本发明属于度鲁特韦的合成技术领域，具体涉及一种度鲁特韦关键中间体(R)-3-氨基丁醇的合成方法。
背景技术：
R-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病整合酶抑制剂-度鲁特韦的重要中间体，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性较高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。R-3-氨基丁醇品质的好坏以及价格的高低对于度鲁特韦的品质及生产成本有着很重要的影响。另外，R-3-氨基丁醇还能够衍生为β-内酰胺，进而可以合成青霉烯类抗生素。因此，对R-3-氨基丁醇合成的研究具有很重要的意义。
目前，文献所报道的R-3-氨基丁醇的合成方法主要有以下几种：1、由手性的R-3-氨基丁酸酯直接酯还原得到，该方法虽然步骤少，但是手性的R-3-氨基丁酸酯很难得到，而且价格昂贵，对映体过量值(e.e.值)不高，并且还原收率低，无法工业化生产；2、以手性的R-丙氨酸为起始原料，经氨基保护后，以重氮甲烷增长碳链变为β-氨基酸酯，然后脱保护得到目标产物，该方法的缺点是高手性纯度的R-丙氨酸较难得到，并且重氮甲烷使用危险，不适合工业化生产；3、以巴豆酸酯为原料与R-(+)-α-苯乙胺反应生成具有两个手性中心的一组非对映异构体，通过硅胶柱层析分离后得到单一的异构体，然后经过酯还原、脱苄基得到R-3-氨基丁醇，该路线步骤较少，原料易得，是一种有希望工业化生产的方法，但是还存在一下问题，由于第一步所得产物的e.e.值接近于0，所以拆分过程损失较大，较难拆分，拆分过程中使用了柱层析的方法，不宜工业化生产，并且使用了价格昂贵且操作危险的LiAlH4作为还原剂，也无法放大生产。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的度鲁特韦关键中间体(R)-3-氨基丁醇的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种度鲁特韦关键中间体(R)-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于合成路线为：
具体合成步骤为：
步骤(1)、化合物1和化合物2在溶剂甲苯中缩合反应得到化合物3；
步骤(2)、化合物3在NaBH4和吡啶氢溴酸盐的联合作用下还原碳碳双键得到游离的化合物4，游离的化合物4与盐酸成盐后在丙酮和无水乙醇的混合液中经两次拆分得到化合物5；
步骤(3)、化合物5在NaBH4和ZnCl2的作用下酯还原得到化合物6；
步骤(4)、化合物6在Pd/C和HCOONH4的作用下脱去苄基得到目标产物R-3-氨基丁醇。
进一步优选，步骤(1)的具体合成过程为：在装有分水器和回流冷凝管的反应瓶中加入化合物1R-(+)-α-苯乙胺和化合物2乙酰乙酸乙酯，再加入甲苯，通入氩气进行惰性气体保护，升温至回流反应，TLC监控原料反应完全，减压蒸出甲苯，并进一步减压蒸出未反应完的乙酰乙酸乙酯，最后得到化合物3(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯。
进一步优选，步骤(2)的具体合成过程为：a、在反应瓶中加入NaBH4和甲基叔丁基醚，开启搅拌并降温到-5℃滴加化合物3，控制反应温度为-5-0℃，然后保持温度滴加溶有吡啶氢溴酸盐的甲基叔丁基醚溶液，滴加完后保温反应，TLC监控原料反应完全，然后降温至-10℃以下滴加水，控制滴水节奏以保持温度不超过-10℃，滴加完水后再滴加质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液使反应液的pH值达到中性，然后转入分液漏斗，分出上层有机相，用水洗涤有机相两次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，最后经无水MgSO4干燥，抽滤后蒸除甲基叔丁基醚得到游离的化合物4(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯；b、将所得到的游离的化合物4加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加含有HCl的乙酸乙酯溶液，析出白色固体，滴加完毕，反应液的pH值为2，继续搅拌10min后抽滤得到盐酸盐产物化合物4(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐；c、取上述所得到的盐酸盐产物化合物4加入到丙酮和无水乙醇的混合液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4:1，加热回流溶解，再降温