本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达泊西汀的合成、梯度拆分纯化和成盐方法。
背景技术：
达泊西汀的化学名称为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基盐酸盐。 英文名称为：(S)-N, N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenyl propan-1-amine hydrochloride。
化学结构式：
分子式：C21H23NO.HCl；分子量：341.88；CAS号：[129938-20-1]；([119356-77-3]为未成盐的达泊西汀，分子量305.4134 )；化学纯：≥98.5%；光学纯：≥98.5%
Mp: 175-177℃；旋光：+128°±3(C=1, CH3OH)。
达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI），这类药广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍，以及男性的早泄(premature ejaculation，PE)问题，取得了良好的成效，男性的早泄(premature ejaculation，PE)是最常见的男性性功能障碍，目前它的发病率在30％左右，在所有的治疗药物类别中，已经确定SSRIs治疗PE的疗效最佳。其中较新的SSRIs制剂作用更迅速，半衰期更短，副作用发生率更低，疗效更为突出。临床试验表明，达泊西汀能有效地延长PE患者的阴道内射精的潜伏时间(IELT)，改善性功能，且没有严重的不良反应，其机理可能是利用5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）来干扰控制脑内控制射精时间的性欲中心存在的5-羟色胺和多巴胺之类的神经递质，从而达到治疗早泄的目的。
在随机的166位病人（平均年龄23~64岁）中，130位完成了研究。用药前平均基线IELT是1.01分钟。60毫克剂量治疗后IELT是2.94分钟，100毫克剂量是3.20分钟，安慰剂为2.05分钟，差异明显。最常见的不良反应是恶心。因不良反应而中断治疗的10位病人有9人是接受100毫克治疗。此项研究的结论是，采用达泊西汀为期两周的治疗在首次剂量时经IELT评价就能明显改善PE。与传统的SSRIs相比具有更好的安全性和耐受性。本品有可能成为今后改善PE的第一个新药。目前还没有有关达泊西汀与其他药物的相互作用产生不良事件的报道。
虽然 FD A尚未批准，2004年申请达泊西汀用于治疗PE的报告，然而，本品极有可能在今后的几年内成为改善男性PE 的第一个新药。
香港已经引进上市。中国大陆也已于2013年12月份上市。
关于N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺的制备，已有方法报道如下：
1、该路线采用肉桂醇为原料，经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得目标产物。
Nucl Med Bio 文摘
2、采用2-萘氧基乙基氯为原料，与苯乙酸缩合、经叠氮化重排、酸化、甲基化得到目标产物；
3、该路线采用3-苯丙醇为原料，经氯化亚砜氯化，与1-萘酚醚化；NBS溴代，二甲胺胺解得到目的产物，或者溴代产物先经过叠氮化钠进行取代反应，再进行氢化得到目的产物。
欧洲专利Ep0288188; 中国专利CN88102018A
4、该路线以3-氯-1-苯丙酮为起始原料，与1-萘酚缩合，经胺化、还原、甲基化反应得到目标产物
中国专利 101367739A
5、利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie 脱氧及Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。
Tetrahedron ：Asymmetry 2007，18(17)
在这些路线中，大多采用的合成路线较长，并存在原料剧毒、易爆、来源或副产物难以控制等问题，不是一种最理想的合成办法，有待进一步的改进。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，优化反应条件。发明人在聊城大学博士科研启动基金（318051519）的资助下，研究设计出更为有利于工业化生产(S)-（+）-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基盐酸盐的方法，本工艺合成路线短，原料价格便宜，且不存在剧毒、易爆等缺点。
本发明提供了一种新的达泊西汀合成、梯度拆分纯化和成盐的方法，该方法选用廉价易得的苯甲醛为起始原料，整个反应路线共含6步，先经Knoevenagel缩合、还原、胺甲基化以及亲核取代后即可制备粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再通过(D)-(-)酒石酸成盐，在梯度变化的乙醇-水体系下进行拆分、纯化，最后利用氯化氢甲基叔丁基醚溶剂转化为达泊西汀。
