化合物的制作方法

本申请要求2015年7月23日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请号PCT/CN2015/084893的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗特征在于LRRK2激酶活性的疾病(例如，帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和阿尔茨海默氏病)中的用途。.

发明背景

帕金森氏病(PD)是一种神经变性疾病，其特征在于在脑重要黑质区域中的多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡。帕金森氏病通常被认为是散发性的且病因不明，但是，在过去的15年中，对这一疾病的遗传基础和相关致病机制的理解已经有了重要的发展。该研发的一个领域是了解富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)蛋白。在家族性研究中，LRRK2基因中的一些错义突变与常染色体显性帕金森氏病密切相关(参见WO2006068492和WO2006045392；Trinh和Farrer 2013，Nature Reviews in Neurology 9：445-454；Paisan-Ruiz等人，2013，J.Parkinson’s Disease 3：85-103)。LRRK2中的G2019S突变是最常见的错义突变并且与临床表型相关，其非常类似于散发性帕金森氏病。所述LRRK2 G2019S突变也存在于大约1.5％的散发性帕金森氏病病例中(参见Gilks等人，2005，Lancet，365：415-416)。除了在LRRK2中已知的致病编码突变，已鉴定了额外的LRRK2氨基酸编码变体，其也与发展帕金森氏病的风险有关(参见Ross等人，2011 Lancet Neurology 10：898-908)。此外，全基因组关联研究(GWAS)已将LRRK2确定为帕金森氏病易感基因座，这表明LRRK2可能也与不具有导致LRRK2蛋白中氨基酸置换的突变的散发性帕金森氏病的病例有关。(参见Satake等人，2009Nature Genetics 41:1303-1307；Simon-Sanchez等人2009 Nature Genetics 41:1308-1312)

LRRK2是ROCO蛋白家族的一个成员且该家族的所有成员共享5个保守结构域。最常见的致病突变G2019S发生在LRRK2的高度保守的激酶结构域。这一突变在重组LRRK2蛋白的体外酶测试(参见Jaleel等人，2007，Biochem J，405：307-317)以及在从G2019S PD患者来源的细胞中纯化的LRRK2蛋白(参见Dzamko等人，2010 Biochem.J.430：405-413)中使得LRRK2激酶活性升高。使得在不同的残基(R1441)上进行氨基酸置换的不太常见的LRRK2致病突变也已显示出通过降低LRRK2的GTP酶结构域水解GTP的速率来提高LRRK2激酶活性(参见Guo等人，2007 Exp Cell Res.313：3658-3670；West等人，2007 Hum.Mol Gen.16：223-232)。因此，该证据表明，所述激酶以及LRRK2的GTP酶活性对于发病机制至关重要，且所述LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2的功能(参见Cookson，2010 Nat.Rev.Neurosci.11：791-797)。

有证据表明，增加的LRRK2激酶活性与细胞培养模型中的神经元毒性相关(参见Smith等人，2006 Nature Neuroscience 9：1231-1233)并且激酶抑制剂化合物防止LRRK2介导的细胞死亡(参见Lee等人，2010 Nat.Med.16：998-1000)。

已经发现，来源于LRRK2 G2019S帕金森氏病患者的诱导性多功能干细胞(iPSC)呈现在轴突生长(neurite outgrowth)上的缺陷和对鱼藤酮增加的易感性，其可通过G2019S突变的遗传校正或用LRRK2激酶活性的小分子抑制剂处理细胞进行改善(参见Reinhardt等人，2013 Cell Stem Cell 12：354-367)。与iSPC中LRRK2 G2019S突变相关的增加的线粒体损伤也通过G2019S突变的遗传校正得以阻止(参见Sanders等人，2013 Neurobiol.Dis.62：381-386)。

额外的证据将LRRK2功能与自噬溶酶体通路的功能障碍相联系(参见Manzoni和Lewis，2013 Faseb J.27:3234-3429)。LRRK2蛋白导致在侣伴蛋白介导的自噬方面的缺陷，其消极影响了细胞降解α-突触核蛋白的能力(Orenstein等人，2013 Nature Neurosci.16 394-406)。在其他细胞模型中，选择性LRRK2抑制剂已经显示出刺激大自噬(macroautophagy)(参见Manzoni等人，2013 BBA Mol.Cell Res.1833：2900-2910)。这些数据表明，LRRK2激酶活性的小分子抑制剂可能在治疗以细胞蛋白质稳态的缺陷为特征的疾病中有效，所述疾病由异常自噬/溶酶体降解通路引起，包括以下形式：与GBA突变有关的帕金森氏病(参见Swan和Saunders-Pullman 2013 Curr.Neurol.Neurosci Rep.13：368)、其他α-突触核蛋白病、Tau蛋白病、阿尔茨海默氏病(参见Li等人，2010 Neurodegen.Dis.7：265-271)和其他神经变性疾病(参见Nixon 2013 Nat.Med.19：983-997)和戈谢病(参见Westbroek等人，2011 Trends.Mol.Med.17：485-493)。作为自噬的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于治疗其他疾病，包括糖尿病、肥胖症、运动神经元疾病、癫痫症和一些癌症(参见Rubinsztein等人，2012 Nat.Rev.Drug Discovery 11：709-730)，肺部疾病如慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化(参见Araya等人，2013 Intern.Med.52：2295-2303)以及自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(参见Martinez等人，2016 Nature 533：115-119)。作为自噬和吞噬过程的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于增加宿主对一系列细胞内细菌感染、寄生虫感染和病毒感染(包括诸如结核病等疾病)的治疗反应(参见Rubinsztein等人，2012 Nat.Rev.Drug Discovery 11：709-730；Araya等人，2013 Intern.Med.52：2295-2303；Gutierrez，Biochemical Society Conference；Leucine rich repeat kinase 2：ten years along the road to therapeutic intervention，Henley Business School，UK 12 July 2016)、HIV、西尼罗病毒和切昆贡亚病毒(参见Shoji-Kawata等人，2013 Nature 494：201-206)。LRRK2抑制剂可以单独用于治疗这些疾病，或与直接靶向感染因子的药物组合使用。此外，相比于正常受试者的成纤维细胞，在尼曼-皮克C型(NPC)疾病患者的成纤维细胞中也已观察到显著升高的LRRK2 mRNA水平，这表明，异常LRRK2功能可能在溶酶体疾病中起作用(参见Reddy等人，2006 PLOS One 1(1):e19 doi：10.1371/journal.pone.0000019–supporting information Dataset S1)。这一观察结果表明，LRRK2抑制剂可能在治疗NPC中有效。

