(m,1H),2.44(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.45-1.39(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.21-1.11(m,3H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例55：N-正丁基-2-(6-溴-1-正丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物55)
实验方法同实施例53中化合物53的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98.7％；熔点：183.2-184.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),4.63(s,2H),3.88(t,J＝7.5Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),2.43(s,3H),1.79-1.72(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.38-1.31(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例56：N-叔丁基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物56)
a)6-溴-1-正戊基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(56a)
将化合物42a(57.0mg，0.23mmol)溶于1mL氯仿中，加入20μL AcOH，冰浴下，缓慢滴加NBS(45.0mg，0.25mmol)，室温反应30min，反应结束后，减压蒸馏旋干得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：56.3％；熔点：166.8-168.1℃。
b)N-叔丁基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物56)
将化合物56a(20.0mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(16.6mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：94.8％；熔点：189.3-190.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.52(s,1H),4.56(s,2H),3.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.38-1.32(m,4H),1.36(s,9H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例57：N-环己基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物57)
实验方法同实施例56中化合物56的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：71.3％；熔点：211.6-212.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.64-5.63(m,1H),4.61(s,2H),3.87(t,J＝7.5Hz,2H),3.81-3.73(m,1H),2.44(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.38-1.31(m,6H),1.19-1.12(m,3H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H)。
实施例58：N-正丁基-2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物58)
实验方法同实施例56中化合物56的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：89.9％；熔点：170.8-172.0℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.79-5.78(m,1H),4.63(s,2H),3.87(t,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.26(q,2H),2.44(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.39-1.31(m,6H),0.93-0.90(m,6H)。
实施例59：N-叔丁基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物59)
a)2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(59a)
将硫粉(160.0mg，5.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 1.5mL，依次加入氰乙酸甲酯(495.4mg，5.0mmol)、吗啡啉(435.6mg，5.0mmol)，反应液呈黑褐色，加入2-丁酮(901.4mg，12.5mmol)，50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到浅黄色固体。收率：40.7％；熔点：120.4-123.6℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.90(s,2H),3.81(s,3H),2.17(s,3H),2.16(s,3H)。
b)5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(59b)
将化合物59a(400.0mg，2.16mmol)，尿素(1.04mg，17.28mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液8mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得棕色粗产品；收率：42.1％。
c)5,6-二甲基-1-正戊基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(59c)
将化合物59b(178.9mg，0.91mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(251.2mg，1.82mmol)，室温反应1h，加入溴代正戊烷(137.7mg，0.91mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：6.8％；熔点：175.3-176.0℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),3.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.68-1.62(m,2H),1.33-1.26(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物59)
将化合物59c(17.0mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(16.6mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：81.1％；熔点：189.1-189.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.54(s,1H),4.56(s,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.40-1.35(m,4H),1.36(s,9H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例60：N-环己基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合60)
实验方法同实施例59中化合物59的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：98.9％；熔点：202.0-202.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.70-5.66(m,1H),4.62(s,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H),3.81-3.74(m,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.94-1.92(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.37-1.30(m,6H),1.18-1.10(m,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例61：N-正丁基-2-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物61)
