O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法与流程

本发明涉及医药加工工艺技术领域，尤其涉及一种O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法。

背景技术：

O-羧甲基壳聚糖，又名O-羧甲基壳聚糖钠，英文名称Carboxymethyl Chitosan,分子结构式为：

O-羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，是壳聚糖定位羧甲基化后的产物。由于它既保留了壳聚糖的优点，又极大地改善了水溶性，在医药、化工、环保、保健品方面都有重要的意义。而其稳定的性质和抗菌抗感染，降脂和防治动脉硬化等药理作用使它在人类未来的日常生活中将发挥更大作用。

羧甲基壳聚糖具有优良的水溶性、成膜性和乳化性，在化妆品中有广泛的应用。它的持续保湿性优于透明质酸，并且对皮肤的保健作用类似于透明质酸，因此可代替昂贵的透明质酸用于生产高级护肤品。同时因为羧甲基壳聚糖具有抗菌性，稳定性好，故特别适用于具有消毒杀菌作用的化妆品，如清洗液、洗面奶等。另外它还可用于头发高级固形剂，无毒且使头发有光泽，还有抗静电作用。

羧甲基壳聚糖还具有优良的絮凝性能，絮凝速度远远快于壳聚糖。脱色去除化学需氧量(COD)的效果明显，做污水处理的絮凝剂效果好于常用的聚丙烯酰胺，它是阳离子型絮凝剂，不仅可通过电荷使悬浮的胶体离子絮凝，而且还可以与带负电荷的溶解物进行反应，生成不溶性盐。羧甲基壳聚糖还可与重金属离子进行鳌合形成不溶性的金属鳌合物，作为重金属离子捕集剂，用于高重金属废水净化。此外，羧甲基壳聚糖还可用作阴垢剂，对硫酸钙水垢有良好的阻垢效果。

羧甲基壳聚糖还可制成保鲜膜，用于水果、蔬菜、肉类的涂膜保鲜。将羧甲基壳聚糖稀水溶液涂在水果蔬菜上，表面能形成薄膜，此膜能阻碍大气中的氧进入，对水果和蔬菜有很好的保鲜作用。羧甲基壳聚糖应用在肉类保鲜方面，能避免已醛和刺激性气味生成，起到抗氧化的效果。

除了上述作用外，羧甲基壳聚糖在药物缓释系统、组织工程学、医用支架装置等再生医学领域的应用正在迅速发展。

目前羧甲基壳聚糖的工业化大生产还没有相关专利，现有的羧甲基壳聚糖专利仅是相关小试试验阶段，且取代位置基本是在N位上，或者在N位和O位都有，此外反应中还用到了有毒性的有机化合物。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术所存在的缺陷，提供一种O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法，能实现大规模工业化生产，降低了生产成本，采用物理方法——低温冷冻，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使C6位上的羟基更加充分地和碱结合，从而使羧甲基化反应更易于在C6位上羟基进行，也更充分，最后得到高取代度的O-羧甲基壳聚糖，此外，在反应中缓缓滴加氯乙酸，并控制反应温度，有效防止了氧化、降解等副反应的产生，使取代反应95％以上发生在O位，而发生在N位的小于5％。

为实现上述目的，本发明提供了一种O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法，包括：

向30℃以下的碱液中加入壳聚糖，形成湿物料；其中,所述壳聚糖在所述湿物料中所占比例为25％～35％；

将湿物料装入槽混机中，搅拌均匀，使壳聚糖溶胀，装入双层内膜袋，扎好袋口，放置5小时～10小时；

将所述双层内膜袋放入冷库中，冷冻24小时～72小时；

将冷冻后的物料放入反应釜中，再将2.5～3.5倍物料质量的异丙醇抽至反应釜中，浸泡4小时～6小时,使壳聚糖再次溶胀；

将浸泡后的料液搅拌30分钟，在搅拌过程中，进行冷却，使所述反应釜内的温度不超过20℃；

称取氯乙酸置于溶解槽内，在所述溶解槽内加入乙醇，搅拌，使氯乙酸溶解，得到氯乙酸乙醇溶液；其中，所述氯乙酸的质量与所述壳聚糖的质量比为1.2：1～1.5：1；所述乙醇的质量与所述氯乙酸的质量比为0.3：1～0.4：1；

