本发明涉及一种碘佛醇杂质的制备方法。
背景技术：
碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。
现有文献已公开多条碘佛醇的合成路线，US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。
US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应，再经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。
CN1477093A则以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。
N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘佛醇)中芳香氢被碘所取代，易于发生分子内偶联，生成六元杂环结构，尤其是在碱性条件下水解过程中，碘佛醇中不可避免的产生偶联产物式I化合物。
对药物研究人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常，研究人首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则要开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。为此，本发明在考虑上述情况的前提下进行，本发明提供一种新的碘佛醇杂质式I化合物的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供一种碘佛醇杂质式I化合物的制备方法，
该方法包括：式I-2化合物在金属催化剂催化下发生分子内偶联反应，形成式I-3化合物的步骤，
脱除R1和R2羟基保护基，以形成式I化合物，
其中，所述R1和R2各自独立为羟基保护基，所述羟基保护基优选自烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基或杂芳基，或者R1和R2一起形成一个杂环基团。
具体而言，所述金属催化剂选自金属钯或金属铜催化剂中至少一种，所述金属钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、(CH3CN)2PdCl2、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2，优选Pd(OAc)2、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]；所述金属铜催化剂选自CuCl2、CuI2、Cu(OAc)2、CuI中的至少一种。
所述过渡金属钯催化剂用量为0.01～2mol％(相对于起始物料式I化合物的摩尔量来说)，优选为0.05～1mol％，更优选为0.1～0.8mol％，具体实施例用量可为：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。
所述过渡金属铜催化剂用量为0.01～2mol％(相对于起始物料式I化合物的摩尔量来说)，优选为0.05～1.5mol％。
进一步地，所述反应中还含有碱，所述的碱为碱金属醇化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，优选自叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸钾中至少一种，更优选为叔丁醇钠、乙醇钠、氟化铯、碳酸铯中至少一种。
本发明反应所用溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中至少一种，优选自乙腈、四氢呋喃中至少一种；
所述碘佛醇发生分子内偶联反应时反应液浓度为0.05～0.3M(mol/L)，具体实施例中，数值可为0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3M，优选为0.08～0.2M。
本发明所述偶联反应所用碱的量为1～5倍式I化合物的摩尔量，优选为2～4倍量(equiv)，具体实例中，其用量可为2、2.5、3、3.5、4eq；更优选为2.5～3.5equiv。
本发明所述偶联反应温度为0～100℃，优选为30～90℃，更优选为50～80℃。而实现其温度的方式通过常规的加热方式或者通过微波条件实现，在具体实施例中，微波条件对反应收率、转化率或其产品质量都有较好的影响，利于获得较高质量和收率的产品。
所述微波条件为：反应时间为5～20min，微波功率50～250W，进一步而言，所述反应时间优选为5～15min，更优选为5～10min；所述微波功率优选为50～200W，更优选为80～150W。
本发明实施脱保护基条件为酸性条件，优选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中至少一种。
本发明所述的式I-2化合物由N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺进行羟基保护制得，
其中，所述R1和R2如前所述。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本发明所述“羟基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的单羟基保护或1,2-二醇的保护，优选地，所述单羟基保护可以是烷基、环烷基、酰基、硅烷基、芳基或杂芳基，所述的酰基可以是但不限于乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或新戊酰基(Piv)，所述的硅烷基可以是但不限于叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；所述的1,2-二醇保护可以利用环状缩醛和缩酮(如，丙酮化物、环戊基亚基缩酮、环己基亚基缩酮、环庚基亚基缩酮及苄亚基缩醛)进行保护。