一种新型的达泊西汀的制备方法，合成路线如下：
该制备方法是以苯甲醛为起始原料，通过Knoevenagel缩合反应、羧基还原、胺甲基化和亲核取代后即可制备N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再用（D）-（-）-酒石酸成盐，按照溶剂梯度拆分纯化的办法处理，最后用盐酸甲基叔丁基醚成盐，即合成目标产物达泊西汀。
前面所述的制备方法，具体步骤包括：
（1）、以无水乙醇作溶剂，将苯甲醛、丙二酸和醋酸铵在无水乙醇的溶剂中进行反应，反应完全后得3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；
（2）、先将3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氢呋喃溶剂中，0℃-10℃条件下，缓慢滴入碘液，反应完全后，淬灭，蒸除溶剂，用碱性物质处理后，萃取得还原产物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；
（3）、将还原产物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶剂中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反应完全后用碱性物质处理，萃取后得关键中间体3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；
（4）、将甲基化的产物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于无水DMF溶剂，加入氢化钠，55℃-65℃反应1小时后，再加入1-氟萘，反应得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；
（5）、选用(D)-(-)-酒石酸处理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）得酒石酸盐白色固体，以乙醇-水体系梯度变化进行三次重结晶，二氯甲烷洗涤，解离后，得右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；
（6）、将右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在盐酸-甲基叔丁基醚溶剂中成盐，再用异丙醇：正己烷体系进行再次重结晶后即得白色终产物（式1）。
所述的制备方法，优选的方案在于：所述步骤（1）苯甲醛：丙二酸：醋酸铵为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比。
所述的制备方法，优选的方案在于：所述步骤（2）3-胺基-3-苯基丙酸（式2）:硼氢化钠:碘为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比（优选的，步骤（2）所述碱性物质为10%氢氧化钾或氢氧化钠溶液）。
所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（3）3-胺基-3-苯基丙醇（式3）：甲醛：甲酸为1:2.5-3.0:2.5-3.0摩尔比（优选的，所述碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾的一种）。
所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（4）3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）：氢化钠：1-氟萘为=1:1.5-2.0:1.1-1.2摩尔比（优选的，加料顺序是先在0℃-10℃的条件下，将化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇加入DMF溶剂中，再加入氢化钠，升温至55℃-65℃，搅拌1小时后，再加入1-氟萘）。
所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（5）中N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺与（D）-酒石酸为1:1.5-2.0摩尔比（优选的，步骤（5）重结晶溶剂无水乙醇与水的比例1:1.5-2.5；更加优选的，三次重结晶溶剂的梯度变化比例分别1:2-3:4-5）。
所述的制备方法，优选的方案在于：步骤（6）重结晶溶剂异丙醇与正己烷比例为1:1。