所述LRRK2的PD相关的G2019S突变形式也已经报道提高了微管蛋白相关的Tau的磷酸化(参见Kawakami等人，2012 PLoS ONE 7：e30834，doi 10.1371)，且已提出了疾病模型，其中LRRK2作用于Tau和α-突触核蛋白的致病作用的上游(参见Taymans&Cookson，2010，BioEssays 32：227-235)。为了支持这点，在转基因小鼠模型中，LRRK2的表达已与增加的不溶性Tau的聚集和增加的Tau磷酸化相关(参见Bailey等人，2013 Acta Neuropath.126:809-827)。据报道，PD致病突变蛋白LRRK2 R1441G的过表达导致在转基因小鼠模型中帕金森氏病症状和Tau的高度磷酸化(参见Li，Y.等人2009，Nature Neuroscience 12：826-828)。因此，这些数据表明，激酶催化活性的LRRK2抑制剂可用于治疗以Tau的高度磷酸化为特征的tau蛋白病，例如嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹以及与17号染色体相关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)(参见Goedert，M和Jakes，R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739，240-250)。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以降低的多巴胺水平为特征的其他疾病(例如与药物成瘾性相关的戒断症状/复发)中有效(参见Rothman等人，2008，Prog.Brain Res，172：385)。

其他研究也显示了LRRK2的G2019S突变型的过表达导致在转基因小鼠模型中脑室下区(SVZ)神经祖细胞的细胞增殖和迁移的缺陷(参见Winner等人，2011Neurobiol.Dis.41：706-716)并减少轴突长度和分支的细胞培养模型(参见Dachsel等人，2010Parkinsonism&Related Disorders 16：650-655)。此外，据报道，在中风的啮齿动物模型中，在局部缺血损伤之后，促进SVZ神经祖细胞细胞增殖和迁移的试剂也提高神经系统预后(参见Zhang等人，2010J.Neurosci.Res.88：3275-3281)。这些结果表明，抑制LRRK2异常活性的化合物可在神经元损伤(如缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤)后用于旨在刺激中枢神经系统功能的恢复的治疗。

在LRRK2上的突变也已经得到确定，其在临床上与从轻度认知损伤(MCI)向阿尔茨海默氏病的转变有关(参见WO2007149798)。这些数据表明，LRRK2激酶活性的抑制剂可用于治疗疾病，例如阿尔茨海默氏病、其他痴呆和相关的神经变性疾病。

在一些疾病组织和疾病模型中也观察到了正常的LRRK2蛋白的异常调节。miR-205对LRRK2的翻译控制的正常机制在一些散发性PD病例中被扰乱，其中在PD脑样品中miR-205水平的显著降低与这些样品中升高的LRRK2蛋白水平同时发生(参见Cho等人，(2013)Hum.Mol.Gen.22：608-620)。因此，LRRK2抑制剂可用于治疗具有升高的正常LRRK2蛋白水平的散发性PD患者。

在狨猴的帕金森氏病试验模型中，LRRK2 mRNA的升高是以与诱导运动障碍的L-多巴的水平相关的方式观察到的(参见Hurley，M.J等人，2007Eur.J.Neurosci.26：171-177)。这表明，LRRK2抑制剂可用于改善这种运动障碍。

已经报道了在ALS患者肌活检样品中显著升高的LRRK2 mRNA水平(参见Shtilbans等人，2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12：250-256)。提出LRRK2激酶活性的升高水平可以是ALS特有的特征。因此，该观察结果表明，LRRK2抑制剂可用于治疗ALS。

还有证据表明，LRRK2激酶活性可能在介导小神经胶质促炎症反应中发挥作用(参见Moehle等人，2012，J.Neuroscience 32:1602-1611)。这一观察结果表明了LRRK2抑制剂在治疗导致一系列神经变性疾病(包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤)的异常神经炎症机制中可能的效用。一些证据还表明，LRRK2在体外调节神经元祖分化中发挥作用(参见Milosevic，J.等人，2009 Mol.Neurodegen.4：25)。该证据表明，LRRK2的抑制剂可在体外生成神经元祖细胞中具有效用，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。

据报道，具有LRRK2 G2019S突变的帕金森氏病患者表现出增加的患非皮肤癌的频率，包括肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。因为有证据显示在LRRK2中的G2019S突变提高LRRK2激酶结构域的催化活性，因此，LRRK2的小分子抑制剂可用于治疗癌症，例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌(例如实体瘤)和血液癌症(参见AML；Saunders-Pullman等人，2010，Movement Disorders，25:2536-2541；Inzelberg等人，2012 Neurology 78：781-786)。在乳头状肾癌和甲状腺癌中还报道了LRRK2的扩增和过表达，其中LRRK2与MET癌基因之间的协同效应可能促进肿瘤细胞生长和存活(参见Looyenga等人，2011 PNAS 108：1439-1444)。

一些研究表明了常见的LRRK2受体与对强直性脊柱炎(参见Danoy P，等人，2010.PLoS Genet.；6(12):e1001195；和麻风病感染(参见Zhang FR，等人2009，N Engl J Med.361:2609-18)的敏感性的遗传关联性。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗强直性脊柱炎和麻风病感染。

对克罗恩病的三个全基因组相关扫描的荟萃分析确定了许多与该疾病相关的基因座，包括含有LRRK2基因的基因座(参见Barrett等人，2008，Nature Genetics，40：955-962)。也已出现了以下证据，即LRRK2是IFN-γ靶基因，其可参与与克罗恩病的发病机制相关的信号传导通路(参见Gardet等人，2010，J.Immunology，185：5577-5585)。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗克罗恩病。