至0℃，抽滤获得第一步精制品，将第一步精制品再加入到丙酮和无水乙醇的混合液中，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4:1，加热回流溶解，降温到0℃搅拌1h，抽滤获得第二步精制品化合物5(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐手性纯度为99.5％；d、上述精制母液，旋干，加入丙酮与无水乙醇的混合溶液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4:1，加热溶解，降温析晶，抽滤获得回收产品化合物5(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐，手性纯度为99％。
进一步优选，步骤(3)的具体合成过程为：a、将化合物5加入到单口瓶中，加入水搅成糊状，再滴加质量浓度为15％的碳酸钾水溶液，滴加完后出现油状液体，再加入甲基叔丁基醚生成的油状液体溶解，最后反应液分为两相，分出上层有机相，在有机相中加入无水MgSO4干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂后获得游离的化合物5；b、在反应瓶中，先加入THF，通入氩气进行惰性气体保护，温度降至5℃加入NaBH4和ZnCl2，然后再滴加游离的化合物5，控制内温5-10℃反应，TLC监控原料反应完全，将反应液倾入冰水中，并加入甲基叔丁基醚，搅拌后静置，分出上层有机相后再用水洗涤两次，最后用饱和NaCl溶液洗涤一次，无水MgSO4干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂获得白色油状物化合物6(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇。
进一步优选，步骤(4)的具体合成过程为：a、在反应瓶中加入化合物6、无水乙醇和质量浓度为25％的甲酸铵水溶液，氩气保护反应体系，氩气保护下加入质量分数为10％的Pd/C，加完后升温至60℃反应，TLC监控原料反应完全，降温抽滤除去Pd/C，减压蒸除乙醇，反应温度冷却到10℃左右，加入异丙醇，分批加入S-扁桃酸，加完后继续搅拌，检测反应液的pH值在3-4，反应液中有固体析出，减压蒸除反应液中的异丙醇以便于带走反应体系中残留的水分，再重新加入异丙醇加热到回流溶解，溶清后降温至室温，析出固体，抽滤后用异丙醇洗涤滤饼，烘干滤饼得到R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸盐；b、将得到的R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸盐加入甲醇中，再加入溶有甲醇钠的甲醇溶液，室温反应，减压蒸除甲醇，浓缩反应液，再加入乙酸乙酯，过滤反应液，再减压蒸除乙酸乙酯得到目标产物R-3-氨基丁醇。
本发明设计了一条适合工业化大生产的R-3-氨基丁醇合成路线，不仅有效提高了产品的光学纯度，避免了操作危险原料的使用，而且产品收率很高，适合工业化推广应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在装有分水器和回流冷凝管的反应瓶中加入R-(+)-α-苯乙胺(400g,3.3mol)和乙酰乙酸乙酯(476g,3.66mol)，再加入甲苯(700mL)，通入氩气进行惰性气体保护，逐渐升温至回流反应，随着反应的进行，注意观察分水器中所分出的水量，当其保持稳定不再增加，反应基本结束，耗时大约3-5h，反应液淡黄色，TLC监控(乙酸乙酯:正己烷＝1:5,v/v)原料反应完全，最后于50℃减压蒸出甲苯，再于90℃减压蒸出未反应完的乙酰乙酸乙酯，最后得到(1R,2R)和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯(化合物3,720g,收率93.6％)。
实施例2
双键还原：在反应瓶中加入NaBH4(108g,2.85mol)和甲基叔丁基醚(MTBE,2100mL)，开启搅拌并降温到-5℃，缓慢滴加化合物3(300g,1.29mol)，控制反应温度在-5-0℃，约0.5h滴完，保持温度滴加溶有吡啶氢溴酸盐320g的甲基叔丁基醚溶液1500mL，约6h滴完，滴完后保温搅拌0.5h，TLC监控(EA:PE＝1:5,v/v)原料反应完全，然后降温至-10℃以下缓慢滴加水，滴水过程中有气体生成并伴随温度上升，控制滴水节奏保持温度不超过-10℃，滴完水再滴加一定量的氢氧化钠水溶液(质量浓度为20％)使反应液的pH值达到中性，直接转入分液漏斗，分出上层有机相，用水(100mL)洗涤有机相两次，再用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤一次，最后经无水MgSO4干燥，抽滤后蒸除MTBE得到游离的化合物4(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯(手性纯度为69％)和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯(手性纯度为31％)。
