本发明涉及一种奥沙唑仑药物中间体2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法。
背景技术：
奥沙唑仑药物可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。肌内注射或静脉注射后，可产生短暂的顺行性记忆缺失，使患者不能回忆起在药物高峰期间所发生的事情。本品作用特点为起效快而持续时间短。服药后可缩短入睡时间(一般自服药到入睡只需20分钟)，延长总睡眠时间，而对快波睡眠(REM)无影响，次晨醒后，患者可感到精力充沛、轻松愉快。无耐药性和戒断症状或反跳。毒性小，安全范围大。本品口服与肌内注射均吸收迅速而完全，可分布于全身，分布容积为1～2L/kg，充血性心力衰竭的患者，分布容积会增加2～3倍，肥胖患者也会增加。本品的血浆蛋白结合率为97％，经肝脏代谢或与葡萄糖醛酸结合而失活，最后自肾脏排出。血浆浓度可分为两个时相,分布时相为10分钟，消除时相t1/2为1.5～2.5小时，充血性心力衰竭的患者t1/2可延长2～3倍。长期用药无蓄积作用，药动学数据及代谢保持不变。2-氨基-5-氯二苯酮作为奥沙唑仑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奥沙唑仑药物中间体2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51—3.55mol,升高溶液温度至120--123℃，滴加对氯苯胺(3)1.41mol,加完后缓慢升温至190--195℃，加入氯化亚锡5.5—5.9mol,升高溶液温度至240—250℃，在此温度下反应3—4h,直到无气体生成为止，降低溶液温度至90--95℃，加入氯化钾溶液500ml,升高溶液温度至130℃回流，3—4h后，倒出水层，冷却溶液后，析出深色悬浮物，将该悬浮物加入到2.5L磷酸溶液中，回流20—23h,冷却后，将溶液倒入到1200ml硝酸钠溶液中,降低溶液温度至5--8℃，加入环己烷提取，环己烷层加入亚硫酸钠溶液300ml,减压蒸馏，加入乙睛提取5—7次，析出固体，过滤，脱水剂脱水，得黄色晶体2-氨基-5-氯二苯酮(1)。
其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量分数为50—55％，步骤(i)所述的硝酸钠溶液的质量分数为20—25％，步骤(i)所述的环己烷的质量分数为80—85％，
步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为2.3—2.5kPa,步骤(i)所述的乙睛质量分数为90—95％，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸镁中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种奥沙唑仑药物中间体2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51mol,升高溶液温度至120℃，滴加对氯苯胺(3)1.41mol,加完后缓慢升温至190℃，加入氯化亚锡5.5mol,升高溶液温度至240—250℃，在此温度下反应3h,直到无气体生成为止，降低溶液温度至90℃，加入质量分数为10％氯化钾溶液500ml,升高溶液温度至130℃回流，3h后，倒出水层，冷却溶液后，析出深色悬浮物，将该悬浮物加入到2.5L质量分数为50％磷酸溶液中，回流20h,冷却后，将溶液倒入到1200ml质量分数为20％硝酸钠溶液中,降低溶液温度至5℃，加入质量分数为80％环己烷提取，环己烷层加入质量分数为30％亚硫酸钠溶液300ml,2.3kPa减压蒸馏，加入质量分数为90％乙睛提取5次，析出固体，过滤，五氧化二磷脱水剂脱水，得黄色晶体2-氨基-5-氯二苯酮271.51g,收率83％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入苯甲酰胺(2)3.53mol,升高溶液温度至121℃，滴加对氯苯胺(3)1.41mol,加完后缓慢升温至192℃，加入氯化亚锡5.7mol,升高溶液温度至246℃，在此温度下反应3h,直到无气体生成为止，降低溶液温度至92℃，加入质量分数为12％氯化钾溶液500ml,升高溶液温度至130℃回流，3h后，倒出水层，冷却溶液后，析出深色悬浮物，将该悬浮物加入到2.5L质量分数为52％磷酸溶液中，回流21h,冷却后，将溶液倒入到1200ml质量分数为22％硝酸钠溶液中,降低溶液温度至6℃，加入质量分数为82％环己烷提取，环己烷层加入质量分数为32％亚硫酸钠溶液300ml,2.4kPa减压蒸馏，加入质量分数为93％乙睛提取6次，析出固体，过滤，无水硫酸镁脱水，得黄色晶体2-氨基-5-氯二苯酮281.32g,收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入苯甲酰胺(2)3.55mol,升高溶液温度至123℃，滴加对氯苯胺(3)1.41mol,加完后缓慢升温至195℃，加入氯化亚锡5.9mol,升高溶液温度至250℃，在此温度下反应4h,直到无气体生成为止，降低溶液温度至95℃，加入质量分数为15％氯化钾溶液500ml,升高溶液温度至130℃回流，4h后，倒出水层，冷却溶液后，析出深色悬浮物，将该悬浮物加入到2.5L质量分数为55％磷酸溶液中，回流23h,冷却后，将溶液倒入到1200ml质量分数为25％硝酸钠溶液中,降低溶液温度至8℃，加入质量分数为85％环己烷提取，环己烷层加入质量分数为35％亚硫酸钠溶液300ml,2.5kPa减压蒸馏，加入质量分数为95％乙睛提取7次，析出固体，过滤，五氧化二磷脱水，得黄色晶体2-氨基-5-氯二苯酮297.68g,收率91％。