实验方法同实施例59中化合物59的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：86.7％；熔点：161.8-162.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),4.64(s,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,2H),3.29-3.25(q,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.39-1.30(m,6H),0.93-0.89(m,6H)。
实施例62：N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物62)
a)2-氨基-5-甲基-4-苯基噻吩-3-甲酸甲酯(62a)
将硫粉(800.0mg，25.0mmol)于单口瓶中，加入DMF 4mL，依次加入氰乙酸甲酯(2.48g，25.0mmol)、吗啡啉(2.18g，25.0mmol)，反应液呈黑褐色，加入苯丙酮(2.68g，20.0mmol)，50℃过夜。反应结束后冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：14.4％；熔点：108.5-110.2℃。
1H NMR(500MHz,CHCl3)δ7.28-7.24(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.09-7.07(m,2H),5.87(s,2H),3.38(s,3H),1.96(s,3H)。
b)5-苯基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(62b)
将化合物62a(365.3mg，1.48mmol)，尿素(711.1mg，11.84mmol)于单口瓶中，200℃反应2h，冷却后，加入20％NaOH水溶液8mL，加热回流5h，趁热抽滤，去除不溶物，冰浴下，用2N HCl调至PH＝3，析出固体，抽滤得浅棕色粗产物；收率：89.9％。
c)6-甲基-1-正戊基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(62c)
将化合物62b(387.0mg，1.50mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(414.0mg，3.00mmol)，室温反应1h，加入溴代正戊烷(226.5mg，1.50mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，加入适量的水，冰浴下用2N HCl调至PH＝3，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到棕黄色固体。收率：31.3％；熔点：140.9-141.8℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),7.39-7.31(m,3H),7.26-7.24(m,2H),3.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(s,3H),1.73-1.66(m,2H),1.36-1.30(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)。
d)N-叔丁基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物62)
将化合物62c(21.0mg，0.06mmol)溶于1.5mL DMF中，加入碳酸钾(16.6mg，0.12mmol)，80℃反应30min，加入化合物1a(9.0mg，0.06mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：80.6％；熔点：176.2-177.9℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.27(m,2H),5.46(s,1H),4.50(s,2H),3.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),1.84-1.82(m,2H),1.42-1.40(m,4H),1.31(s,9H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例63：N-环己基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物63)
实验方法同实施例62中化合物62的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：63.9％；熔点：196.0-197.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.28-7.27(m,2H),5.56-5.50(m,1H),4.56(s,2H),3.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.75-3.69(m,1H),2.28(s,3H),1.89-1.81(m,4H),1.67-1.64(m,2H),1.59-1.56(m,1H),1.43-1.39(m,4H),1.36-1.25(m,2H),1.17-1.04(m,3H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例64：N-正丁基-2-(6-甲基-2,4-二氧代-1-正戊基-5-苯基-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酰胺(化合物64)
实验方法同实施例62中化合物62的制备方法，只是用化合物4a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：82％；熔点：147.7-148.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.28-7.27(m,2H),5.67-5.66(m,1H),4.57(s,2H),3.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.24-3.20(m,2H),2.28(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.46-1.39(m,6H),1.33-1.25(m,2H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例65：N-叔丁基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物65)
a)3-氨基-1-叔丁酯吡唑(65a)
将3-氨基吡唑(100mg，1.20mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环中，依次加入三乙胺(335μL，2.40mmol)、DMAP(10.3mg，0.08mmol；再将(Boc)2O(302.1mg，1.38mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液于冰浴下逐滴加入到上述反应液中，待滴加完后撤至室温反应4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，残留物用乙酸乙酯/水萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：63.3％；熔点：106-107℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.5Hz,1H),5.82(d,J＝3.0Hz,1H),4.02(br s,2H),1.63(s,9H)。
b)乙氧基羰酰异氰酸酯(65b)
将氨甲基甲酸乙酯(193mg，2.17mmol)置于25mL圆底双颈反应瓶中，N2置换后，加入2mL无水三氯甲烷溶液，再于冰浴下加入草酰氯(260μL，3.03mmol)，回流过夜。待反应结束后，冷却至室温，直接投入下一步反应。
c)3-(3-(乙氧羰基)脲)-1-叔丁酯吡唑(65c)
将化合物65a(199mg，1.09mmol)置于25mL圆底双颈反应瓶中，N2置换后，加入2mL无水DMF，再于冰浴下，将上述步骤中化合物65b的无水三氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中，室温反应过夜。反应结束后，二氯甲烷/水萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色固体。收率：50.6％；熔点：135-136.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(s,1H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),4.30-4.24(q,2H),1.64(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
d)3-(1-正丁基-3-(乙氧羰基)脲)-1-叔丁酯吡唑(65d)