成盐：将所得到的游离的化合物4加入到乙酸乙酯(900mL)中，于0℃滴加含有HCl的乙酸乙酯溶液(质量浓度为16％,300mL)，逐渐有白色固体析出，滴加完毕，反应液的pH值为2，继续搅拌10min，抽滤得到盐酸盐产物(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐(手性纯度为82％)和(1R,2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐(手性纯度为18％)。
精制：取上述所得到的盐酸盐产物加入到丙酮和无水乙醇的混合液(丙酮与无水乙醇的体积比为4:1)，加热回流溶解，再缓慢降温至0℃，抽滤，获得第一步精制品，把第一步精制品再加入丙酮和无水乙醇的混合液(丙酮与无水乙醇的体积比为4:1)，加热回流溶清，降温至0℃搅拌1h，抽滤获得第二步精制品化合物5(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐(105g,手性纯度为99.5％)。
母液回收：上述精制母液，旋干，加入上述比例的混合溶剂，加热溶解，降温析晶，同样的方法总共精制三次，可获得回收产品化合物5(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐(25g,手性纯度为99％)。
实施例3
取化合物5(52g,0.19mol)加入到单口瓶中，加入水(100mL)搅成糊状，再缓慢滴加碳酸钾水溶液(质量浓度为15％,100g)，滴加完后逐渐出现油状液体，再缓慢加入MTBE(100mL)使生成的油状液体逐渐溶解，最后反应液分为两相，分出上层有机相，在有机相中加入无水MgSO4(10g)干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂后获得游离的化合物5。
在反应瓶中先加入THF(90mL)，通入氩气进行惰性气体保护，温度降至5℃加入NaBH4(21.5g,0.51mol)和ZnCl2(34g,0.25mol)，然后再缓慢滴加游离的化合物5，控制内温5-10℃，约2.5h滴完，滴完反应10min取样TLC监控原料反应完全，把反应液缓慢倾入冰水(100mL)中，加入MTBE(100mL)，轻轻搅拌后静止10min，分出上层有机相后再用水(25mL)洗涤两次，最后用饱和NaCl溶液(25m)洗涤一次，无水MgSO4(20g)干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂获得白色油状物化合物6(1R,2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇(35g,0.18mol,手性纯度>99％)。
实施例4
在反应瓶中加入化合物6(80g,0.41mol)、无水乙醇(850mL)和甲酸铵水溶液(质量浓度为25％,450g,1.78mol)，氩气保护反应体系，在氩气保护下加入Pd/C(10wt％,16g)，加完室温搅2h，缓慢升温至60℃保持3h，TLC监控原料(乙酸乙酯:甲醇＝2:1,v/v,碘熏显色)反应完全，降温抽滤除去Pd/C，减压蒸除乙醇，反应温度冷却至10℃左右加入异丙醇(200mL)，分批加入S-扁桃酸(62g,0.41mol)，加完后继续搅拌，检测反应液的pH值在3-4，反应液中逐渐有固体析出，减压蒸除反应液中的异丙醇，以便带走反应体系中残留的水分，再重新加入异丙醇(200mL)加热到回流溶解，溶清后降温至室温，有大量固体析出，抽滤后用少量异丙醇洗涤滤饼，烘干滤饼得到R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸盐(83g,手性纯度100％,含量99.83％,水份0.13％)。
把所得到的产品R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸盐加入到甲醇(300mL)中，再缓慢加入溶有甲醇钠(50g)的甲醇溶液(200mL)，室温反应2h，减压蒸除甲醇，浓缩反应液，再加入乙酸乙酯(500mL)，过滤反应液，再减压蒸除乙酸乙酯得到目标产物R-3-氨基丁醇(35g,0.393mol)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。