一种由利福霉素S钠盐连续生产制备利福平的方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法。

背景技术：

利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗发生了一次重大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。

在中国专利101486716A，公开“优质利福平的制备方法”中，利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平两步，由于反应的溶剂不同，需要得到第一步反应的产物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品，再用正丁醇溶解才能继续反应。频繁更换溶剂导致产生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素质量较差，副产物较多，影响下一步反应的效果进而影响整个反应产率；同时溶剂成本、热能成本以及废水处理成本巨大，不利于整条工艺的工业化的利益最大化。同时，若在常规釜式反应中，不更换溶剂直接反应，产率极低甚至不反应。

在中国专利101486716A，公开“优质利福平的制备方法”中，利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步骤中运用醋酸水解钠盐，使利福霉素S钠盐形成游离的利福霉素，虽然醋酸酸性不强，反应温和但使用量较大，成本较高。

在法国专利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平这步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。而在中国专利101486766A，公开“优质利福平的制备方法”中，也仍需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪价格较为昂贵，成本费用仍然对收益造成较大影响。

微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于要求在10μm-1000μm)和通道多样性例如，锯齿形，心形等，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率，由此产生了巨大的传质传热效果，是常规反应的千倍甚至是万倍,这就避免了局部过热，混合不匀等常规缺陷。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。之后，大量文献报道了微反应器在氧化、取代、加成、聚合等方面的应用。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是：提供一种由利福霉素S钠盐连续生产制备利福平的方法，快速安全合成利福平，提高产率，减少溶剂、原料使用量，减少副反应。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：一种由利福霉素S钠盐连续生产制备利福平的方法，包括以下步骤：

(1)将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到游离的利福霉素，将反应溶液过滤，得到均相溶液；

(2)将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合，反应得到N-特丁基-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素溶液；

(3)将步骤(2)中得到的溶液分馏蒸去二羟甲基特丁胺、N,N-二甲基甲酰胺，得到浓缩的N-特丁基-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素；

(4)将步骤(3)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(5)将1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(6)在微通道反应装置中，将步骤(4)中和将步骤(6)中得到的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入混合器中，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应；收集流出液体，即为利福平粗品。

步骤(3)中，所述分馏的在真空度-0.08～-0.1mpa，60～85℃条件下进行，优选的，在真空度-0.08～-0.1mpa，80～85℃下进行，分馏蒸去的二羟甲基特丁胺和N,N-二甲基甲酰胺的总体积占原始溶液体积的20～80％，优选为30～70％，更优选为62.5～70％。步骤(1)中，所述利福霉素S钠盐的质量百分比纯度为72～95％，所述硫酸的质量百分比浓度为98％以上；所述的利福霉素S钠盐和硫酸的摩尔比为1:0.5～1，优选为1:0.5～0.9；所述的利福霉素S钠盐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.3～1g/mL，优选为0.6～1g/mL；所述反应的温度为20～40℃，优选为25～40℃；所述反应的时间为0.5～1h。

步骤(2)中，所述二羟甲基特丁胺的质量百分比浓度为98％以上，所述二羟甲基特丁胺与步骤(1)中得到的利福霉素的摩尔比为1.2～1.6:1，优选为1.3～1.5:1；所述反应的温度为40～60℃；所述反应的时间为1～4h。

步骤(4)中，所述均相溶液浓度为0.1～0.7mol/L，优选为0.146～0.584mol/L。

步骤(5)中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪质量百分比纯度大于98％，N,N-二甲基甲酰胺质量百分比纯度大于99.5％，所述得到的均相溶液浓度为0.264～2.11mol，优选为0.43～1.0512mol/L。