将化合物65c(943.7mg，3.16mmol)置于25mL圆底双颈反应瓶中，N2置换后，加入4mL无水DMF，冰浴下加入NaH(95.9mg，3.48mmol)，反应1h后，再加入溴代正丁烷(340μL，3.16mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加冰水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到黄色液体。收率：48.3％。
e)3-(1-正丁基-3-(乙氧羰基)脲)吡唑(65e)
将化合物65d(540.9mg，1.53mmol)置于25mL单口反应瓶中，N2置换后，加入通有盐酸气的1,4-二氧六环溶液，室温反应4h。反应结束后，旋蒸浓缩溶剂，用10％的氢氧化钠调至PH＝10左右。乙酸乙酯/水萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：54.8％；熔点：85.2-86.8℃。
f)4-正丁基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-1,3(2H,4H)-二酮(65f)
将化合物65e(212.7mg，0.84mmol)溶于3.3mL乙醇溶液中，再加入636μL乙醇钠(21％wt，2mmol)的乙醇溶液，加热回流30min。抽滤得白色固体，并用2N HCl酸化至PH＝2，再抽滤得初产物白色固体。熔点：259.1-260.7℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),5.79(d,J＝2Hz,1H),3.80(t,J＝7.5Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.33-1.29(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
g)N-叔丁基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物65)
取化合物65f(121mg，0.58mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸钾(160.6mg，1.16mmol)，80℃反应1h后，再加入化合物1a(95.3mg，0.64mmol)，80℃反应过夜。待反应结束后，冷却到室温。加适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得粗产物。经柱层析分离纯化，得到白色固体。收率：14％；熔点：143.8-144.5℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(d,J＝1.6Hz,1H),5.75(s,1H),4.41(s,2H),4.06(t,J＝7.6Hz,2H),1.72-1.66(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.35(s,9H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例66：N-异丙基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物66)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：21.4％；熔点：185.1-186.4℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(s,1H),4.47(s,2H),4.11-4.08(m,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.68(m,2H),1.43-1.38(m,2H),1.18(s,3H),1.17(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例67：N-环丙基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物67)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物2a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：8.1％；熔点：187.3-188℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.18(s,1H),4.35(s,2H),3.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.71-2.67(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.41-1.36(m,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H),0.80-0.77(m,2H),0.48-0.45(m,2H)。
实施例68：N-环己基-2-(4-正丁基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物68)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：20.2％；熔点：206.7-207.2℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.90(d,J＝1.5Hz,1H),5.93(s,1H),4.48(s,2H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),3.80-3.74(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.71-1.68(m,4H),1.64-1.60(m,1H),1.43-1.38(m,2H),1.37-1.31(m,2H),1.20-1.13(m,3H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例69：N-叔丁基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物69)
a)3-(1-正戊基-3-(乙氧羰基)脲)-1-叔丁酯吡唑(69a)
实验方法同实施例65中化合物65d的制备方法，只是用溴代正戊烷代替了溴代正丁烷，得到黄色液体；收率：42％。
b)3-(1-正戊基-3-(乙氧羰基)脲)吡唑(69b)
实验方法同实施例65中化合物65e的制备方法，得到白色固体。收率：66％；熔点：65.2-66.5℃。
c)4-正戊基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-1,3(2H,4H)-二酮(69c)
实验方法同实施例65中化合物65f的制备方法，得到白色固体。收率：83.6％；熔点：267.5-270.4℃。
d)N-叔丁基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物69)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物69c代替了化合物65f，得到白色固体。收率：25％；熔点：104.5-105.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(s,1H),4.41(s,2H),4.04(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.70(m,2H),1.35(s,9H),1.38-1.34(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例70：N-异丙基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物70)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是分别用化合物69c代替了化合物65f，化合物3a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：28.3％；熔点：183.8-184.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝1.5Hz,1H),5.90(d,J＝1.5Hz,1H),5.81(d,J＝5.5Hz,1H),4.47(s,2H),4.11-4.08(m,1H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.69(m,2H),1.38-1.35(m,4H),1.18(s,3H),1.17(s,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例71：N-环己基-2-(4-正戊基-1,3-二氧代-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物71)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是分别用化合物69c代替了化合物65f，化合物5a代替了化合物1a，得到白色固体。收率：30.4％；熔点：195.4-196.1℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.5Hz,1H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.97(s,1H),4.48(s,2H),4.04(t,J＝7.5Hz,2H),3.78-3.76(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.73-1.69(m,4H),1.63-1.60(m,1H),1.37-1.34(m,6H),1.19-1.14(m,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例72：N-叔丁基-2-(8-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺(化合物72)