将所述氯乙酸乙醇溶液抽入计量罐中，再全部滴加至反应釜中，控制所述反应釜内的温度不超过50℃；

当所述氯乙酸乙醇溶液滴完后，对反应釜内的料液进行保温；其中，保温温度为50℃±2℃，保温时间不少于6小时；

将保温后的料液置于离心机中，离心30分钟，再将离心后的物料投入反应釜中，加入3倍物料质量的乙醇，搅拌均匀；其中，所述乙醇的浓度为90％以上；

向搅拌均匀的料液中加入3％～8％的盐酸溶液，调节pH至7.0～7.7；

将调节pH后的料液置于离心机中，离心30分钟；

将离心后的物料投入反应釜中，加入乙醇，浸泡、搅拌、离心；其中，搅拌时间为5小时；

将离心后的物料再次投入反应釜中，加入乙醇，浸泡、搅拌、离心；将离心后的物料放入双锥烘干机内进行烘干；其中，所述双锥烘干机的水浴温度为60℃±5℃，烘干时间为5小时，真空度不得低于-0.09MPa；

将烘干后的物料进行粉碎、筛分，即得到O-羧甲基壳聚糖。

优选的，在所述向30℃以下的碱液中加入壳聚糖之前还包括：

将水和片碱按质量比为1：0.7～1：2的比例进行混合，搅拌，使片碱溶解，得到所述碱液，并冷却。

优选的，所述壳聚糖的细度不小于40目。

优选的，所述冷冻温度为-18℃。

优选的，所述计量罐中的氯乙酸乙醇溶液的滴加时间不少于1.5小时。

优选的，所述pH调节为7.2～7.5。

优选的，所述浸泡用的乙醇浓度为80％～85％。

优选的，在所述将离心后的物料放入双锥烘干机内进行烘干之前还包括：对离心后的物料进行检测。

本发明实施例提供的O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法，采用物理方法——低温冷冻，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使C6位上的羟基更加充分地和碱结合，从而使羧甲基化反应更易于在C6位上羟基进行，也更充分，最后得到高取代度的O-羧甲基壳聚糖，此外，在反应中缓缓滴加氯乙酸，并控制反应温度，有效防止了氧化、降解等副反应的产生，使取代反应95％以上发生在O位，而发生在N位的小于5％。此外该方法能实现工业化大生产，且保证产品的质量和产量。

附图说明

图1为本发明实施例提供的O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法流程图。

具体实施方式

下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

图1为本发明实施例提供的O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法流程图，下面结合图1，对本发明实施例提供O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法进行说明。