本发明还提供了所述达泊西汀的拆分纯化方法，是利用粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）与左旋酒石酸成盐，得白色固体，再通过梯度变化的乙醇-水体系进行三次重结晶，来达到拆分和纯化的目的。步骤如下：将所得的粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）溶于无水乙醇中，室温条件下，缓慢滴入溶有D-（-）-酒石酸的蒸馏水中，有少量的固体析出，0℃条件下搅拌过夜，有大量的固体析出，将所得的淡黄的固体用二氯甲烷洗涤，除掉杂质，再用梯度变化的乙醇-水体系进行两次重结晶，将所得到的酒石酸盐用2 M NaOH中和至无白色沉淀产生，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到纯品的（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
本发明的优点：
（1）本发明采用便宜易得的苯甲醛为起始原料，大大降低了起始成本，通过Knoevenagel缩合直接接上胺基，从而避免了使用昂贵的手性物质作原料或使用易爆和剧毒物品。
（2）在3-胺基-3-苯基丙酸还原的反应过程中，选用NaBH4-I2体系代替LiAlH4，提高了整条工艺路线的可行性和安全性。
（3）在3-胺基-3-苯基丙醇甲基化过程中，选用廉价易得的甲醛、甲酸作为反应原料，进一步的降低了反应成本。
（4）在3-二甲胺基-3-苯基丙醇亲核取代的反应过程中，选用氢化钠、氟萘作为原料得到粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，使得整个反应副产物较低。
（5）利用拆分溶剂进行梯度变化重结晶，既达到提高光学纯度的目的，又达到纯化产品的目的，简化了操作。
（6）改变了传统的氯化氢-乙醚成盐的方法，选用氯化氢-甲基叔丁基醚成盐，降低了乙醚的毒副作用和挥发性，促进了整体反应的安全性和可操作性，进一步的提高工业化生产的可行性。
总体来说，与现有技术相比，本发明达泊西汀制备工艺具有以下的优点：本工艺具有合成路线短，操作简便，原料便宜易得，且不存在剧毒、易爆等优点。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明做详细描述，但保护范围不被此限制。
实施例1：一种达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1） 将苯甲醛、丙二酸和醋酸铵在无水乙醇溶剂75-85℃（优选78℃）中反应，反应完全后静置冷却，抽滤得白色固体3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；
步骤（2） 将3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氢呋喃溶剂中，在冰浴条件下，控温0℃-10℃，缓慢滴入碘液，反应完全后，淬灭，减压蒸除溶剂，用碱性物质处理，萃取后得还原产物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；
步骤（3） 将还原产物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶剂中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反应完全后用碱性物质处理，萃取后得关键中间体3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；
步骤（4）将甲基化的产物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于无水DMF溶剂，加入氢化钠，55℃-65℃反应1小时后，再加入1-氟萘，反应得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；
步骤（5）用(D)-(-)-酒石酸处理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺得酒石酸盐白色固体，二氯甲烷洗涤，以包含梯度变化的乙醇-水溶剂体系进行三次重结晶，解离后，得右旋产物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；
步骤（6）将（S）-（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在盐酸-甲基叔丁基醚溶剂中成盐，再用异丙醇：正己烷体系进行再次重结晶后即得白色终产物（式1）。
