本发明属于抗生素的技术领域，涉及β-内酰胺类抗生素的生产，具体涉及一种氨苄西林钠晶体的生产工艺。本发明氨苄西林钠晶体，晶型好，为白色或类白色结晶，经粉碎后比容及流动性较好，总质量90％以上的颗粒目数小于100目，产品质量高，杂质质量少，性能稳定。
背景技术：
氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名D-a氨基苄青霉素，是全世界第一个应用于临床的广谱半合成青霉素。氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素，它可抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗菌能力。氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满意疗效。其由于毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，具有较好的理化性质，有效期长，因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。由于氨苄西林钠属于青霉素类产品，其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多，针对反馈的信息，分析认为是高分子的微量杂质所致，这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。
氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨苄西林钠国内生产厂家较多，多采用喷雾干燥法、冷冻干燥干法、溶媒结晶法生产。喷雾干燥法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干，收率上损失比较小；溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，收率相对较低，但其产品质量具有明显优势，尤其是氨苄西林钠聚合物，远远低于冻干法。冷冻干燥法就是把氨苄西林碱溶，经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机，冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体，然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中，从而达到干燥的要求。
氨苄西林钠在制备的过程中，氨苄西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通过一个氨苄青霉素分子中侧链上的游离氨基向另一个氨苄青霉素分子中的β-内酰胺环亲核性进攻后形成的具有链状结构的化合物。通过快原子轰击质谱和红外线吸收光谱确证，它们分别是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物，其主体成分为二聚物。二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一。出于减少氨苄西林钠过敏反应的目的，国家2005版药典增加了氨苄西林钠二聚物控制项，并将其指标定在了4.5％以下，对于该指标的控制，国内各生产的厂家都面临较大的压力，其中最困难的是采用冻干法生产氨苄钠的厂家，2005版药典刚实施时，冻干法生产出的氨苄钠二聚物指标很多都在边缘上，冻干法生产厂家面临停产的境地，必须采取措施降低二聚物含量，彻底解决生产上的被动。
同时，现有的冷冻干燥法制备氨苄西林钠采用氨苄西林、氢氧化钠、注射用水来制备，氨苄西林与氢氧化钠溶液中和反应生成氨苄西林钠溶液，氨苄西林钠水溶液极不稳定，需快速低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长易造成制品杂质急剧增长。传统工艺氨苄西林钠水溶液的共晶点温度在-30～-32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃～-40℃，降温冻结时间较长，大约需要30-60分钟。此外，产品升华干燥时间长，能耗较高，升华干燥温度高也会造成产品杂质升高，质量不稳定，结果就造成冻干氨苄西林钠杂质不如溶媒法生产的质量好。
技术实现要素：
本发明为解决现有技术中采用冷冻干燥法制备氨苄西林钠晶体时，冻结温度低、冻结时间长，升华干燥时间长，产品质量差，不稳定等问题，提供了一种氨苄西林钠晶体的生产工艺，通过改变碱溶过程中的原料，加入叔丁醇、维生素C和EDTA-二钠，提高了冻结温度，缩短了达到共晶点的冻结时间，提高了升华速率，同时获得的氨苄西林钠稳定性好，质量高。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
氨苄西林钠晶体的生产工艺，通过冷冻干燥法制备，将氨苄西林用氢氧化钠溶液碱溶后，将得到的氨苄西林钠溶液冻结成固体，然后将固体中的水分升华，得到氨苄西林钠，按重量份数计，碱溶过程包括以下原料：氨苄西林40-60份，10％氢氧化钠溶液40-60份，注射用水35-55份，叔丁醇9-13份，维生素C1-2份，EDTA-二钠0.1-0.2份。
氨苄西林钠晶体的生产工艺，按重量份数计，碱溶过程包括以下原料：氨苄西林45-55份，10％氢氧化钠溶液45-55份，注射用水40-50份，叔丁醇10-12份，维生素C1.3-1.7份，EDTA-二钠0.13-0.17份。
氨苄西林钠晶体的生产工艺，按重量份数计，碱溶过程包括以下原料：氨苄西林50份，10％氢氧化钠溶液50份，注射用水45份，叔丁醇11份，维生素C1.5份，EDTA-二钠0.15份。