本发明实施例提供的制备方法包括如下步骤：

S101，向30℃以下的碱液中加入壳聚糖，形成湿物料。

其中，加入的壳聚糖优选为经粉碎后细度超过40目的蟹壳制壳聚糖。

壳聚糖在湿物料中所占比例为25％～35％。

当然，在加入壳聚糖之前，要先进行碱液的配置，在本例中，将水和片碱按质量比为1：0.7～1：2的比例进行混合，搅拌，使碱溶解，得到碱液，并将碱液冷却至30℃以下。

S102，将湿物料装入槽混机中，搅拌均匀，使壳聚糖溶胀，装入双层内膜袋，扎好袋口，放置5小时～10小时。

S103，将双层内膜袋放入冷库中，冷冻24小时～72小时。

其中，冷冻温度优选为-18℃，冷冻时间优选为48小时～72小时。

具体的，壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使C6位上的羟基更加充分地和碱结合。

S104，将冷冻后的物料放入反应釜中，再将2.5～3.5倍物料质量的异丙醇抽至反应釜中，浸泡4小时～6小时,使壳聚糖再次溶胀。

优选的，加入异丙醇的质量为冷冻后物料质量的2.7～3.3倍。

S105，将浸泡后的料液搅拌30分钟，在搅拌过程中，进行冷却，使反应釜内的温度不超过20℃。

S106，称取氯乙酸置于溶解槽内，在溶解槽内加入乙醇，搅拌，使氯乙酸溶解，得到氯乙酸乙醇溶液。

其中，氯乙酸的质量与壳聚糖的质量比为1.2：1～1.5：1；乙醇的质量与氯乙酸的质量比为0.3：1～0.4：1。

乙醇的浓度优选为95％以上。

S107，将氯乙酸乙醇溶液抽入计量罐中，再全部滴加至反应釜中，控制反应釜内的温度不超过50℃。

具体的，将配制好的氯乙酸乙醇溶液抽入计量罐中，再将计量罐中的氯乙酸乙醇溶液缓慢滴加到反应釜中，在此过程中，壳聚糖与氯乙酸发生羧甲基化反应，具体的，氯乙酸乙醇溶液的滴加时间不少于1.5小时，这样羧甲基化反应在壳聚糖的C6位上羟基进行，同时控制反应釜内的温度不超过50℃，有效防止了氧化、降解等副反应的产生，使羧甲基取代反应95％以上发生在壳聚糖的O位，而发生在N位的小于5％。

S108，当氯乙酸乙醇溶液滴完后，将料液进行保温。

具体的，在保温过程中，保温温度优选为50℃±2℃，保温时间不少于6小时，这样能够促进羧甲基化反应的完全。

S109，将保温后的料液置于离心机中，离心30分钟，再将离心后的物料投入反应釜中，加入3倍物料质量的乙醇，搅拌均匀。

S110，向搅拌均匀的料液中加入3％～8％的盐酸溶液，调节pH至7.0～7.7。

优选的，pH调节为7.2～7.5。

S111，将调节pH后的料液置于离心机中，离心30分钟。

具体的，将调节pH后的料液缓慢地流放到离心机中离心30分钟。

S112，将离心后的物料投入反应釜中，加入乙醇，浸泡、搅拌、离心。

具体的，将离心后的物料投入反应釜中，加入浓度为80％～90％的乙醇，使乙醇浸没物料，经搅拌5小时后，置于离心机中，离心。

S113，将离心后的物料再次投入反应釜中，加入乙醇，浸泡、搅拌、离心。

具体的，离心后的物料再次加入浓度为80％～90％的乙醇浸没物料，搅拌5小时，再次置于离心机中离心。

S114，将离心后的物料放入双锥烘干机内进行烘干。

其中，双锥烘干机的水浴温度为60℃±5℃，烘干时间为5小时，真空度不得低于-0.09MPa。

当然，在离心后的物料放入双锥烘干机内之前，要对离心后的湿物料进行检测。

S115，将烘干后的物料进行粉碎、筛分，即得到O-羧甲基壳聚糖。

本发明实施例提供的O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法，采用物理方法——低温冷冻，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使C6位上的羟基更加充分地和碱结合，从而使羧甲基化反应更易于在C6位上羟基进行，最后得到高取代度的O-羧甲基壳聚糖，此外，在反应中缓缓滴加氯乙酸，并控制反应温度，有效防止了氧化、降解等副反应的产生，使取代反应基本发生在O位，而避免发生在N位。此外该方法能实现工业化大生产，且保证产品的质量和产量。

下面以一些具体的例子说明本实施例提供的制备方法制备O-羧甲基壳聚糖的制备过程。

实施例1

1)将100kg片碱与100kg纯化水配制成1：1的碱液，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，然后过40目筛，装入双层内膜袋中，扎好袋口，放置6小时后放入-18℃的冷库中冷冻48小时。

2)将冷冻后的物料投入反应釜中，加入800kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡4小时。

3)将浸泡后的料液搅拌30分钟，在搅拌过程中，同时启动冷却系统，保证釜内温度不超过20℃。

4)将氯乙酸120kg，95％以上的乙醇40kg配制成氯乙酸乙醇溶液，抽入计量罐中。

5)将计量罐中的氯乙酸乙醇溶液缓慢滴加至反应釜，控制滴加速度使釜内温度不超过50℃，滴加时间为1.5小时。

6)当氯乙酸乙醇溶液滴加完毕后，将反应釜内温度保持在50℃±2℃，继续反应6小时。

7)将反应釜内反应后的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，再将离心后的物料投入反应釜内，加入400kg的90％以上乙醇至反应釜中，搅拌均匀。

8)向搅拌均匀的料液中加入7％的盐酸溶液，调节pH至7.2。

9)将调节pH后的料液流缓慢地流放到离心机中离心30分钟。

10)将离心后的物料投入反应釜内，加入浓度为80％的乙醇，乙醇的加入量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌5小时后，将料液放入离心机中离心，离心后的物料再次用80％的乙醇浸泡，并搅拌5小时后，再次进行离心。

