本发明涉及生物医药领域中的药品制备，尤其涉及一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法。
背景技术：
达肝素钠是一种低分子肝素钠盐，达肝素钠为低分子量的肝素，适用于血液透析的预防凝血和深静脉血栓的治疗；不稳定型冠状动脉疾病；预防与手术有关的血栓形成。临床研究的数据显示，达肝素对老年患者的疗效及安全性与年轻患者无总体差别。与普通肝素比，达肝素在药理学和药代动力学方面都有诸多优势，包括：可预测抗凝效果；高生物利用度和长的血浆半衰期；剂量可靠，安全性好等。
目前国内在达肝素钠的纯化技术上主要有离子交换层析法，分子排阻法，以及超滤等方法。离子交换层析与分子排阻法得到的达肝素钠虽然产品质量较高，但操作步骤繁琐，纯化周期长，成本高，仅适用于少量的达肝素钠进行纯化，无法实现工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法，采用本发明方法得到的达肝素钠精品，肝素收率明显提高，乙醇残留降低，方法简单易行，生产用时少，成本低，适宜工业化生产，具有重要的应用前景。本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法，包括以下步骤：
（1）降解：将肝素钠溶解并降解，得到肝素钠降解液；
（2）还原：将肝素钠降解液用还原剂进行还原，得到还原液；
（3）乙醇沉淀：加入乙醇，不断搅拌；
（4）超滤：将乙醇沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，
（5）乙醇再沉淀：用氢氧化钠调节pH，加入乙醇，不断搅拌；
（6）脱水干燥：用乙醇脱水干燥，得到精品达肝素钠。
进一步优选的，步骤（1）中，在10-15分钟内迅速升温至80-90℃，并保持30-40分钟，不断搅拌。使肝素钠降解更完全，且缩短生产用时。
进一步优选的，步骤（2）中，向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11-12终止降解反应，再加入还原剂连二亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或两者混合还原3-5小时，然后调节PH 至6.0-8.0，即得到还原液，还原剂的量为肝素钠重量的0.5-1％。减少还原剂的用量。
进一步优选的，步骤（5）中加入超滤液体积2-3倍的95%乙醇再沉淀10-12小时。
本发明提供了一种达肝素钠的制备方法，其主要具有的有益效果为：
本发明通过快速升温使肝素钠得到充分降解，缩短生产用时，且肝素收率明显提高，成品质量也有明显提高，且方法简单易行。
此外，该方法生产用时少，条件温和，对设备要求低，成本低，方法中用到的多种化学药品均低于现有工业生产中的用量，非常适合应用于工业化生产中，具有重要的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
1.向反应罐中加入精确称取30 kg的肝素钠精品，再加入100L 注射用水使其全溶，用1mol/L的醋酸调节PH 至7.0，控制温度在35℃左右，加入100 g亚硝酸钠。加热，迅速升温至80℃，保持30分钟，并不断搅拌，通冷凝水冷却至室温，得到肝素钠降解液；
2.向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11终止降解反应，再加入还原剂焦亚硫酸钠200 g还原3小时，然后调节PH 至6.0，即得到还原液；
3.向还原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度为65%，进行沉淀；
4.将上述沉淀液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤；
5.超滤后调节pH至6.0，加入超滤得到的摇曳体积2倍的95%乙醇沉淀10小时，用乙醇脱水干燥得成品。经检测乙醇残留为264.1 ppm。
实施例2：
1.向反应罐中加入精确称取3 kg的肝素钠精品，再加入10L 注射用水使其全溶，用1mol/L的醋酸调节PH 至6.5，控制温度在30℃左右，加入10 g亚硝酸钠。加热，迅速升温至70℃，保持30分钟，并不断搅拌，通冷凝水冷却至室温，得到肝素钠降解液；
2.向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11终止降解反应，再加入还原剂焦亚硫酸钠20 g还原3小时，然后调节PH 至6.5，即得到还原液；
3.向还原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度为70%，进行沉淀；
4.将上述沉淀液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤；
5.超滤后调节pH至6.5，加入超滤得到的摇曳体积2倍的95%乙醇沉淀10小时，用乙醇脱水干燥得成品。经检测乙醇残留为138.4 ppm。