步骤（1）中所述的起始原料苯甲醛、丙二酸和醋酸铵摩尔用量比例为1:1.0-1.5:1.0-1.5。步骤（2）中所述的3-胺基-3-苯基丙酸、硼氢化钠与碘摩尔用量比例为1:1.0-1.5:1.0-1.5。步骤（2）中所述的所述碱性物质为15%氢氧化钾或氢氧化钠溶液。步骤（3）中所述的合成的3-胺基-3-苯基丙醇、甲醛和甲酸摩尔用量比例为1:2.5-3.0:2.5-3.0摩尔比。步骤（3）中所述的所述碱性物质为为氢氧化钠或氢氧化钾的一种。步骤（4）中所述的化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇、氢化钠和1-氟萘摩尔用量比例为1:1.5-2.0:1.1-1.2。步骤（4）中所述的加料顺序是先在冰浴条件下，将化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇加入DMF溶剂中，再加入氢化钠，升温至55℃-65℃搅拌1小时后，加入1-氟萘。步骤（5）中所述的化合物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺与(D)-(-)-酒石酸摩尔用量比例为1:1.5-2.0。步骤（5）中所述的重结晶溶剂无水乙醇与水比例为1:1.5-2.5。步骤（5）中所述的三次重结晶溶剂的梯度变化比例为1:2-3:4-5。步骤（6）中所述的重结晶溶剂异丙醇与正己烷比例为1:1。
实施例2：一种达泊西汀的制备方法，步骤如下：
在75-85℃（优选78℃），以无水乙醇为溶剂，依次加入苯甲醛、丙二酸、醋酸铵（苯甲醛:丙二酸：醋酸铵为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比），反应完全后，冷却至室温，抽滤，得白色固体3-胺基-3-苯基丙酸。
冰浴条件下，将硼氢化钠、3-胺基-3-苯基丙酸溶于THF溶剂中，缓慢滴加溶于THF的碘液（3-胺基-3-苯基丙酸:硼氢化钠:碘为1:1.0-1.5:1.0-1.5摩尔比）,保持反应液的温度不高于10℃，待气体完全放出后，62℃-68℃（优选65℃）回流，反应完全后，无水甲醇淬灭，蒸除溶剂，加入40%氢氧化钠或氢氧化钾溶液调至pH 13，45℃搅拌4h，萃取，干燥，蒸除溶剂，得白色粗产品3-胺基-3-苯基丙醇。
将产品3-胺基-3-苯基丙醇在冰浴条件下，加入90%甲酸水溶液，搅拌至完全溶解后，加入37%甲醛溶液（3-胺基-3-苯基丙醇：甲醛：甲酸为1:2.5-3.0:2.5-3.0摩尔比），反应温度85℃-95℃（优选90℃），反应完全后，冷制却至室温，冰浴条件下，加固体氢氧化钠调pH=13，萃取，干燥，蒸除溶剂，得淡黄色透明油状粗品3-二甲胺基-3-苯基丙醇。
将化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于无水DMF溶剂中，冰浴条件下分批加入质量分数60%的NaH，待无气体放出后，升温至55℃-65℃（优选60℃）反应1h后。加入1-氟萘（3-二甲胺基-3-苯基丙醇：氢化钠：1-氟萘为=1:1.5-2.0:1.1-1.2摩尔比），然后90-110℃（优选100℃）反应完全后，倾入水中，乙酸乙酯提取，干燥，减压蒸除溶剂，得棕黄色油状物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
将粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺溶于无水乙醇中，D-（-）-酒石酸溶于水中（N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺：（D）-（-）-酒石酸=1:1.5-2.0摩尔比），室温下缓慢滴加到乙醇溶液中，冰浴过夜，有大量的固体析出，过滤得淡黄固体，二氯甲烷洗涤滤饼，再将所得的固体用乙醇-水溶液体系进行三次梯度变化重结晶，其中无水乙醇：水比例为1:1.5-2.5，三次重结晶溶剂的梯度变化比例为1:2-3:4-5。重结晶后将得到的酒石酸盐用2 M NaOH中和至白色固体消失，萃取，干燥，减压除溶剂得淡黄色固体（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
将化合物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺溶于甲基叔丁基醚中，向溶液中滴加氯化氢-甲基叔丁基醚溶液至不再有白色固体产生，过滤得白色粉末，再用异丙醇：正己烷体系进行重结晶（异丙醇：正己烷=1:1），得到纯品达泊西汀。
本发明的反应式为：
以下，通过实例说明本发明的实际工艺，需要说明的是：如下所述实例只是其中一部分实验，并不包含本发明的全部实验。
实施例3：一种达泊西汀的制备方法，步骤是：
在250 ml三颈瓶中以140 ml无水乙醇为溶剂，依次加入22.13 g丙二酸（0.21 mol），醋酸铵16.35g（0.21 mol），苯甲醛15.0 g（0.14 mol），控制温度 78℃，冷凝回流，反应6h，经TLC监测，显示已无原料，反应完成后，冷却至室温，过滤，无水乙醇洗涤，得到16.0 g白色固体3-胺基-3-苯基丙酸，mp 213.0-213.6℃，MS m/z:166[M+H]+。