a)5-溴-4-正丁基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-1,3(2H,4H)-二酮(72a)
将化合物65f(40mg，0.19mmol)溶于三氯甲烷(1mL)、乙酸(50μL)溶液中，冰浴下加入NBS(37.6mg，0.21mmol)，反应结束后，直接经柱层析分离得产物，白色固体，收率：89.5％；熔点：221.7-223.3℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),7.94(s,1H),3.80(t,J＝7.5Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.36-1.28(m,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(8-溴-1-正丁基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺(化合物72)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物72a代替了化合物65f，得到白色固体。收率：17.2％；熔点：91.5-93.3℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),5.47(s,1H),4.88(s,2H),4.04(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.66(m,2H),1.42-1.37(m,2H),1.39(s,9H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例73：N-叔丁基-2-(8-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺(化合物73)
a)5-溴-4-正戊基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-1,3(2H,4H)-二酮(73a)
将化合物69c(40mg，0.18mmol)溶于三氯甲烷(1mL)、乙酸(50μL)溶液中，冰浴下加入NBS(35.2mg，0.20mmol)，反应结束后，直接经柱层析分离得产物，白色固体，收率：95.6％；熔点：195.1-196.5℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),7.93(s,1H),3.78(t,J＝7.0Hz,2H),1.61-1.55(m,2H),1.31-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)。
b)N-叔丁基-2-(8-溴-1-正戊基-2,4-二氧代-1,2-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(4H)-基)乙酰胺(化合物73)
实验方法同实施例65中化合物65的制备方法，只是用化合物73a代替了化合物65f，得到白色固体。收率：44.2％；熔点：107.5-109℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),5.53(s,1H),4.89(s,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.69(m,2H),1.38(s,9H),1.36-1.35(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例74：化合物19的盐酸盐19A、季铵盐19B及一水合物19C的制备
a)化合物19的盐酸盐19A的制备
室温下，将化合物19(30.0mg，0.08mmol)溶于无水甲醇(1mL)中，冰浴下缓慢滴加入饱和的氯化氢甲醇溶液(1.5mL)，减压蒸除溶剂后，搅拌加入乙醚，析出白色固体，过滤，乙醚洗涤，得化合物19的盐酸盐19A为白色固体28.0mg，收率：84.8％。
ESI-MS:m/z 366.18[M+]
b)化合物19的季铵盐19B的制备
室温下，将化合物19(30.0mg，0.08mmol)溶于无水乙醇(1mL)中，加入等当量的氢氧化钠、碘化钾及碘甲烷，加热回流过夜后，减压旋干溶剂，粗产物用丙酮重结晶纯化得到化合物19的季铵盐19B为白色固体20mg，收率：46.7％。
ESI-MS:m/z 394.22[M+]
c)化合物19的一水合物19C的制备
室温下，将化合物19(30.0mg，0.08mmol)溶于1N HCl溶液中，搅拌下缓慢滴加石油醚至溶液变浑浊，室温下放置至再无晶体析出，过滤得到化合物19的一水合物19C。
Elem.Anal.:C,56.37％；H,7.62％；N,10.96％；O,16.69％；S,8.36％。
根据本实施例所述类似方法，可用于制备本发明化合物I药学上可接受的盐或水合物，包括与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
实施例75：药物组合物
化合物19A 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规操作方法，将上述3种物质物理混合均匀后，装入明胶胶囊中，得到1000粒胶囊。
实施例76：药物组合物
化合物19A 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规操作方法，将上述3种物质物理混合均匀后，装入明胶胶囊中，得到1000粒胶囊。
实施例77：药理试验实施例——钙流筛选模型(Calcium current assay)
大麻受体被激活后，会导致细胞内钙流的抑制。但在转入G蛋白Gɑ16后，表现为激活细胞内的钙流，其它生理学功能不受影响。分别通过建立共转CB1和Gɑ16、CB2和Gɑ16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gɑ16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测CB1和CB2活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的光子的量来反映Gɑ蛋白被激活的水平。根据此原理，建立起钙流筛选模型。
实验方法：用人源大麻受体(HCB1、HCB2)和Gɑ16同时转染细胞，通过抗生素筛选建立稳定转染细胞系CHO-HCB1-Gɑ16及CHO-HCB2-Gɑ16。检测前24小时中适当浓度的CHO/CB2-Gɑ16或CHO/CB1-Gɑ16(约2万个/孔)于96孔细胞板，使得检测时每孔的细胞约在4-6万个/孔。培养过夜，细胞贴壁后去除培养液，用2μmol/L fluo-4AM染料在37℃培养箱内恒温孵育50分钟。吸去过量染料后，细胞用Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)缓冲液洗涤一次。在拮抗模式中，细胞用含阳性对照或待测化合物或阴性对照含DMSO的HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将25μL激动剂加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。在激动模式中，细胞用HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将含阳性对照或待测化合物或阴性对照DMSO的HBSS缓冲液加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。可得到待测化合物的抑制率或相对激动比率数值。
抑制率＝(阴性对照的钙流峰值-待测化合物的钙流峰值)/(阴性对照的钙流峰值-阳性对照的钙流峰值)×100％。
相对激动比率＝(待测化合物的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)/(阳性对照的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)×100％。
用上述方法对化合物进行半数抑制浓度IC50或半数有效量EC50的测定，主要通过作反应率和剂量曲线得到，总共选取了100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、0这八个剂量浓度，钙流检测依据上述实验步骤进行，每个浓度平行测定三次，即用8梯度3复孔板。数据用GrapHPad Prism软件分析。用非线性回归的方法拟合检测化合物的剂量依赖曲线并计算IC50或EC50。
表1杂芳基并嘧啶二酮类衍生物体外活性数据
实验结果说明：本发明化合物对人源大麻受体CB2普遍表现出较高的钙流活性及很好的选择性，同时，本发明表明不同的杂芳环基以及化合物R3、R4及R5基团的不同对化合物的活性有重要的影响，取代基的不同可导致化合物表现出激动活性或者反向激动活性。总体看来，本发明化合物是大麻受体CB2的特异性激动剂或反向激动剂，具有较好的药物开发前景。