作为IFN-γ靶基因，LRRK2也在T细胞机制中发挥作用，所述机制是其他免疫系统疾病(例如多发性硬化和类风湿关节炎)的基础。LRRK2抑制剂的其他潜在效用来自以下所报道的发现：B淋巴细胞构成LRRK2表达细胞的主要群体(参见Maekawa等人2010，BBRC 392：431-435)。这表明，LRRK2抑制剂可有效治疗免疫系统疾病，其中B细胞耗竭在例如以下疾病中是(或可能是)有效的：例如淋巴瘤、白血病、多发性硬化(参见Ray等人，2011J.Immunol.230：109)、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征(Evans syndrome)、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病(参见Engel等人，2011 Pharmacol.Rev.63：127-156；Homam等人，2010J.Clin.Neuromuscular Disease 12：91-102)。

发明概述

在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物及其盐(例如药学上可接受的盐)

其中

X选自CH或N；

Y选自CH、N或CR₃；

其中R₃选自卤素、C_1-3烷基、CN和C_1-3卤代烷基；

R¹选自

5或6元杂环基，其任选被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：

C_1-3烷基，其任选进一步被一个C_1-3烷氧基取代，

C_1-3烷氧基，

卤素，

羟基，

-SO₂CH₃，

-COCH₃，

氧代基，和

氧杂环丁烷基，

-O-4至6元杂环基，其任选被一或两个C_1-3烷基取代基取代，所述取代基可为相同的或不同的，和

C_1-6烷氧基；和

R²为

其中

Z¹和Z²独立地为N或CR₇，其中R₇为H或C_1-3烷氧基，但

Z¹和Z²不能同时为CR₇；

R_a选自

H，

CN，

C_1-3烷基，

C_1-3烷氧基，

-O-C_1-3卤代烷基，和

C_3-6环烷基；和

R_b选自

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

C_3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，

-CONHCH₃，

-NHCOCH₃，和

4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：

羟基，

CN，

-CONHCH₃，

氧杂环丁烷基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。

在本发明的另一方面，本发明提供了包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。

发明详述

本发明的前述和其他方面现就本文所提供的说明和方法进行详细描述。应理解，本发明可以不同形式体现并且不应解释为仅限于本文所提及的实施方案。相反地，提供这些实施方案使得本公开充分且完整并将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。

在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不旨在限制本发明。如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，除非上下文中另外明确提及。此外，如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。将进一步理解，当用于本说明书时，术语“包含”和/或“包括”指定所述特征、整数、步骤、操作、元素和/或成分的存在，但不排除一或多个其他特征、整数、步骤、操作、元素、成分和/或它们的组的存在或添加。

通常，本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。在本文所用术语存在多个定义的情况下，除非另外提及，否则以本节中的那些为准。

将本文所提及的所有专利、专利申请和出版物全部引入本文作为参考。在术语有冲突的情况下，以本说明书为准。

A.定义

如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。例如，C_1-3烷基是指具有1-3个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链烷基可能具有一个、两个或三个分支。示例性烷基包括，但不限于，甲基、乙基和丙基(正丙基和异丙基)。

如本文所用，“烷氧基”是指基团-O-烷基。例如，C_1-6烷氧基含有1-6个碳原子。C_1-3烷氧基含有1-3个碳原子。示例性的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本文所用，“环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃环。例如，C_3-6环烷基含有3-6个作为环成员的碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤代”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。

如本文所用，“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其具有选自F、Cl、Br或I的一或多个卤素原子，其通过替代与碳原子相连的氢原子取代在该烷基的任意或全部碳原子上，并且其可为相同的或不同的。例如，C_1-3卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基。在一些实施方案中，“卤代烷基”是指被一个或多个独立地选自F或Cl的卤素原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括，但不限于，氯甲基、溴乙基、三氟甲基和二氯甲基。

如本文所用，“杂环基”是通过从3、4、5或6-元饱和的或不饱和的(但非芳香的)单环(其由环碳原子和1或2个独立地选自氮、氧、硫或被两个氧代基取代的硫(例如SO₂)的环杂原子组成)除去氢原子获得的一价基团。在一个实施方案中，所述杂环基包含1或2个独立地选自氮或氧的杂杂原子。在一个实施方案中，“5或6元杂环基”是指饱和的或含有一个双键的单环，其由5或6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮或氧的环杂原子。示例性“5或6元杂环基”包括但不限于，哌啶基(例如哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基)、1,2,3,6-四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)、哌啶酮基(例如哌啶-2-酮基)、四氢-2H-吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、吗啉基(例如吗啉-2-基、吗啉-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)。在一个实施方案中，“4至6元杂环基”是指饱和的单环，其由4至6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮、氧、硫或被两个氧代基取代的硫(例如SO₂)的环杂原子。在一个实施方案中，4至6元杂环基含有1或2个独立地选自氮或氧的环杂原子。示例性“4至6元杂环基”包括但不限于，哌啶基(例如哌啶-4-基、哌啶-3-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基)、吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、硫吗啉基1,1-二氧化物(例如硫吗啉-4-基1,1-二氧化物)、四氢-2H-吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)和氧杂环丁烷基(例如氧杂环丁烷-3-基)。在一个实施方案中，“6元杂环基”是指饱和的单环，其由6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮、氧的环杂原子。示例性“6元杂环基”包括但不限于，哌啶基(例如哌啶-4-基、哌啶-3-基)、1,2,3,6-四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)、哌啶酮基(例如哌啶-2-酮基)、四氢-2H-吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)、吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)。

如本文所用，“氧代”是指(＝O)基团。

如本文所用，提及基团中的“取代的”是指在基团中与成员原子(例如，碳原子)相连的一或多个氢原子被取代基所替代，所述取代基选自所定义的取代基的基团。应理解，术语“取代的”包括隐含的规定，即这种取代依照取代的原子和取代基允许的化合价并且该取代形成稳定的化合物(即不会自发进行转化的化合物，例如通过重排、环化或消除，且其足够稳定到经受从反应混合物中分离出来)。当提及一个基团可含有一个或多个取代基时，该基团中的一个或多个(根据需要)成员原子可被取代。此外，在基团中单一成员原子可被超过一种取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括，但不限于，烷基、烷氧基、卤素、羟基、-SO₂CH₃、-COCH₃、氧代基、氧杂环丁烷基、CN、-CONHCH₃，和杂环烷基(例如，哌嗪基)。合适的取代基在本文中各取代的或任选取代的基团中定义。