11)将离心后且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在60℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为5小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得O-羧甲基壳聚糖成品。

实施例2

1)将100kg片碱与110kg纯化水配制成1：1.1的碱液，待碱液的温度降至30℃时，再将100kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，然后过40目筛，装入双层内膜袋中，扎好袋口；放置7小时后放入-18℃的冷库中冷冻60小时。

2)将冷冻好的物料投入反应釜中，加入800kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡5小时。

3)将浸泡后的料液搅拌30分钟，同时启动冷却系统，保证釜内温度不超过20℃。

4)将氯乙酸120kg，95％以上的乙醇40kg配制成氯乙酸乙醇溶液，抽入计量罐中。

5)将计量罐中的氯乙酸乙醇溶液缓慢滴加至反应釜，控制滴加速度使釜内温度不超过50℃，滴加时间为1.8小时。

6)当氯乙酸乙醇溶液滴加完毕后，将釜内温度保持在50℃±2℃，继续反应6小时。

7)将反应釜内反应后的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，再将离心后的物料投入反应釜内，加入400kg的90％以上乙醇至反应釜中，搅拌均匀。

8)向搅拌均匀的料液中加入5％的盐酸溶液，调节pH至7.5。

9)将调节pH后的物料流缓慢地流放到离心机中离心30分钟。

10)将离心后的物料投入反应釜内，加入浓度为81％的乙醇，乙醇的加入量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌5小时后，将料液放入离心机中离心，离心后的物料再次用81％的乙醇浸泡，并搅拌5小时后，再次进行离心。

11)将离心后且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在63℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为5小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得O-羧甲基壳聚糖成品。

实施例3

1)将100kg片碱与130kg纯化水配制成1：1.3的碱液，待碱液的温度降至30℃时，再将110kg的壳聚糖加入碱液中，经槽混机充分搅拌混合，然后过40目筛，装入双层内膜袋中，扎好袋口，放置8小时后放入-18℃的冷库中冷冻72小时。

2)将冷冻后的物料投入反应釜中，加入850kg异丙醇真空抽至反应釜中，浸泡6小时。

3)将浸泡后的料液搅拌30分钟，在搅拌过程中，同时启动冷却系统，保证釜内温度不超过20℃。

4)将氯乙酸132kg，95％乙醇45kg配制成氯乙酸乙醇溶液，抽入计量罐中。

5)将计量罐中的氯乙酸乙醇溶液缓慢滴加至反应釜，控制滴加速度使釜内温度不超过50℃，滴加时间为2小时。

6)当氯乙酸乙醇溶液滴加完毕后，将釜内温度保持在50℃±2℃，继续反应6小时。

7)将反应釜内反应后的物料缓慢地流放到离心机中离心30分钟，再将离心后的物料投入反应釜内，加入450kg的90％以上乙醇至反应釜中，搅拌均匀。

8)向搅拌均匀的料液中加入3％的盐酸溶液，调节pH至7.4。

9)将调节pH后的料液流缓慢地流放到离心机中离心30分钟。

10)将离心后的物料投入反应釜内，加入浓度为82％的乙醇，乙醇的加入量以浸没反应物为宜，浸泡并搅拌5小时后，将料液放入离心机中离心，离心后的物料再次用82％的乙醇浸泡，搅拌5小时后，再次进行离心。

11)将离心后且经检测符合规定的湿物料放入真空双锥烘干机内烘干，水浴温度设置在61℃，真空度不得低于-0.09MPa，烘干时间为5小时，烘干后再经粉碎过筛和包装即得成品。

下表1中示出了实施例1-3所得产品的溶解度、取代度、透光率和得率。

表1

由以上3个实例的数据可以看出，本发明提供的一种O-羧甲基壳聚糖的工业化制备方法，碱化时采用了低温冷冻的物理方法，使壳聚糖吸水后结冰体积膨胀，有效打破了壳聚糖分子内的氢键和晶体结构，使壳聚糖既能有效地在C6位羟基上发生羧甲基化反应，又能大大降低反应时其他副反应的发生，避免了杂质的产生和产品颜色变深，从而得到高取代度和高溶解性的O-羧甲基壳聚糖。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。