冰浴条件下，将硼氢化钠1.38 g( 0.036mol)、化合物3-胺基-3-苯基丙酸4 g (0.024 mol)和THF（65 ml）加至250 ml三颈瓶中，搅拌10 min后，自恒压滴液漏斗慢慢滴加溶于THF（30 ml）的碘（6.16 g，0.024mol）,保持反应液的温度不高于10℃，放出大量的氢气，约30 min滴加完毕，且溶液的颜色变澄清，待氢气放出速度减慢后，65℃回流反应7h。冷却至室温，冰浴条件下慢慢滴加无水甲醇至反应液澄清，室温搅拌30 min后减压除溶剂，加入15%氢氧化钾溶液（30 ml）调pH 13，45℃搅拌1h，用乙酸乙酯（30 ml×3）提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得白色粗产品3-胺基-3-苯基丙醇（3.34g，91%），MS m/z:151[M+H]+。
90%甲酸（2.0 ml，0.05 mol），10 ml蒸馏水加至100 ml三颈瓶中，冰浴条件下分批加入化合物3-胺基-3-苯基丙醇（3 g，0.02 mol），搅拌至溶解后加入37%甲醛溶液（3.9 ml，0.05 mol），90℃油浴搅拌反应10h，冷却至室温，冰浴条件下加固体氢氧化钠调pH=13，乙酸乙酯（30 ml×3）提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色透明油状粗品3-二甲胺基-3-苯基丙醇（3.50 g，98%），MS m/z:180[M+H]+。
将化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇（3.0 g，0.017 mol）加至100 ml三颈瓶中，加入40 ml无水DMF，搅拌使其溶解。冰浴条件下，分批加入质量分数60%的NaH（0.87 g，0.034mol），待到气体放出缓慢后，升温至60℃反应，溶液颜色逐渐变黄。1h后，滴加入1-氟萘（2.7 g，0.019 mol），然后100℃油浴搅拌反应9h。冷却至室温，加水400 ml，乙酸乙酯（100 ml×3）提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得棕黄色油状物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（4.61 g，90.2%），MS m/z: 306[M+H]+。
初次重结晶：将所得的粗品化合物5（2.0 g，0.007 mol）溶于4ml无水乙醇中，将1.2 g D-（-）-酒石酸溶于8 ml水中，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，继续搅拌，有少量的固体析出，冰浴搅拌过夜，有大量的固体析出，过滤得2.43 g淡黄固体，滤饼用二氯洗涤2-3次；二次重结晶：将所得的淡黄的固体用36ml无水乙醇-水体系中进行二次重结晶，冰浴搅拌过夜，有大量的固体析出，过滤得2.43 g淡黄固体，滤饼用二氯洗涤2-3次；三次重结晶：将所得的淡黄的固体用48ml无水乙醇-水体系中进行三次重结晶，冰浴搅拌过夜，有大量的固体析出，过滤得2.43 g淡黄固体，滤饼用二氯洗涤2-3次，最终得到1.10 g白色固体。将得到的酒石酸盐用2 M NaOH中和至pH 10，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂得0.73 g淡黄色固体（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，收率37%。
将化合物6（1.0 g，0.015 mol）溶于10 ml无水甲基叔丁基醚中，向溶液中滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液至不再有白色固体产生，过滤得淡白色粉末1.10 g（收率97.7%），将所得的化合物用22倍量的异丙醇：正己烷（1:1）进行重结晶，得0.85 g白色粉末1（收率85%），[α]25 D= +130.9°（c= 1%，甲醇），mp 179.1-180.2℃。
实施例4：达泊西汀的拆分、纯化方法，利用粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）与左旋酒石酸成盐，得白色固体，再通过梯度变化的乙醇-水体系进行三次重结晶，来达到拆分和纯化的目的。步骤如下：将所得的粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）溶于无水乙醇中，室温条件下，缓慢滴入溶有D-（-）-酒石酸的蒸馏水中，有少量的固体析出，0℃条件下搅拌过夜，有大量的固体析出，将所得的淡黄的固体用二氯甲烷洗涤，除掉杂质，再用梯度变化的乙醇-水体系进行两次重结晶，将所得到的酒石酸盐用2 M NaOH中和至无白色沉淀产生，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到纯品的（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。