如本文所用，“任选取代的”是指基团，例如可为未取代的杂环基、烷基和烷氧基，或其可被一个、两个或三个所定义的取代基所取代。

如本文所用，术语“疾病”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状，例如患病的人或与人有接触的那些人的不适、功能障碍、疼痛或甚至死亡。疾病还可包括愠怒、病痛、不安、小恙、障碍、不健康、生病、抱怨、纠结和/或假病(affectation)。

如本文所用，针对疾病的“治疗”或“处理”是指：(1)改善疾病或该疾病的一种或多种生物表现，(2)干扰(a)引起疾病或对该疾病负责的生物学级联的一个或多个点，或(b)该疾病的一种或多种生物表现，(3)减轻一种或多种症状或与该疾病相关的影响，(4)减缓该疾病的进展或该疾病的一种或多种生物表现，和/或(5)降低疾病或该疾病生物表现的严重程度的可能性。

如本文所用，“预防”或“防止”是指预防性给药以降低疾病或其生物表现发作的可能性或延迟该疾病或其生物表现的发作。

如本文所用，“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者且还包括各种种族和族裔，包括，但不限于，白种人、黑种人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。

如本文所用，提及本发明化合物或其他药物活性剂的“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低从而避免严重副作用(以合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗的疾病的严重性；所治疗的患者的年龄、身材、体重和身体疾病；所治疗的患者的医疗史；治疗持续时间；并行疗法的性质；所需的治疗效果；和类似因素而变化，并且可由本领域技术人员进行常规确定。

B.化合物

在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物或其盐(例如其药学上可接受的盐)

其中

X选自CH或N；

Y选自CH、N或CR₃，

其中R₃选自卤素、C_1-3烷基、CN，和C_1-3卤代烷基；

R¹选自

5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：

C_1-3烷基，其任选进一步被一个C_1-3烷氧基取代，

C_1-3烷氧基，

卤素，

羟基，

-SO₂CH₃，

-COCH₃，

氧代基，和

氧杂环丁烷基，

-O-4至6元杂环基，其任选被一或两个C_1-3烷基取代基取代，其中所述取代基可为相同的或不同的，和

C_1-6烷氧基；和

R²为

其中

Z¹和Z²独立地为N或CR₇，且其中R₇为H或C_1-3烷氧基，但

Z¹和Z²不能同时为CR₇；

R_a选自

H，

CN，

C_1-3烷基，

C_1-3烷氧基，

-O-C_1-3卤代烷基，和

C_3-6环烷基；和

R_b选自

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

C_3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，

-CONHCH₃；

-NHCOCH₃；

4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：

羟基，

CN，

-CONHCH₃，

氧杂环丁烷基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。

一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐(例如其药学上可接受的盐)

其中

X选自CH或N；

Y选自CH、N或CR₃，

其中R₃选自卤素和C_1-3烷基；

R¹选自

5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：

C_1-3烷基，其任选进一步被一个C_1-3烷氧基取代，

卤素，

羟基，

-SO₂CH₃，

-COCH₃，

氧代基，和

氧杂环丁烷基，

-O-4至6元杂环基，其任选被一或两个C_1-3烷基取代基取代，其可为相同的或不同的，和

C_1-6烷氧基；和

R²为

其中

Z¹和Z²独立地为N或CR₇，其中R₇为H或C_1-3烷氧基，但

Z¹和Z²不能同时为CR₇，

R_a选自

H，

CN，

C_1-3烷基，

C_1-3烷氧基，

-O-C_1-3卤代烷基，和

C_3-6环烷基；和

R_b选自

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

C_3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，

-CONHCH₃，

-NHCOCH₃，和

4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：

羟基，

CN，

-CONHCH₃，

氧杂环丁烷基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为CH。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CH或CR₃。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CH。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR₃且R₃为F或甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR₃且R₃为甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR₃且R₃为Cl或F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR₃且R₃为Cl。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-SO₂CH₃、-COCH₃、氧杂环丁烷基、氧代基和C_1-3烷基，其任选进一步被一个C_1-3烷氧基取代，且其中所述5或6元杂环基为饱和的或含有一个双键和含有一或两个独立地选自氮或氧的杂原子环成员。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-SO₂CH₃、-COCH₃、氧杂环丁烷基、氧代基和C_1-3烷基，其任选进一步被一个C_1-3烷氧基取代，且其中所述5或6元杂环基选自哌啶基、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)、1,2,3,6-四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)、哌啶酮基(例如哌啶-2-酮基)、四氢-2H-吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、吗啉基和哌嗪基(例如哌嗪-1-基)。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧杂环丁烷基和C_1-3烷基，且其中所述6元杂环基为饱和的并含有一或两个选自氮或氧的杂原子环成员。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为哌啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素和C_1-3烷基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R¹为哌啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟和甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R¹为哌啶基，其被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧杂环丁烷基和F。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R¹为哌啶基，其被一个氧杂环丁烷基取代基取代。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R¹为哌啶-4-基，其被一个氧杂环丁烷基取代基取代。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R¹为哌啶-4-基，其被一个氧杂环丁烷-3-基取代基取代。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为–O-4至6元杂环基，其任选被一或两个C_1-3烷基取代基取代，所述取代基可为相同的或不同的。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为-O-4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：C_1-3烷基，且其中-O-4至6元杂环基选自–O-哌啶基(例如-O-哌啶-4-基、-O-哌啶-3-基)、-O-吡咯烷基(例如-O-吡咯烷-3-基)、-O-四氢呋喃基(例如-O-四氢呋喃-3-基)和-O-氮杂环丁烷基(例如-O-氮杂环丁烷-3-基)。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为C_1-6烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R¹为-O-异丙基。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R²为

