本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的取代菲甲基胺类化合物，以及此类化合物的合成方法，属于药物化学及有机合成领域。
背景技术：
恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命，发病率和死亡率均逐年上升，现已成为全人类首要的致死病因。化学治疗(简称化疗)是目前治疗肿瘤的主要手段之一，研究开发高效低毒的抗肿瘤药物是人类对抗肿瘤的主要途径，为克服现有抗肿瘤药物的不足，所研发的抗肿瘤药物还应具有抗多药耐药活性和良好的成药性。
在药物化学领域，取代菲甲基胺类化合物具有潜在的抗肿瘤活性。2006年，Lee.研究组发表了基于菲环结构的娃儿藤碱衍生物(phenanthrene-based tylophorine derivative，PBTs)的合成及活性的研究成果(Wei，L.，Brossi，A.，Kendall，R.，Bastow，K.F.，Morris-Natschke，S.L.，Shi，Q.，Lee，K.-H.“Antitumor agents 251：Synthesis，cytotoxic evaluation，and structure-activity relationship studies of phenanthrene-based tylophorine(PBTs)as a new class of antitumor agents.”Bioorg.Med.Chem.，14，6560，2006.)，如下所示，该类化合物属于取代菲甲基胺类化合物且具有较好的抗肿瘤活性。
研究表明，大多数PBTs类化合物显示出与现有临床使用的抗肿瘤药物相同数量级的体外细胞毒活性，且具有体内抗肿瘤活性，且稳定性增强，极性及水溶性增大。中枢神经系统毒性较小甚至某些化合物无中枢神经系统毒性，且具有抗耐药性。
现已报道的取代菲甲基胺类化合物的合成方法却或多或少的存在诸多缺陷，例如，试剂昂贵、反应收率不理想、反应步骤较多等。
有鉴于此，本发明人旨在通过对现有文献的总结与方法开发，发现并合成一类取代菲甲基胺类化合物，其合成方法通过采用催化剂和有机溶剂的合理选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的方法，在工业上具有良好的应用价值和生产潜力。
技术实现要素：
为探索新颖结构的取代菲甲基胺类化合物及克服上述已有合成方法的诸多缺陷，本发明人进行了深入研究和探索，从而完成了本发明。
具体而言，本发明技术方案和内容涉及了一种下式(III)所示具有抗肿瘤活性的取代菲甲基胺类化合物及其合成方法，
其中，R1、R2可与氮原子形成(取代)哌啶环、(取代)吗啉环、(取代)哌嗪环，R1、R2还可为H、C1-C12烷基。
化合物(III)有可能形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸或对甲苯磺酸。
在本发明所述合成方法中，所述C1-C12烷基的含义是指具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
所述方法合成步骤如下：在有机溶剂中，于多聚甲醛、反应溶剂和酸存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到的所述式(III)化合物，
在本发明所述方法中，所述酸为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲基磺酸中的任意一种，最优选为乙酸。
在本发明所述方法中，所述有机溶剂为N，N-二烷基酰胺类化合物、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种，最优选为甲醇。
在本发明所述方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1.0-5.0，非限定性地例如可为1∶1.0、1∶1.5、1∶2.0或1∶5.0。
在本发明所述方法中，所述式化合物(I)与酸的摩尔比为1∶0.1-3.0，非限定性地例如可为1∶0.1、1∶0.3、1∶0.5或1∶3.0。
在本发明所述方法中，所述化合物(I)与溶剂的摩尔比为1∶20-500，非限定性地例如可为1∶20、1∶50、1∶100或1∶500。
在本发明所述方法中，反应温度为20-150℃，非限定性地例如可为20℃、80℃、120℃或150℃。
在本发明所述方法中，反应时间为0.1-24h，非限定性地例如可为0.1h、1h、4h或24h。
在本发明所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，自然冷却至室温，减压浓缩蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱色谱分离，以体积比为1∶1的正己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液，从而得到所述化合物(III)。
综合上述，本发明人提出了一种具有抗肿瘤活性的取代菲甲基胺类化合物及其合成方法，该方法通过采用酸和有机溶剂的合理选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的方法，在工业上具有良好的应用价值和市场潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围限于此。
各实施例中的化合物(I)为已知化合物，可按照现有文献方法合成得到。
实施例1
