本发明属于化学合成
技术领域：
，特别涉及一种合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法。
背景技术：
：3,4-二氟-2'-氨基联苯是制备农用杀菌剂pyraziflumid的重要中间体，其分子式为：c12h9f2n；cas号为：873056-62-3；结构式为：pyraziflumid是由日本农药株式会社于2006年报道的吡嗪酰胺类杀菌剂(参见cn101341136b)，化学名为n-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)-3-三氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于防治水稻、水果和蔬菜上的白粉病、黑星病、灰霉病、菌核病、轮纹病、果斑病及钱斑病等，预计2018年在日本上市。目前，对于3,4-二氟-2'-氨基联苯的制备方法报道较少，可分为直接法和间接法。直接法：如jp2013023466公开了一种制备3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法，以3,4,-二氟苯硼酸或其苯硼酸酐和邻氯苯胺为原料，在钯催化剂的作用下进行suzuki偶联反应合成3,4-二氟-2'-氨基联苯。间接法：先制备3,4-二氟-2'-硝基联苯，再经还原得3,4-二氟-2'-氨基联苯，如cn104478726和jp2012171903分别公开了制备3,4-二氟-2'-硝基联苯的方法，以3,4,-二氟苯硼酸或二取代的苯基硼酸或苯硼酸酐和邻氯硝基苯为原料，在钯催化剂的作用下进行suzuki偶联反应合成3,4-二氟-2'-硝基联苯。无论采用以上哪种方法，均要制备芳基硼酸化合物，其通常需要由卤代苯经格氏试剂、硼酸酯和水解三步合成，合成路线复杂，成本高，格氏反应对设备条件要求比较苛刻，工业化难度较高，并且硼酸酯又是一类较昂贵的化工原料，如果通过购买获得3,4,-二氟苯硼酸，也会大大增加工业化生产成本。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种和合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法。本发明利用易得的邻硝基苯甲酸和取代卤苯为原料，先进行偶联反应再进行还原反应，得到3,4-二氟-2'-氨基联苯，具有收率较高，生产成本低，三废排放少的优点，适合工业化生产。为达上述目的，本发明的技术方案之一如下：一种合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法，包括如下步骤：(1)脱羧偶联反应：将邻硝基苯甲酸、碱和溶剂i反应并除掉水份，加入取代卤苯，催化剂i和配体进行反应，反应结束后，经后处理得到3,4-二氟-2'-硝基联苯；(2)催化加氢：将3,4-二氟-2'-硝基联苯、催化剂ii和溶剂ii投入高压釜中，通入氢气反应，得到3,4-二氟-2'-氨基联苯。该制备方法的反应方程式如下式i所示作为优选，方案之一中，步骤(1)中所述碱为锂、钠、钾、铯或钙的碳酸化物、磷酸化物或氢氧化物中1种或2种以上的混合，优选为钠或钾的碳酸化物或氢氧化物中1种或2种以上的混合。优选地，所述碱的用量为邻硝基苯甲酸的0.5当量至3当量。优选地，邻硝基苯甲酸、碱和溶剂i反应的温度为20-120℃，例如为25℃、40℃、60℃、80℃、95℃、102℃、109℃、113℃、118℃等，反应的时间为1-120分钟，例如为3分钟、6分钟、10分钟、20分钟、35分钟、50分钟、65分钟、80分钟、95分钟、105分钟、115分钟等。优选地，加入取代卤苯，催化剂i和配体进行反应的温度为80-240℃，例如为85℃、96℃、110℃、130℃、150℃、165℃、178℃、190℃、210℃、230℃、235℃等，反应的时间为9-48小时，例如为10小时、12小时、16小时、20小时、25小时、29小时、33小时、37小时、40小时、44小时等。优选地，所述后处理包括过滤，水洗，浓缩，结晶纯化。作为优选，步骤(2)中反应的压力为0.2-2mpa，例如为0.5mpa、1mpa、1.5mpa等。