本发明涉及一种多塞平药物中间体邻苯二甲酰胺的合成方法。
背景技术：
多塞平药物为二苯并类化合物，是TCAs中镇静功能较强的抗抑郁药之一，作用机制同阿米替林、丙咪嗪。具有抑制5-HT再摄取的作用，而抗抑郁作用较丙米嗪为弱，有一定的抗焦虑作用，抗胆碱作用较弱。本品还具有一定的抗组胺H1、H2受体的作用，可用于治疗过敏性皮肤病。口服易吸收,2～4小时达血药浓度高峰。半衰期为8-25小时。血浆蛋白结合率为76％。在体内分布广泛，可通过血脑屏障和胎盘屏障,在肝脏通过首关代谢，经去甲基化作用生成主要代谢产物去甲多塞平。而后多塞平与其去甲代谢产物再经肝脏羟基化、N-氧化，代谢产物经肾脏排出。本品还可经乳汁泌出。常用于治疗抑郁症和各种焦虑抑郁为主的神经症,亦可用于更年期精神病，对抑郁和焦虑的躯体性疾病和慢性酒精性神病也有效。也可用于镇静及催眠。邻苯二甲酰胺作为多塞平药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种多塞平药物中间体邻苯二甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐溶液(2)2.3mol,环己烷300ml,2-羟基-苯酰胺溶液(3)2.6—2.9mol,控制搅拌速度130—170rpm,升高溶液温度至60--65℃，反应3—5h,冷却后析出固体，得中间体(4)，将中间体(4)加入到600ml的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液温度至70--75℃，反应90—130min,降低溶液温度至10--15℃，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，己烷洗涤，二甲胺洗涤，减压蒸馏，收集100--106℃的馏分，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体邻苯二甲酰胺(1)；其中，步骤(i)所述的2-羟基-苯酰胺溶液质量分数为60—65％，步骤(i)所述的2-硝基-次氯酸苯酯溶液质量分数为40—45％，步骤(i)所述的盐溶液为碘化钾、硝酸铵中的任意一种，步骤(i)所述的己烷质量分数为70—75％，步骤(i)所述的二甲胺质量分数为65—70％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7—1.9kPa,步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为95—98％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种多塞平药物中间体邻苯二甲酰胺的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐溶液(2)2.3mol,环己烷300ml,质量分数为60％的2-羟基-苯酰胺溶液(3)2.6mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，反应3h,冷却后析出固体，得中间体(4)，将中间体(4)加入到600ml的质量分数为40％的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液温度至70℃，反应90min,降低溶液温度至10℃，析出固体，过滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为70％己烷洗涤，质量分数为65％二甲胺洗涤，1.7kPa减压蒸馏，收集100--106℃的馏分，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，得晶体邻苯二甲酰胺290.77g,收率86％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐溶液(2)2.3mol,环己烷300ml,质量分数为62％的2-羟基-苯酰胺溶液(3)2.7mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至62℃，反应4h,冷却后析出固体，得中间体(4)，将中间体(4)加入到600ml的质量分数为42％的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液温度至72℃，反应110min,降低溶液温度至12℃，析出固体，过滤，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为72％己烷洗涤，质量分数为67％二甲胺洗涤，1.8kPa减压蒸馏，收集100--106℃的馏分，在质量分数为97％乙酸乙酯中重结晶，得晶体邻苯二甲酰胺300.91g,收率89％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐溶液(2)2.3mol,环己烷300ml,质量分数为65％2-羟基-苯酰胺溶液(3)2.9mol,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至65℃，反应5h,冷却后析出固体，得中间体(4)，将中间体(4)加入到600ml的质量分数为45％的2-硝基-次氯酸苯酯溶液中，升高溶液温度至75℃，反应130min,降低溶液温度至15℃，析出固体，过滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为75％己烷洗涤，质量分数为70％二甲胺洗涤，1.9kPa减压蒸馏，收集100--106℃的馏分，在质量分数为98％乙酸乙酯中重结晶，得晶体邻苯二甲酰胺314.43g,收率93％。