其中

R_a选自

H，

CN，

C_1-3烷基，

C_1-3烷氧基，和

C_3-6环烷基；和

R_b选自

2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，

C_3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，

-CONHCH₃，

-NHCOCH₃，和

4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：

羟基，

CN，

-CONHCH₃，

氧杂环丁烷基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R²为

其中

R_a选自

H，

CN，

C_1-3烷基，

C_1-3烷氧基，和

环丙基；和

R_b选自

C_3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，

-CONHCH₃，

-NHCOCH₃，和

4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：

羟基，

CN，

-CONHCH₃，

氧杂环丁烷基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和

所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、硫吗啉基1,1-二氧化物，和氧杂环丁烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R²为

其中

R_a为C_1-3烷基或C_1-3烷氧基，和

R_b为4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：

羟基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和

所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和氧杂环丁烷基。

在另一个实施方案中，所述式(I)化合物为式(A)化合物或其药学上可接受的盐

其中，

R¹为哌啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素和C_1-3烷基；

R_a为C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；和

R_b为4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：

羟基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和

所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和氧杂环丁烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(A)化合物及其药学上可接受的盐，其中

R¹为哌啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：F和甲基；

R_a为甲基或甲氧基；和

R_b为4至6元杂环基，其任选被一个羟基取代，和所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和氧杂环丁烷基。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(A)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)化合物为实施例E1至E121中任一个的化合物、其游离碱、游离酸或盐(例如药学上可接受的盐)。

在一个实施方案中，所述式(I)化合物为实施例E122至E273中任一个的化合物、其游离碱、游离酸或盐(例如药学上可接受的盐)。

在具体实施方案中，本发明涉及具有以下结构的化合物，其选自

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉，

6-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉，

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉，

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，

(顺式)-1-(2-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-3-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇

(顺式)-1-(2-环丙基-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰氨，

(顺式)-N-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酰胺,

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物，

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉，

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉，

1-(6-(6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈,

(顺式)-1-(6-(5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-yl)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-4-(4-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)吗啉，

4-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基哌啶-2-酮，

1-(2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑，

3-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-4-甲基吗啉，

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

1-(2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑盐酸盐，

1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑，和

1-(2-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑，

或其盐(例如药学上可接受的盐)。

在具体实施方案中，本发明涉及具有以下结构的化合物，其选自：

(顺式)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐，

(顺式)-(1r,3r)-3-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丁醇，

1-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

1-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇，

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇，

(4-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(6-(6-(((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,

1-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑，

(顺式)-1-(6-(6-(1-乙基-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(顺式)-(1r,3r)-3-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇，

4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉，

6-((顺式)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑，

4-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉，

4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉，

4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉，

6-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，

4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，

1-(6-(6-((顺式)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉，

2-甲基-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

4-(2-乙基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉，

(4-(2-乙基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

2-甲基-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(HCl盐)，

4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(HCl盐)，

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(TFA盐)，

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉2,2,2-三氟乙酸盐，

(4-(6-(5-氯-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(6-(5-氯-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(4-(6-(5-氯-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(6-(5-氯-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

(反式)-4-氟-1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

(反式)-4-氟-1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，

N-甲基-1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰氨，

1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(反式)-1-甲基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇，

(反式)-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基哌啶-3-醇，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(6-甲氧基-4-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

2-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇，

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇，

1-(2-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，

2-((1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(6-(6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

(4-(6-(6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

1-(6-(6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐)，

1-(6-(6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(TFA盐),

1-(6-(5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

1-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇，

1-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-醇(HCl盐)，

1-(5-氯-1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-醇，

5-甲基-1-(2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇，

1-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙醇，

1-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，

(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇，和

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇，

或其盐(例如药学上可接受的盐)。

在另一个实施方案中，所述式(I)化合物为式(B)化合物或其药学上可接受的盐

其中，

R¹为哌啶基，其被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和氧杂环丁烷基；

R_a为C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；和

R_b为4至6元杂环基，其被一个选自以下的取代基取代：

羟基，

C_1-3烷基，其任选被一个羟基取代，和

C_1-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和

所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和氧杂环丁烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(B)化合物及其药学上可接受的盐，

其中

R¹为哌啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：Cl、F和氧杂环丁烷基；

R_a为甲基或甲氧基；和

R_b为4至6元杂环基，其任选被一个C_1-3烷基取代基取代，所述取代基任选被一个羟基取代，

并且所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和氧杂环丁烷基。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的盐

在一个实施方案中，所述式(I)或式(B)化合物为以下化合物的药学上可接受的盐

除了本文所述化合物的游离碱形式或游离酸形式，该化合物的盐形式也在本发明的范围内。本文所述化合物的盐或药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。有关合适的药用盐的综述参见Berge等人，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，page 453-497。

在一些实施方案中，本发明化合物可含有碱性基团并因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是结晶的或无定形的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate，esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate，edisylate)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。在一些实施方案中，这些盐中的一些形成溶剂合物。在一些实施方案中，这些盐中的一些是结晶的。

式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。单一立体异构体(对映体和非对映体)和这些的混合物包括在本发明的范围内。本发明还涵盖式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)，作为与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。同样地，应理解，式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以除式中所示之外的互变异构体形式存在且这些也包括在本发明的范围内。应理解，本发明包括上述定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体以及纯化的对映体的混合物或对映体/非对映体富集的混合物。本发明的范围范围内还包括的是式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)，以及它们任意全部或部分平衡的混合物。本发明还包括式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)以及与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体基团的全部组合和子集。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分或者任意给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得。

本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其与式(I)化合物或其盐相同，除了以下事实不同：一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子替代。可掺入式(I)化合物或其盐的氢、碳、氮、氟的同位素的实例，例如³H、¹¹C、¹⁴C和¹⁸F。这种同位素标记的式(I)化合物或其盐用于药物和/或底物组织分布测定。例如，¹¹C和¹⁸F同位素用于PET(正电子发射断层扫描)。PET用于脑部成像。同位素标记的式(I)化合物及其盐通常可通过进行下文公开的操作制备，用易得的同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，式(I)化合物或其盐不是同位素标记的。