优选地，所述反应的温度为20-80℃，例如为25℃、40℃、50℃、60℃、70℃等，反应的时间为1-10小时，例如为2小时、3小时、5小时、7小时等。作为优选，所述方法包括如下步骤：(1)将邻硝基苯甲酸、碱和溶剂i在20-120℃下反应1-120分钟，除掉水份后，加入取代卤苯，催化剂i和配体，在80-240℃下反应9-48小时，反应完毕后，过滤，水洗，浓缩，结晶纯化后得到3,4-二氟-2'-硝基联苯。(2)将3,4-二氟-2'-硝基联苯、催化剂ii和溶剂ii在20-80℃，在0.2-2mpa的压力下，反应1-10小时，反应完毕后，浓缩得到3,4-二氟-2'-氨基联苯。本发明的技术方案之二如下：一种合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法，包括如下步骤：(1)脱羧偶联反应：将预先干燥的邻硝基苯甲酸盐、取代卤苯、催化剂i、配体和溶剂i进行反应，反应结束后，经后处理得到3,4-二氟-2'-硝基联苯。(2)催化加氢：将3,4-二氟-2'-硝基联苯、催化剂ii和溶剂ii至投入高压釜中，通入氢气反应，得到3,4-二氟-2'-氨基联苯。作为优选，方案之二中，步骤(1)中所述邻硝基苯甲酸盐为邻硝基苯甲酸的锂盐、钠盐、钾盐、铯盐或钙盐中1种或2种以上的混合，优选为邻硝基苯甲酸的钠盐或钾盐中1种或2种的混合。优选地，所述反应的温度为80-240℃，例如为85℃、96℃、110℃、130℃、150℃、165℃、178℃、190℃、210℃、230℃、235℃等，反应的时间为9-48小时，例如为10小时、12小时、16小时、20小时、25小时、29小时、33小时、37小时、40小时、44小时等。优选地，所述后处理包括过滤，水洗，浓缩，结晶纯化。作为优选，步骤(2)中反应的压力为0.2-2mpa，例如为0.5mpa、1mpa、1.5mpa等。优选地，步骤(2)中所述反应的温度为20-80℃，例如为25℃、40℃、50℃、60℃、70℃等，反应的时间为1-10小时，例如为2小时、3小时、5小时、7小时等。作为优选，所述方法包括如下步骤：(1)将预先干燥的邻硝基苯甲酸盐、取代卤苯、催化剂i、配体和溶剂i，在80-240℃下反应9-48小时，反应完毕后，过滤反应液，水洗，浓缩，结晶纯化后得到3,4-二氟-2'-硝基联苯；(2)将3,4-二氟-2'-硝基联苯、催化剂ii和溶剂ii在20-80℃，在0.2-2mpa的压力下，反应1-10小时，反应完毕后，浓缩得到3,4-二氟-2'-氨基联苯。本发明的技术方案之三如下：一种合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法，包括如下步骤：(1)制备邻硝基苯甲酸盐：将邻硝基苯甲酸、碱在溶剂中反应，过滤烘干得到邻硝基苯甲酸的盐；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中1种或2种以上的混合；(2)偶联与还原：将步骤(1)制得的盐与取代卤苯，催化剂i和配体在溶剂iii进行反应，反应完毕，经后处理得到3,4-二氟-2'-氨基联苯。该制备方法的反应方程式如下式ii所示。作为优选，所述碱为锂、钠、钾、铯或钙的碳酸化物、磷酸化物或氢氧化物中1种或2种以上的混合，优选为钠或钾的碳酸化物或氢氧化物中1种或2种以上的混合。优选地，所述碱的用量为邻硝基苯甲酸的0.5当量至3当量。优选地，所述后处理包括过滤，水洗，浓缩，结晶纯化。作为优选，所述方法包括如下步骤：将邻硝基苯甲酸化合物、碱和乙醇在20-40℃下反应30-120分钟，过滤烘干得到邻硝基苯甲酸盐，再将邻硝基苯甲酸盐、取代卤苯，催化剂i、配体和溶剂iii，在80-240℃下反应9-48小时，反应完毕后，过滤，滤液用水稀释后再用甲苯萃取，萃取液浓缩，结晶纯化后得到3,4-二氟-2'-氨基基联苯。本发明的技术方案之四如下：一种合成3,4-二氟-2'-氨基联苯的方法，包括如下步骤：将预先干燥的邻硝基苯甲酸盐、取代卤苯、催化剂i、配体和溶剂iii进行反应，反应完毕，经后处理得到3,4-二氟-2'-氨基基联苯。作为优选，所述邻硝基苯甲酸盐为邻硝基苯甲酸的锂盐、钠盐、钾盐、铯盐或钙盐中1种或2种以上的混合，优选为邻硝基苯甲酸的钠盐或钾盐中1种或2种的混合。优选地，所述后处理包括过滤，水洗，浓缩，结晶纯化。