室温下，向适量冰乙酸和甲醇中，加入10mmol上式(I)化合物、15mmol上式化合物(II)-1、20mmol多聚甲醛，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，自然冷却至室温，减压浓缩蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱色谱分离，以体积比为1∶1的正己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液，从而得到上式化合物(III)-1，产率65％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(s，1H)，7.21(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.51(s，2H)，4.12(s，3H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)，2.54(q，J＝6.2Hz，4H)，1.02(t，J＝6.2Hz，6H)；m.p.178.5-180.8℃；HR-ESI-MS：Calcd.for C23H30NO4[M+H]+384.2175，found 384.2187。
实施例2
室温下，向适量冰乙酸和甲醇中，加入10mmol上式(I)化合物、15mmol上式化合物(II)-2、20mmol多聚甲醛，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，自然冷却至室温，减压浓缩蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱色谱分离，以体积比为1∶1的正己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液，从而得到上式化合物(III)-2，产率82％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.44(s，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.52(s，2H)，4.13(s，3H)，4.06(s，3H)，4.05(s，3H)，2.48(t，J＝6.2Hz，4H)，1.59-1.51(m，6H)；m.p.198.3-199.7℃；HR-ESI-MS：Calcd.for C24H30NO4[M+H]+396.2175，found 396.2186。
实施例3
室温下，向适量冰乙酸和甲醇中，加入10mmol上式(I)化合物、15mmol上式化合物(II)-3、20mmol多聚甲醛，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，自然冷却至室温，减压浓缩蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱色谱分离，以体积比为1∶1的正己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液，从而得到上式化合物(III)-3，产率85％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.44(s，1H)，7.23(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.56(s，2H)，4.16(s，3H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.62(d，J＝4.6Hz，4H)，2.52(d，J＝4.5Hz，4H)；m.p.175.5-177.1℃；HR-ESI-MS：Calcd.for C23H28NO5[M+H]+398.1967，found 398.1979。
实施例4
室温下，向适量冰乙酸和甲醇中，加入10mmol上式(I)化合物、15mmol上式化合物(II)-4、20mmol多聚甲醛，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，自然冷却至室温，减压浓缩蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱色谱分离，以体积比为1∶1的正己烷和乙酸乙酯的混合液为洗脱液，从而得到上式化合物(III)-4，产率78％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(s，2H)，4.11(s，3H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)，2.76(s，3H)，2.50(d，J＝6.0Hz，4H)，2.39(d，J＝6.0Hz，4H)；m.p.168.1-179.9℃；HR-ESI-MS：Calcd.for C24H31N2O4[M+H]+411.2284，found411.2297。
药理实验：
实验例：本发明的化合物对肿瘤细胞具有抑制作用
方法：采用MTT法
用MTT(噻唑蓝)法测试了目标化合物对HeLa细胞(人宫颈癌细胞，Henrietta Lacks cancer cell line)和SKOV3细胞(人卵巢癌细胞，ovarian epithelial carcinoma cell line)的体外抗肿瘤活性。测试结果见表1，表中数值为三次平均值(n＝3)。活性测试结果显示，所合成化合物(III)-3和(III)-4对两种人肿瘤细胞均具有体外抑制活性，该类化合物具有进一步研究的价值。
表1 化合物(III)-3和(III)-4的体外抗肿瘤活性
综上所述，本发明创造性地提出了一种取代菲甲基胺类化合物及其合成方法，该方法通过采用催化剂和有机溶剂的合理选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的方法，在工业上有很好的应用价值和发展潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动，修改或变形。所有的这些等价形式。同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。