氨苄西林钠晶体的生产工艺，包括以下步骤：
A、原料准备：按重量份数计，准备以下原料：氨苄西林40-60份，10％氢氧化钠溶液40-60份，注射用水35-55份，叔丁醇9-13份，维生素C1-2份，EDTA-二钠0.1-0.2份；
B、碱溶：向反应釜中加入注射用水、叔丁醇，开启搅拌，依次加入氨苄西林、EDTA-二钠搅拌成悬浮溶液，然后加入10％氢氧化钠溶液至悬浮溶液完全溶解，控制碱溶溶液终点pH值为9.3-9.8，反应完成后，向反应釜内加入维生素C和碱溶溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀；经过长期的研究，总结到pH值应控制在9.3-9.8，太低，反应不彻底影响收率，太高易造成过碱，影响杂质；
C、冻结：将步骤B得到的溶液经脱碳、精密过滤后均匀灌入冻干设备内，进行冻干处理，将溶液降温至-35～-40℃，冻结保持0.5-1小时；
D、升华干燥：冻结保持完成后，于冻干箱中进行干燥处理；
E、出料、磨粉、分装：将干燥完成的产品经磨粉后，分装即得氨苄西林钠晶体成品。
步骤D中的干燥处理分两段干燥，具体为：
a、主干燥段：将冻干箱进行抽真空处理，控制冻干箱真空值达到45-50％时，进入主干燥段，先升温至30-40℃保持3-5小时，继续升温至55-65℃保持9-12小时，完成主干燥段；本步骤中各种以参数需严格控制，太低不利于热传导，太高会造成升温时冰晶溶化，升华干燥失败；分阶段升温是因为升华干燥初期水蒸气挥发量大，低温保持一定时间为了控制真空度，获得更好的干燥效果；
b、二期干燥段：将冻干箱进行抽真空处理，控制冻干箱体真空值为30-35％，控制温度保持在55-65℃，时间为0.5-1小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超过36％时停机，完成干燥处理。
二期干燥又称解析干燥，第一阶段干燥是将水以冰晶的形式除去的，但是一部分吸附于固体晶格间隙中的结合水不容易被除去，其吸附能量高,如果不提供足够的能量,水就不可能从吸附中解析出来。因此，这一阶段产品的温度应足够地高，同时保证不烧毁产品和不造成产品过热而变性，同时，为了使解吸出来的水蒸气有足够的推动力逸出产品，经长期研究必须控制产品内外形成较大的蒸汽压差，因此这一阶段箱体内要保持比一期干燥更高的真空。
本发明的有益效果是：
本发明通过加入叔丁醇，提高了氨苄西林酸的溶解性，同时，叔丁醇的加入，与注射用水混合后可以在零下几度冻结，氨苄西林钠溶液中加入叔丁醇溶液后共晶点温度由原来的-30～-32℃，提高到-23～-25℃，冻结温度大幅度提高，大大降低了冻结能耗和成本，同时缩短了冻结时间，可以实现溶液快速冻结，冻结时间5-10分钟即可使溶液达到共晶点温度，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，比碱溶过程不加叔丁醇的现有技术杂质降低50％以上，为保证溶液完全冻实，进一步的在低温下冻结保持0.5-1小时。叔丁醇与水可任意比例混合，可以增大药物在水中的溶解度，同时叔丁醇的蒸气压较高，蒸气压高有利于升华，节省冻干时间，叔丁醇自身在冻结时的结晶过程，可以改变溶质的结晶方式，利于升华，叔丁醇加入注射用水中形成叔丁醇水共溶剂后，在冻结过程中形成结晶具有大的表面积，同时冰晶升华后，留下大量管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，升华速率显著提高，升华干燥时间比碱溶过程不加叔丁醇的现有技术缩短5-8小时，降低了能耗同时提高了制品质量。
维生素C与EDTA-二钠的加入，进一步提高产品质量，提高氨苄西林钠的生产稳定性和储存稳定性。本发明氨苄西林钠的含量达91％以上，较原工艺提高了5％以上，二聚物指标在延长半年保持时仍能达到≤4.5％，澄清度≤1。现有冷冻干燥法制备工艺得到的氨苄西林钠储存时间最长为30个月，按本发明方法较现有技术生产的氨苄西林钠延长了至少6个月保质期，达到36个月以上的保质期，且储存过程中氨苄西林钠的杂质、含量变化缓慢。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
准备以下原料：氨苄西林60g，10％NaOH溶液(密度1.1g/cm3)54ml，注射用水55ml，叔丁醇(密度0.81g/ml)13ml，维生素C2g，EDTA-二钠0.2g。
具体工艺操作步骤：在反应器中加入0-5℃的注射用水55ml、叔丁醇13ml，开启搅拌，依次加入氨苄西林60g、EDTA-二钠0.2g搅拌成悬浮溶液，缓慢加入4℃以下10％氢氧化钠溶液54ml至溶液半透亮，溶液终点pH值控制在9.3反应完成后，向反应釜内加入维生素C2g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内，启动冻干程序，将溶液降温至-35～-40℃，冻结保持0.5小时。冻结保持完成后，进入干燥准备段，开启真空装置对冻干箱体抽真空，真空值达到46％时，进入主干燥段，将冻干前箱板层升温至30-40℃保持3小时，继续升温至55-65℃保持9小时。二期干燥段，将冻干箱体真空值为30％，冻干前箱板层温度保持在55-65℃，时间0.5小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超36％可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内，经磨粉机磨粉、筛网过筛后，分装入铝桶内，即得氨苄西林钠晶体成品。
实施例2
准备以下原料：氨苄西林40g，10％NaOH溶液(密度1.1g/cm3)38ml，注射用水35ml，叔丁醇(密度0.81g/ml)12ml，维生素C1g，EDTA-二钠0.1g。