一些式(I)化合物或其盐可以固体或液体形式存在。在固体状态下，式(I)化合物或盐可以结晶或非结晶形式或其混合物的形式存在。对于结晶形式的式(I)化合物或盐，本领域技术人员将理解，可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶过程中溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入该晶格中的溶剂。其中水是被掺入到该晶格的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物。

本领域技术人员还将理解，以结晶形式存在的一些式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物(包括其各种溶剂合物)可呈现多态性(即能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性性质上不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常呈现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如通过改变或调整在制备化合物中所用的反应条件或试剂，可产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可导致多晶型物。此外，一种多晶型物可在一定条件下自发地转化成另一多晶型物。本发明包括所有这样的多晶型物。

本领域技术人员也理解，本发明可含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。与碳原子相连的各可用氢原子可独立地被氘原子替代。本领域技术人员将知道如何合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式。市售可得的氘代起始原料可用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式，或它们可使用采用了氘代试剂(例如氘代氢化锂铝)的常规技术进行合成。

本文所述化合物、它们的盐(例如，药学上可接受的盐)、其氘代形式、其溶剂合物或其水合物，可以一种或多种多晶型存在。因此，在其他方面，本发明提供了本文所述化合物、它们的盐(例如，药学上可接受的盐)的多晶型物或本文所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂合物或水合物的多晶型物。

本文所用的术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”是指上述提及的通式的化合物，如本文所述，其可为任何形式，即任何盐或非盐形式(例如作为游离酸或游离碱形式，或作为盐(例如其药学上可接受的盐))、氘代形式及其任何物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，和固体形式(例如无定形或晶型、具体的多晶体形式、溶剂化物形式(包括水合物形式(例如单-、二-和半-水合物))，以及多种形式的混合物。在本文所讨论的药物组合物和治疗方法的情形下，术语“本发明化合物”是指上述提及的通式的化合物，如本文所述，其可为药学上可接受的盐的任何形式或非盐形式(例如作为游离酸或游离碱形式)、氘代形式及其任何物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，和固体形式(例如无定形或晶型、具体的多晶体形式、溶剂化物形式(包括水合物形式(例如单-、二-和半-水合物))，以及多种形式的混合物。

因此，本发明化合物包括式(I)化合物或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性的化合物包括所述具体化合物。

C.使用方法

所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是LRRK2激酶活性抑制剂并因此被认为在治疗或预防神经性疾病中具有潜在用途。示例性的神经性疾病包括，但不限于，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆、HIV-诱导的痴呆)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱导的运动障碍、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。其他障碍包括，但不限于，溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病。

本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防LRRK2介导的疾病。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森氏病。

本发明的其他方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防LRRK2介导的疾病的药物中的用途。本发明的其他方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防帕金森氏病的药物中的用途。本发明的其他方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了治疗或预防LRRK2介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供了治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者是人。

在本发明的上下文中，治疗帕金森氏病是指治疗散发性帕金森氏病和/或家族性帕金森氏病。在一个实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有G2019S突变或R1441G突变的LRRK2激酶的患者。在其他实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有针对帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，散发性帕金森氏病包括表达具有针对帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达具有其他编码突变(例如G2385R)或在与帕金森氏病相关的LRRK2基因座上的非编码单核苷酸多态性的LRRK2激酶的患者。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指治疗家族性帕金森氏病，其包括表达具有G2019S突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达异常高水平的正常LRRK2激酶的患者。治疗帕金森氏病可以是对症的或可为缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指对症治疗。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指缓和疾病的。

本发明化合物也可用于治疗根据以下的一种或多种与疾病进展相关的精细特征被确定为易于进展成重症帕金森病的患者：例如家族史、嗅觉障碍、便秘、认知缺陷、步态或从分子、生化、免疫或成像技术中获得的疾病进展的生物指示。在上下文中，治疗可以是对症的或缓和疾病的。

在本发明的上下文中，治疗阿尔茨海默氏病是指治疗散发性阿尔茨海默氏病和/或家族性阿尔茨海默氏病。治疗阿尔茨海默氏病可以是对症的或可以是缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗阿尔茨海默氏病是指对症治疗。同样地，治疗痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病可以是对症的或缓和疾病的。在一些实施方案中，治疗痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病是指对症治疗。

在一个实施方案中，本发明还提供了治疗强直性脊柱炎和/或麻风病感染的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者是人。

在本发明的上下文中，治疗与药物成瘾相关的戒断症状/复发和L-多巴诱导的运动障碍是指对症治疗。

在其他方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗上述障碍，例如帕金森氏病。在一些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病。

本发明还提供了治疗上述障碍例如哺乳动物，包括人的帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述障碍的药物中的用途，例如，帕金森氏病。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防以下疾病的药物中的用途：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)。在一些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防帕金森氏病的药物中的用途。

本发明还提供了LRRK2抑制剂在体外生成神经元祖细胞中的用途，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。

本发明还提供了LRRK2抑制剂在神经元损伤(包括，但不限于，缺血性发作、外伤性脑损伤和或脊髓损伤)后刺激CNS功能恢复中的用途。

本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗异常神经炎症机制中的用途，所述异常神经炎症机制导致一系列神经变性疾病，包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。

本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗糖尿病、肥胖症、运动神经元疾病、癫痫、癌症、肺部疾病(例如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化)和自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮)中的用途。

本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗细菌感染、寄生虫感染或病毒感染中的用途，包括肺结核、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒。当式(I)化合物或其药学上可接受的盐预期用于治疗细菌感染、寄生虫感染或病毒感染时，其可以与宣称用于对症治疗(直接靶向传染源)的药物组合使用。

本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺结核的药物中的用途。本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺结核的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了治疗肺结核的方法，其包括向需要的受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者为人。

当式(I)化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗帕金森氏病时，其可与宣称用于对症治疗帕金森氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例包括L-多巴和多巴胺激动剂(例如普拉克索、罗匹尼罗)。