步骤(6)中，所述的步骤(4)中得到的均相溶液泵入流速为0.333～1.332mL/min，优选为0.333～0.666mL/min；所述的步骤(5)中得到的均相溶液泵入流速为0.666～2.664mL/min，优选为0.666～1.333mL/min，所述混合溶液中N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1～1.8，优选为1:1.5～1.8。步骤(6)中，所述微通道反应装置包括泵A、泵B、微混合器、微反应器和接收装置，泵A和泵B以并联方式通过连接管和微混合器连接，微混合器、微反应器和接收装置以串联方式通过连接管连接；所述微反应器体积为5～50mL；所述微反应器的加热温度为75～100℃；所述反应的停留时间为4～25min；所述连接管的直径为0.5～4mm，所述泵A或泵B和微混合器之间的连接管的长度为10～50cm；所述微反应器和接收装置之间的连接管长度为10～70cm。

在步骤(5)和(6)所述反应液必须为均相溶液，本发明溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，优选为纯度为99.5％以上的N,N-二甲基甲酰胺。

本发明利用微流场技术精确控制反应温度，整个工艺反应时间短，毒性和污染小，副反应少，选择性比常规工艺好，利福平产率可达80％以上，最优产率在85％以上；本发明能够将利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平两步无缝连接在一起，不需要传统工艺的更换溶剂，析出固体等一系列后处理操作，使溶剂总消耗减少50％，贵重原材料1-甲基-4-氨基哌嗪减少用量30％以上，酸量减少50％以上，减少了副反应，也减少了废水、废热对环境的污染，具有很好的应用前景。

有益效果：本发明反应时间短，副反应少，选择性号，毒性和污染小，环境友好，具有很好的工业应用前景。

附图说明

图1为本发明反应装置和流程的示意图，其中1为第一釜式反应装置，2为第二釜式反应装置，3为泵A，4为泵B，5微混合器、8为微反应器,7为接收装置。

图2为本发明的反应方程式。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

本发明中所使用的微通道反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。反应中所用的管径内径皆为1mm，进液管长度为15cm，混合阀门与微反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm

下述实施例中，所用硫酸的浓度为98.3％，N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5％，二羟甲基特丁胺的纯度为98％，1-甲基-4-氨基-哌嗪纯度为98％。

实施例1

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为90.0％。

实施例2

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和1.55mL(0.0292mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液(0.584mol/l)；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为85.0％。

实施例3

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入51.3mL(0.666mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的62.5％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为90.9％。

实施例4

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入102.6mL(1.332mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的78.5％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为88.7％。

实施例5

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入11.38mL0.0876mol二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为88.6％。

实施例6

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,60℃下搅拌1h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为85.9％。

实施例7

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,40℃下搅拌4h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为82.9％。

实施例8

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，40℃下搅拌1h后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为88.0％。

实施例9

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用倒Y型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为88.9％。

实施例10

取72％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为75.2％。

实施例11

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入93mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为1mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为79.9％。

实施例12

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.333mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为0.666mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为20mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为80.2％。

实施例13

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为1.332mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为2.664mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为10min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为82.2％。

实施例14

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为10mL，反应温度为80℃，反应时间为5min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为78.6％。

实施例15

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为20mL，反应温度为80℃，反应时间为10min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为81.4％。。

实施例16

取纯度95％利福霉素S钠盐42g0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为90℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为83.4％。

实施例17

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为50mL，反应温度为80℃，反应时间为25min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为89.7％。

实施例18

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为50mL，反应温度为100℃，反应时间为25min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为81.3％。

实施例19

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的30％后，再加入30mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为50mL，反应温度为80℃，反应时间为25min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为77.4％。

实施例20

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌30min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将6.66mL0.0573mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为72.0％。

实施例21

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌30min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将12mL0.0341mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1.333mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为91.0％。

实施例22

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌30min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入170mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为1mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为1mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为81.2％。

实施例23

取纯度95％利福霉素S钠盐42g 0.0584mol置于三口烧瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常温下搅拌30min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将反应液-0.08到-0.1mpa，80℃下分馏，蒸去反应液的70％后，再加入370mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；再将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为1.333mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶C中的溶液，流速为0.666mL/min，将二者用T型混合阀混合一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为73.4％。