作为优选，所述方法包括如下步骤：将预先干燥的邻硝基苯甲酸盐、取代卤苯、催化剂i、配体和溶剂iii，在80-240℃下反应9-48小时，反应完毕后，过滤反应液，滤液用水稀释后再用甲苯萃取，萃取液浓缩，结晶纯化后得到3,4-二氟-2'-氨基基联苯。本发明的方法中使用的取代卤苯和邻硝基苯甲酸或邻硝基苯甲酸盐均为易得或易制备(例如：3,4-二氟溴苯、邻硝基苯甲酸可分别从湖北远成药业有限公司和上海邦成化工有限公司直接购买，邻硝基苯甲酸钾盐可按org.synth.2008,85,196-208报道方法制备，即本发明实施例1所述的制备方法)。本发明的方法生产成本较低，并且对生产设备要求低，具有高效、操作简便、成本低的优点。作为优选，本发明四种方案的制备方法中，所述取代卤苯的结构式为式ii：其中，x为氯、溴或碘；优选为溴。优选地，邻硝基苯甲酸或邻硝基苯甲酸盐与取代卤苯的摩尔比为1-1.7:1，例如为1.05:1、1.1:1、1.2:1、1.5:1、1.65:1等。优选地，所述催化剂i选自ag、cu、mn、fe、co、ni、mo、ru、pd、au、rh、pt或ir中的至少两种，或是含有上述至少两种的化合物，优选选自cu、fe、ni、ru、pd、rh或pt中的至少两种，或是含有上述至少两种的化合物，进一步优选为铜和钯的混合物，或是含有铜和钯的化合物的混合物。优选地，所述催化剂i由醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、乙酰丙酮钯、活性炭负载钯、分子筛负载钯、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、碳酸亚铜，氧化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、碳酸铜中的至少一种钯类催化剂和一种铜类催化剂组成，优选为乙酰丙酮钯或氯化钯与碘化亚铜或氯化亚铜组成的催化体系。优选地，所述钯类催化剂的用量为卤代苯0.01-15mol％当量，例如为0.02mol％当量、0.1mol％当量、0.5mol％当量、1.2mol％当量、2.5mol％当量、3.6mol％当量、5mol％当量、6.5mol％当量、8mol％当量、10mol％当量、12mol％当量、14mol％当量等。所述铜类催化剂的用量为卤代苯0.1-100mol％当量，例如为0.2mol％当量、0.5mol％当量、1mol％当量、1.5mol％当量、2.5mol％当量、3.6mol％当量、5mol％当量、6.5mol％当量、8mol％当量、10mol％当量、12mol％当量、14mol％当量、30mol％当量、60mol％当量、90mol％当量等。优选地，所述配体为含膦或含氮的化合物中的一种或两种以上的组合。优选地，所述含膦的化合物为有机膦类，优选为三异丙基膦、三丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三苯基膦、异丙基二苯基膦、2-(二叔丁基膦)联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘中的1种或2种以上的组合，进一步优选为三苯基膦和/或异丙基二苯基膦。优选地，所述含膦的化合物的用量为卤代苯0.1-10mol％当量，例如为0.15mol％当量、0.5mol％当量、1.2mol％当量、2.5mol％当量、3.6mol％当量、5mol％当量、6.5mol％当量、8mol％当量、9.5mol％当量等。优选地，所述含氮的化合物为1,10-菲咯啉(cas号:66-71-7)、2,2’-联吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的1种或2种以上的组合，优选为1,10-菲咯啉。优选地，所述含氮的化合物的用量为卤代苯0.1-10mol％当量，例如为0.15mol％当量、0.5mol％当量、1.2mol％当量、2.5mol％当量、3.6mol％当量、5mol％当量、6.5mol％当量、8mol％当量、9.5mol％当量等。优选地，所述配体为三苯基膦或异丙基二苯基膦和1,10-菲咯啉的组合。优选地，所述溶剂i为非质子性有机溶剂。