当式(I)化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗阿尔茨海默氏病时，其可与宣称用于缓和疾病的或对症治疗阿尔茨海默氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例可以是对症药物，例如已知改变胆碱能传递的那些，例如M1毒蕈碱性受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱性拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢氨吖啶、多奈哌齐盐酸盐、利凡斯的明和加兰他敏)、烟碱性受体激动剂或变构调节剂(例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、5-HT₄受体部分激动剂、5-HT₆受体拮抗剂(例如SB-742457)或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂或疾病缓和剂(例如β或γ-分泌酶抑制剂(例如塞美司他))、线粒体稳定剂、微管稳定剂或Tau病理的调节剂，例如Tau聚集抑制剂(例如亚甲基蓝和REMBER^TM)、NSAIDS，例如他氟比尔、tramiprosil；或抗体，例如巴匹珠单抗或苏兰珠单抗；蛋白聚糖，例如曲米沙特。

当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂组合使用时，所述化合物可以任意方便的途径依次或同时给药。

在其他方面，本发明还提供了组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂或药剂。

上文提及的组合可方便地用在药物制剂的形式中并因此包含上述组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的其他方面。这种组合的单一组分可在单独或组合的药物制剂中依次或同时给药。

当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与治疗同一疾病状态的第二治疗活性剂组合使用时，各化合物的剂量可能与该化合物单独使用时的量不同。适当的剂量将由本领域技术人员容易地理解。

D.组合物

可在给药受试者前将本发明化合物配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。根据另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将本文所述化合物与药学上可接受的赋形剂混合。

药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这种单位可含有，例如，0.1mg、0.5mg或1mg-50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1g的本发明化合物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。

本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确症状及其严重性、制剂的性质和给药途径且最终将由开具药品处方的医务人员决定。但是，用于治疗本发明所述疾病的本发明化合物的治疗有效量通常将在每天0.1至100mg/kg接受者体重的范围内和更通常在每天1-10mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg成人哺乳动物，每日的实际量通常为70至700mg且该量以每天单一剂量进行给药或以每天若干亚剂量进行给药，例如每天给药2、3、4、5或6个剂量。或者所述给药可间歇进行，例如每隔一天一次、每周一次或每月一次。盐或溶剂合物等的治疗有效量可确定为式(I)化合物本身的治疗有效量的比例。可以设想，类似的剂量将适用于治疗上文提及的其他疾病。

本发明的药物组合物可含有一种或多种本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可含有两种或更多种本发明化合物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，其参与提供药物组合物形状和一致性。混合时，各赋形剂可与该药物组合物的其他成分相容，使得避免当给药至受试者时显著降低本发明化合物功效的相互作用和避免将形成不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。

可将本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或赋形剂配制成适于以所需给药途径给药至受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下的那些：(1)口服给药(包括口腔或舌下)，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬液、溶液、乳液、囊剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)，例如无菌溶液、混悬液和用于重构的粉剂；(3)经皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、混悬液和溶液；和(6)局部给药(包括口腔、舌下或透皮)，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。这种组合物可以本领域已知的任意方法进行制备，例如通过将式(I)化合物与载体或赋形剂结合。

适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫剂或搅打剂(whip)；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至受试者后促进本发明的一种或多种化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。

合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。

具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。

本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。

一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含治疗有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01-1000mg的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐和0.01-5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至1000mg(以游离碱计)的具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐和0.01至5g一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其用于治疗神经变性疾病，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其用于治疗帕金森氏病，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

E.制备化合物的方法

在制备本文所述化合物中所用的方法取决于所需化合物。作为选择特定取代基以及特定取代基的各种可能的位点的因素在制备本发明特定化合物所遵循的路径中均发挥作用。本领域技术人员很容易鉴定出那些因素。

一般而言，本发明化合物可通过本领域已知的标准技术和已知的类似方法进行制备。用于制备本发明化合物的一般方法如下所述。下文中总的实验方案中所述的起始原料和试剂是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。

本领域技术人员将理解，如果本文所述取代基与本文所述的合成方法不相容，则可将该取代基用对该反应条件稳定的合适的保护基进行保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除，得到所需的中间体或目标化合物。使用这种合适的保护基来保护和脱保护不同的取代基的合适的保护基和方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)。在一些情况下，可特异性地选择在所用反应条件下反应性的取代基。在这些情况下，该反应条件将所选取代基转化成另一取代基，其可用作中间体化合物或为目标化合物的所需取代基。

通用方案1提供了制备本发明化合物的示例性合成方法。

通用方案1

通用方案1提供了制备化合物3(其代表了式(I)化合物)的示例性合成。在方案1中，X、Y、R¹和R²如式I中所定义。

步骤(i)可为通过将化合物1与化合物2反应的取代反应，使用合适的碱(例如Cs₂CO₃)，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在合适的温度(例如大约100℃)进行，以提供化合物3。

步骤(ii)可为偶联反应，使用合适的试剂(例如CuI和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺)，在合适的碱(例如K₃PO₄)的存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，在合适的温度(例如回流条件)进行，以提供化合物3。

步骤(iii)可为偶联反应，使用合适的试剂(例如Pd₂dba₃和二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦，在合适的碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，在合适的温度(例如100℃)进行，以提供化合物3。

通用方案2

通用方案2提供了制备中间体1的示例性合成。R^1a表示R¹，当R¹通过R¹的碳原子连接至环时。保护基可为任何合适的保护基，例如，四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基(SEM)或乙酰基(Ac)。

中间体1b可以在步骤(iv)中获得，通过将起始原料1a与合适的试剂(例如DHP)在合适的酸(例如TsOH)的存在下，在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如20℃至40℃)反应。步骤(v)可为中间体1b与合适的试剂(例如硼酸或酯)之间的交叉偶联反应，使用合适的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl₂)在合适的碱(例如Na₂CO₃)的存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如60℃至100℃)进行，以提供化合物1c，其可以在步骤(vi)中与合适的氧化剂(例如H₂O₂)，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如-60℃至-10℃)反应，以提供中间体1d。步骤(vii)可为氧化反应，通过将中间体1d与氧化剂(例如DMP)在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如0℃至25℃)反应，得到中间体1e。中间体1f可以在步骤(viii)中获得，通过将1e与氟化剂(例如DAST)在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如-78℃至0℃)进行。步骤(ix)可为脱保护反应，通过将1e与合适的酸(例如HCl)在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如25℃至40℃)反应，得到中间体1。