具体工艺操作步骤：在反应器中加入1-4℃的注射用水35ml、叔丁醇12ml，开启搅拌，依次加入氨苄西林40g、EDTA-二钠0.4g搅拌成悬浮溶液，缓慢加入3℃以下10％氢氧化钠溶液38ml至溶液半透亮，溶液终点pH值控制在9.7反应完成后，向反应釜内加入维生素C1g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内，启动冻干程序，将溶液降温至-36～-39℃，冻结保0.6小时。冻结保持完成后，进入干燥准备段，开启真空装置对冻干箱体抽真空，真空值达到47％时，进入主干燥段，将冻干前箱板层升温至33-37℃保持3.5小时，继续升温至58-62℃保持10小时。二期干燥段，将冻干箱体真空值为32％，冻干前箱板层温度保持在58-62℃，时间0.8小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超36％可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内，经磨粉机磨粉、筛网过筛后，分装入铝桶内，即得氨苄西林钠晶体成品。
实施例3
准备以下原料：氨苄西林45g，10％NaOH溶液(密度1.1g/cm3)40ml，注射用水40ml，叔丁醇(密度0.81g/ml)14ml，维生素C1.3g，EDTA-二钠0.13g。
具体工艺操作步骤：在反应器中加入2-3℃的注射用水40ml、叔丁醇14ml，开启搅拌，依次加入氨苄西林45g、EDTA-二钠0.13g搅拌成悬浮溶液，缓慢加入4℃以下10％氢氧化钠溶液40ml至溶液半透亮，溶液终点pH值控制在9.6反应完成后，向反应釜内加入维生素C1.3g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内，启动冻干程序，将溶液降温至-37～-38℃，冻结保持0.7小时。冻结保持完成后，进入干燥准备段，开启真空装置对冻干箱体抽真空，真空值达到47％时，进入主干燥段，将冻干前箱板层升温至34-36℃保持4小时，继续升温至57-61℃保持11小时。二期干燥段，将冻干箱体真空值为34％，冻干前箱板层温度保持在57-61℃，时间1小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超36％可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内，经磨粉机磨粉、筛网过筛后，分装入铝桶内，即得氨苄西林钠晶体成品。
实施例4
准备以下原料：氨苄西林50g，10％NaOH溶液(密度1.1g/cm3)45ml，注射用水45ml，叔丁醇(密度0.81g/ml)15ml，维生素C1.5g，EDTA-二钠0.15g。
具体工艺操作步骤：在反应器中加入1-3℃的注射用水45ml、叔丁醇15ml，开启搅拌，依次加入氨苄西林50g、EDTA-二钠0.15g搅拌成悬浮溶液，缓慢加入4℃以下10％氢氧化钠溶液45ml至溶液半透亮，溶液终点pH值控制在9.5反应完成后，向反应釜内加入维生素C1.5g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内，启动冻干程序，将溶液降温至-36～-38℃，冻结保持0.5小时。冻结保持完成后，进入干燥准备段，开启真空装置对冻干箱体抽真空，真空值达到49％时，进入主干燥段，将冻干前箱板层升温至31-36℃保持4.5小时，继续升温至56-60℃保持11小时。二期干燥段，将冻干箱体真空值为30％，冻干前箱板层温度保持在56-60℃，时间0.7小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超36％可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内，经磨粉机磨粉、筛网过筛后，分装入铝桶内，即得氨苄西林钠晶体成品。
实施例5
准备以下原料：氨苄西林55g，10％NaOH溶液(密度1.1g/cm3)50ml，注射用水50ml，叔丁醇(密度0.81g/ml)16ml，维生素C1.7g，EDTA-二钠0.17g。
具体工艺操作步骤：在反应器中加入2-4℃的注射用水50ml、叔丁醇16ml，开启搅拌，依次加入氨苄西林55g、EDTA-二钠0.17g搅拌成悬浮溶液，缓慢加入4℃以下10％氢氧化钠溶液50ml至溶液半透亮，溶液终点pH值控制在9.4反应完成后，向反应釜内加入维生素C1.7g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内，启动冻干程序，将溶液降温至-37～-40℃，冻结保持0.6小时。冻结保持完成后，进入干燥准备段，开启真空装置对冻干箱体抽真空，真空值达到50％时，进入主干燥段，将冻干前箱板层升温至32-37℃保持3.8小时，继续升温至57-63℃保持12小时。二期干燥段，将冻干箱体真空值为35％，冻干前箱板层温度保持在57-63℃，时间0.7小时，关闭冻干机前后箱体主阀，测压力升，一分钟真空度升值不超36％可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内，经磨粉机磨粉、筛网过筛后，分装入铝桶内，即得氨苄西林钠晶体成品。
本发明氨苄西林钠的稳定性实验如下：
表1：放置温度25±2℃，相对湿度60±10％
表2：放置温度25±2℃，相对湿度60±10％
表3：放置温度25±2℃，相对湿度60±10％
表4：放置温度25±2℃，相对湿度60±10％
表5：放置温度25±2℃，相对湿度60±10％
表6：加速试验，考察温度40±2℃，相对湿度75±5％