烷基的长度或烷基基团、芳基基团中的原子的数目是不具体受限的且应该为本领域的普通技术人员所知或可以被确定。在具体实施例中，该烷基基团是一个C1-6烷基。在另一实施例中，该芳香基基团是一个C6-14芳基。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，选含有1至6个碳原子的烷基(可表述为C1-6烷基)。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和的含有一个或多个杂原子的环状烷基，其包括包括4至12个环原子，优选包含5至8个环原子，最优选5至6个环原子，其中杂原子为氧、硫或氮。非限制性实施例包含杂环戊基、杂环戊烯基、杂环己基、杂环己烯基、杂环己二烯基等。所述的杂环基可以是任选取代的，优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、羟基等。
“芳基”是指具有至少一个共轭π-电子环的芳香族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基(也被称为杂芳基基团)和联芳基团，这些基团的全部可以是可任选取代的。芳基基团可以包括6至14个碳原子，优选6至10个碳原子，非限制性实施例包含苯基、吡啶基或萘基。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
在氩气氛围下，向100ml的反应瓶中加入碘佛醇(8.1g，10mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(4.2g，40mmol)及50mL丙酮，再加入对甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol)，室温搅拌反应5-8h，TLC检测原料碘佛醇反应完毕后，浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水处理浓度残留物，分液，干燥，浓缩得目标化合物7.9g，收率89％，ESI(+)MS m/z 910(M+Na+)。
实施例2：
在氩气氛围下，向50ml的反应瓶中加入化合物1a(4.4g，5mmol)、醋酸钯(112mg)、碘化亚酮(950mg)、乙醇钠(850mg)及25mL无水四氢呋喃，升温至75～80℃搅拌反应3～4h，TLC检测原料化合物1a反应完毕，浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水处理浓度残留物，分液，干燥，浓缩，柱层析纯化得目标化合物2.87g，收率91％，ESI(+)MS m/z 631(M+H+)。
实施例3：
在氩气氛围下，向2.5g化合物2a(4mmol)中加入20mL四氢呋喃，搅拌溶清后，滴加2～3ml 6M(摩尔/升)HCl，搅拌反应2～3h，浓缩至干，加入乙酸乙酯20ml溶解残留物和10ml水洗至中性，分液，干燥后浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺10:1:0.1)得目标化合物2.1g，收率95.4％。
ESI(+)MS m/z 574(M+Na+)；13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：37.4,42.5,63.7,64.5,67.1,70.2,85.9,114.4,125.2,127.1,140.5,141.1,161.3,165.9,166.3。
实施例4：
在氩气氛围下，向100ml的反应瓶中加入碘佛醇(4g，5mmol)、原甲酸三乙酯(2.96g，20mmol)及10mL丙酮，再加入对甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol)，室温搅拌反应6～8h，TLC检测原料碘佛醇反应完毕后，浓缩至干，加入25ml乙酸乙酯和5ml水处理浓度残留物，分液，干燥，浓缩得目标化合物4.2g，收率93％，ESI(+)MS m/z 919(M+H+)。
实施例5：
在氩气氛围下，向50ml的反应瓶中加入化合物1b(9.2g，10mmol)、200mg醋酸钯、1.9g碘化亚酮、1.9g乙醇钠及60mL无水四氢呋喃，升温至75～80℃搅拌反应3～4h，TLC检测原料化合物1b反应完毕，浓缩至干，加入150ml乙酸乙酯、20ml水处理浓度残留物，分液，干燥，浓缩，柱层析纯化得目标化合物5.76g，收率87％，ESI(+)MS m/z 663(M+H+)。
实施例6：
在氩气氛围下，向2.6g化合物2b(4mmol)中加入20mL四氢呋喃，搅拌溶清后，滴加2～3ml 6M(摩尔/升)HCl，搅拌反应2～3h，浓缩至干，加入乙酸乙酯20ml溶解残留物，10ml水洗至中性，分液，干燥后浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺10:1:0.1)得目标化合物2.0g，收率90.1％，ESI(+)MS m/z574(M+Na+)。
实施例7：
在氩气氛围下，向50ml的反应瓶中加入化合物1a(4.4g，5mmol)、醋酸钯(112mg)、碘化亚酮(950mg)、乙醇钠(850mg)及25mL无水四氢呋喃，微波反应8min(微波功率为150W)，TLC检测原料化合物1a反应完毕，浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水处理浓度残留物，分液，干燥，浓缩，柱层析纯化得目标化合物2.9g，收率92％，ESI(+)MS m/z 631(M+H+)。
工艺条件摸索
参照实施例2所述条件，分别选择不同种类的催化剂、溶剂及碱考察偶联反应条件，例举但不限于如表1实验数据：
表1
实验例1-9数据表明本发明所述的方法能有效的合成碘佛醇杂质式I化合物的中间体，尤其是实验例1、4和5中所用的催化剂组合；同时，该中间体只需简单脱除保护基即可获得式I化合物，整个合成路线简便易行且高效。