本发明属于医药化学领域，涉及一种苯丙氨酸酯化合物的制备及拆分方法。
背景技术：
苯丙氨酸化合物在美国专利us5246943(申请日：1992-5-19，申请人：warner-lambertcompany)中公开，反应路线如下：
在另一篇美国专利us5658943(申请日：1995-1-5，申请人：warner-lambertcompany)中，苯丙氨酸化合物被报导用于苯丙氨酸衍生物的制备，该苯丙氨酸衍生物是一种内皮素拮抗剂。另外，盐酸盐形式的苯丙氨酸酯也在该美国专利的实施例1中制备得到。
考虑到苯丙氨酸类化合物在苯丙氨酸衍生物制备中的作用，有必要开发苯丙氨酸类化合物的制备工艺，以用于工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种苯丙氨酸酯的制备以及拆分方法。不仅是一条收率高，适合产业化的路线，而且，经拆分后，能够得到手性的苯丙氨酸酯化合物。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
由烷基化试剂与西佛碱反应，生成烷基化的西佛碱。反应式如下：
烷基化的西佛碱在酸的作用下水解，即制备得到苯丙氨酸酯化合物。反应式如下：
其中，r1，r2为c1-c8的烷基，pg为羟基保护基。所述羟基保护基为苄基，对甲氧基苄基、对硝基苄基。
上述水解反应中所使用的酸为无机酸。所述无机酸为盐酸。所述苯丙氨酸酯化合物的盐如盐酸盐可以通过加入酸的量控制。所述酸与烷基化的西佛碱化合物的摩尔比为1.5～3.0，优选地为1.5。这时生成苯丙氨酸酯化合物。当摩尔比为3.0～4.0时，生成酸盐形式的苯丙氨酸酯化合物。
其中烷基化试剂与西佛碱的反应在碱的作用下进行。所述碱为无机碱，如乙醇钠，吡啶，三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。优选地，为乙醇钠。所述反应溶剂为醚类溶剂，卤代烷烃类、芳香烃类或酯类溶剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等。所述反应温度为0～20℃,优选0～5℃。
上述烷基化试剂由式ⅰ化合物与氯化试剂反应制备，反应路线如下：
其中，r1为c1-c8的烷基，pg为羟基保护基。
所述氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷。所述反应温度为0～50℃，优选10～20℃。
本发明比较优选的一个实施方式为：制备苯丙氨酸乙酯化合物。包括烷基化反应和水解反应两个步骤。分别为烷基化试剂与西佛碱的烷基化反应，反应式如下：
烷基化的西佛碱化合物与酸的水解反应，反应式如下：
进一步地，本发明提供了一种苯丙氨酸酯化合物的拆分方法。以手性酸为拆分剂。所述拆分剂可以为l-酒石酸，l-苯甲酰基酒石酸、l-苹果酸、脯氨酸、樟脑磺酸、乳酸、扁桃酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸等。优选地为酒石酸。
所述反应溶剂为酯类溶剂，酮类溶剂，醇类溶剂或水的单一溶剂或混合溶剂。优选地为酯类溶剂。所述酯类溶剂为乙酸乙酯；所述酮类溶剂为丙酮，所述醇类溶剂为乙醇。
所述反应温度为20℃～70℃，优选地为20～30℃。
本发明提供苯丙氨酸酯化合物的制备方法，经烷基化试剂和西佛碱化合物的烷基化反应，后经水解反应制备得到，能够高收率的得到产物，是一条适合产业化的路线。而且，经拆分后能够得到较高光学纯度的手性氨基酸酯化合物，具备应用前景。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种苯丙氨酸酯化合物的制备及拆分方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
将12.2g式ⅰ化合物和100ml二氯甲烷投入反应瓶，降温至0～5℃，慢慢滴加6.0g氯化亚砜，滴毕，升温至20～30℃保温至反应完全。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯溶清，用碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸干溶剂，经硅胶柱层析得12.2g产物，收率：93.0％。
实施例2：
将13.1g烷基化试剂、10.5g西佛碱和150ml四氢呋喃投入反应瓶中，降温至0～5℃，慢慢滴加乙醇钠溶液，滴毕，升温至30～50℃保温至反应完全得烷基化的西佛碱化合物，降温至室温滴加稀盐酸保温至反应完全，加入碳酸氢钠水溶液调ph至8～9。分层，水层用乙酸乙酯提取，蒸干，经硅胶柱层析得14.5g苯丙氨酸乙酯化合物，收率：88.3％。
实施例3：
将16.5g苯丙氨酸乙酯化合物，3.8gl-酒石酸和100ml乙酸乙酯投入反应瓶中，升温至30～70℃保温1～2h，慢慢降温至20～30℃，抽滤，得到11.0g拆分盐，收率：45.9％。将该11.0g拆分盐、60ml乙酸乙酯和30ml水投入反应瓶中，分批投入碳酸氢钠，调ph值至8～9，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，蒸干得s构型的苯丙氨酸乙酯化合物6.6g，收率：87.3％。