优选地，所述溶剂i为喹啉、二甲苯、三甲苯、四甲苯、硝基苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的1种或2种以上的组合，优选为三甲苯。优选地，所述溶剂ii为甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、异丙醇、异丙醇溶液、四氢呋喃、甲苯中的1种或2种以上的组合。优选地，所述溶剂iii为聚醇类溶剂如二聚丙三醇、三聚丙三醇或分子量为200-6000的聚乙二醇中的1种或2种以上的组合。优选地，所述催化剂ii选自含有ni、pt或pd中至少一种金属的物质，进一步优选为钯碳、铂碳、雷尼镍中的至少一种，特别优选为雷尼镍。优选地，所述催化剂ii与3,4-二氟-2'-硝基联苯的质量比为0.5％-5％，例如为0.7％、0.9％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％等。本发明的合成方法具有以下显著优势：(1)避免了suzuki路线中芳基硼酸中间体的制备，芳基硼酸化合物的合成具有路线长、条件苛刻、设备投资大、物料消耗繁杂、三废量大的缺点；而是使用市场上价廉易得或易自制的邻硝基苯甲酸或其盐和取代卤苯为原料，具有很大的成本优势；(2)通过本发明方法制备得到的3,4-二氟-2'-氨基联苯，在较优的反应条件下，收率可达83-93％，纯度大于90％。综上所述，本发明的合成方法具有合成路线短、工艺条件温和、设备投入少、三废少、高产率和低成本的特点，因此在工业应用上具有较大的应用价值。具体实施方式为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：实施例13,4-二氟-2'-氨基联苯制备方法，具体包括以下步骤：(1)3,4-二氟-2'-硝基联苯的制备在500ml三口瓶中加入25g(0.15mol)邻硝基苯甲酸，16.7g碳酸钾，100mln-甲基吡咯烷酮，120℃搅拌30分钟，减压蒸馏除去反应生成的水，然后加入0.57g(3mmol)碘化亚铜，0.3g(1mmol)乙酰丙酮钯[pd(acac)2]，0.9g(5mmol)1,10-菲咯啉，0.78g(3mmol)三苯基膦，19.3g(0.1mol)3,4-二氟溴苯，然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至160℃，反应24小时。用高压液相色谱仪检测反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收大部分n-甲基吡咯烷酮，残余液加入水和甲苯后分出有机相，并用1％(w/w)盐酸溶液洗涤有机相二次，脱溶甲苯后得到粗品，加入石油醚重结晶得21g3,4-二氟-2'-硝基联苯，收率89％，使用定量hplc分析产品的含量为98％。(2)3,4-二氟-2'-氨基联苯的制备向2l高压釜中加入250g甲醇、1.2g雷尼镍催化剂和50g3,4-二氟-2'-硝基联苯。用氮气置换空气3次，再用高纯氢气置换氮气3次，每次充气至0.3mpa，置换完后，将压力调至1.0mpa。反应温度控制在50℃，反应3小时后，用高效液相色谱监测反应结束后，冷却到室温，滤出催化剂，滤液浓缩后得到41g3,4-二氟-2'-氨基联苯，收率为94％，含量为96％。实施例23,4-二氟-2'-氨基联苯制备方法，具体包括以下步骤：(1)邻硝基苯甲酸盐的制备在1l三口瓶中加入100g邻硝基苯甲酸，470ml无水乙醇，室温下滴加氢氧化钾的乙醇溶液(41.2g质量百分含量85％氢氧化钾溶解在470ml无水乙醇中)，室温下搅拌2小时，在此过程中有大量浅黄色固体析出，过滤、烘干，得到116g浅黄色粉末状固体邻硝基苯甲酸钾盐。(2)3,4-二氟-2'-硝基联苯的制备向预先干燥的500ml三口瓶中加入22.6g(0.11mol)邻硝基苯甲酸钾盐，0.1g(0.5mmol)碘化亚铜，6mg(0.02mmol)乙酰丙酮钯[pd(acac)2]，0.42g(1.6mmol)三苯基膦(pph3)，0.12g(0.67mmol)1,10-菲咯啉，19.3g(0.1mol)3,4-二氟溴苯，以及160g三甲苯，然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至160-166℃，反应22小时。用高压液相色谱仪检测反应结束后，冷却至室温，过滤，，滤液用1％(w/w)盐酸溶液洗涤二次，脱溶三甲苯后得到粗产品，加入石油醚重结晶得21.1g3,4-二氟-2'-硝基联苯，收率90％，使用定量hplc分析产品的含量为98％。实施例3-10与上述“实施例1中(2)”描述的制备3,4-二氟-2'-硝基联苯的操作过程相同，不同之处如下表1所示(空白处表示与上述“实施例1中(2)”描述相同)：表1实施例11-14与上述“实施例1中(2)”描述的制备3',4'-二氯-2-氨基-5-氟联苯的操作过程相同，不同之处如下表2所示(空白处表示与上述“实施例1中(2)”描述相同)：表2实施例溶剂反应温度/℃反应时间/h收率/％纯度/％11n-甲基吡咯烷酮17020919712四甲苯15040798813n,n-二甲基甲酰胺13010729014硝基苯180309098(3)3,4-二氟-2'-氨基联苯的制备向2l高压釜中加入250g甲苯、1.3g雷尼镍催化剂和50g3,4-二氟-2'-硝基联苯。用氮气置换空气3次，再用高纯氢气置换氮气3次，每次充气至0.3mpa，置换完后，将压力调至1.0mpa，。反应温度控制在60℃，反应5小时后，用高效液相色谱监测反应结束后，冷却到室温，滤出催化剂，滤液浓缩后得到42.7g3,4-二氟-2'-氨基联苯，收率为98％，含量为97％。实施例15(1)邻硝基苯甲酸盐的制备在1l三口瓶中加入100g邻硝基苯甲酸，470ml无水乙醇，室温下滴加氢氧化钾的乙醇溶液(41.2g质量百分含量85％氢氧化钾溶解在470ml无水乙醇中)，室温下搅拌2小时，在此过程中有大量浅黄色固体析出，过滤、烘干，得到116g浅黄色粉末状固体邻硝基苯甲酸钾盐。(2)3,4-二氟-2'-氨基联苯的制备向预先干燥的500ml三口瓶中加入22.6g(0.11mol)邻硝基苯甲酸钾盐，0.24g(2.4mmol)氯化亚铜，0.14mg(0.8mmol)氯化钯[pdcl2]，0.73g(2.8mmol)三苯基膦(pph3)，0.72g(4mmol)1,10-菲咯啉，19.3g(0.1mol)3,4-二氟溴苯，以及160g无水聚乙二醇peg-400，然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190℃，反应22小时。用高效液相色谱仪检测反应结束，反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加250ml水稀释后、用甲苯萃取3次，萃取液合并之后用水洗涤两次，有机相浓缩后，得到的油状混合物用石油醚重结晶，干燥后得到18.2g3,4-二氟-2'-氨基联苯，收率89％，纯度97％。实施例163,4-二氟-2'-氨基联苯的制备方法，包括如下步骤：向预先干燥的500ml三口瓶中加入24.6g(0.12mol)邻硝基苯甲酸钾盐，0.45g(2.4mmol)碘化亚铜，0.2g(0.8mmol)乙酰丙酮钯[pd(acac)2]，0.73g(2.8mmol)三苯基膦(pph3)，0.72g(4mmol)1,10-菲咯啉，19.3g(0.1mol)3,4-二氟溴苯，以及160g无水聚乙二醇peg-400，然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190℃，反应22小时。用高压液相色谱仪检测反应结束，反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加250ml水稀释后、用甲苯萃取3次，萃取液合并之后用水洗涤两次，有机相浓缩后，得到的油状混合物用石油醚重结晶，干燥后得到18.9g3,4-二氟-2'-氨基联苯，收率92％，纯度98％。实施例17-22与上述“实施例16”描述的操作过程相同，不同之处如下表3所示(空白处表示与上述“实施例16”描述相同)：表3实施例溶剂反应温度/℃反应时间/h收率/％纯度/％17二聚丙三醇40415418三聚丙三醇40455619聚乙二醇peg-2008576920聚乙二醇peg-200859021聚乙二醇peg-60024018909622聚乙二醇peg-6000200307097申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12