中间体1d还可以在步骤(x)中直接与氟化剂(例如DAST)反应，在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如-78℃至0℃)进行，以提供中间体1g，其在步骤(xi)中与合适的酸(例如HCl)在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如25℃至40℃)反应，得到中间体1。中间体1还可以在步骤(xii)中通过将1c与合适的还原剂(例如氢和在合适的催化剂(如Pd/C)的存在下)在极性溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如25℃至80℃)反应，提供中间体1h，然后通过在步骤(xiii)中脱保护反应，与合适的酸(如HCl)，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如25℃至40℃)进行。

通用方案3

通用方案3提供了制备中间体1的示例性合成。当R¹通过R¹的氧原子连接至环时，R^1b表示R¹。当R¹通过R¹的氮原子连接至环时，R^1c表示R¹。当R¹通过R¹的氮原子或氧原子连接至环时，R^d表示R¹。保护基可为任何合适的保护基，例如，四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基(SEM)或乙酰基(Ac)。

中间体1i可以通过将中间体1b与合适的试剂(例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷))反应获得，使用合适的催化剂(例如Pd(PPh₃)₄)，在合适的碱(例如KOAc)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如80℃至120℃)进行，然后在步骤(xiv)中与合适的试剂(如H₂O₂)，在合适的碱(例如NaOH)的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如25℃至80℃)反应。中间体1j可以通过在步骤(xv)中将1i与合适的烷基化试剂(例如2-碘丙烷)，在合适的碱(例如Cs₂CO₃)的存在下，在合适的溶剂(例如CH₃CN)中，在合适的温度(例如25℃至100℃)中反应。步骤(xvi)可为脱保护反应，通过将1j与合适的酸(如HCl)，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如25℃至40℃)反应，得到中间体1。

步骤(xvii)可为中间体1b与不同的胺(例如1-甲基哌嗪)之间的Buchwald偶联反应，使用合适的钯催化剂(例如Pd₂(dba)₃)，在合适的碱(例如Cs₂CO₃)和合适的配体(例如BINAP)的存在下，在合适的溶剂(例如PhMe)中，在合适的温度(例如80℃至130℃)进行，以提供中间体1k，其在步骤(xviii)中与合适的酸(如HCl)，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如25℃至40℃)反应，以提供中间体1。

通用方案4

通用实验方案4提供了制备中间体2的示例性合成。

步骤(xvii)可为中间体2a与不同的胺(例如吗啉)之间的反应，使用合适的碱(例如TEA)，在合适的溶剂(例如EtOH)中，在合适的温度(例如25℃至100℃)进行，以提供中间体2。中间体2还可以通过在步骤(xx)中通过中间体2a与合适的试剂(例如硼酸)之间的偶联反应获得，在催化剂(例如Pd(PPh₃)₂Cl₂)的存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在25℃至130℃进行。

上述方案中所述的起始原料和试剂或可以市售获得或可以容易地由市售获得的化合物使用本领域技术人员已知的操作容易地制备。

实施例

一般实验方法

以下描述和实施例阐明了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可作出各种变化和修改。

本申请所述化合物的化学名遵循IUPAC命名规则。

用微波照射加热反应混合物是在Smith Creator(购自Personal Chemistry，Forboro/MA，现属于Biotage)、Emrys Optimizer(购自Personal Chemistry)或Explorer(由CEM Discover提供，Matthews/NC)微波上实现的。

常规技术可在本文中用于反应的后处理和实施例产品的纯化。

提及有关有机层或有机相的干燥的下述实施例可以是指用硫酸镁或硫酸钠干燥所述溶液并根据常规技术过滤掉所述干燥剂。产品通常可通过减压蒸发除去溶剂而获得。

在实施例中化合物的纯化可通过常规方法实现，例如色谱法和/或使用合适的溶剂进行重结晶。色谱方法是本领域技术人员已知的且包括例如柱色谱、快速色谱、HPLC(高效液相色谱)和MDAP(质量定向的自动制备，也称为质量定向的LCMS纯化)。MDAP描述于例如W.Goetzinger等人，Int.J.Mass Spectrom.，2004，238，153-162。

Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层色谱。无论快速色谱还是重力色谱均是在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行的。制备型HPLC使用Gilson制备系统进行，其使用Luna 5u C18(2)100A反相柱，用10-80梯度(0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％的TFA水溶液)或10-80梯度(乙腈/水)洗脱。在本申请中用于纯化的CombiFlash系统购自Isco，Inc。CombiFlash纯化使用预填充的SiO₂柱、具有在254nm处UV波长的检测器和混合的溶剂来实施。

本文所用术语“CombiFlash”、“Biotage75”和“Biotage”是指市售可得的使用预填充的硅胶筒的自动化纯化系统。

最终化合物用LCMS(下文所列条件)或NMR进行表征。1H-NMR或¹⁹FNMR光谱使用Bruker Avance 400MHz光谱仪记录。CDCl₃是氘代氯仿，DMSO-d₆是六氘代二甲亚砜，和CD₃OD是四氘代甲醇。化学位移以内标物四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂的低磁场百万分之一(ppm)记录。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，br＝宽峰。J是指NMR偶合常数，以赫兹计量。

所有的温度以摄氏度记录。所有其他的缩写描述于ACS Style Guide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)中。

绝对立体化学可通过本领域技术人员已知的方法测定，例如X射线或振动圆二色性(VCD)。

当描述对映异构体或非对映异构体并且手性中心的绝对立体化学未知时，在手性中心使用“*”表示该手性中心的绝对立体化学是未知的，即所画的化合物可以为单一R对映异构体或单一S对映异构体。当绝对立体化学是已知时，化合物为单一对映异构体，使用黑楔形键或虚楔形键是合适的，而不必使用在手性中心的“*”。

在后续的操作中，各起始原料之后，通常提供所涉及的中间体。这仅仅是为本领域技术人员提供帮助。该起始原料未必是从所提及的批次制备的。

LCMS条件：

仪器：HPLC：Agilent 1200和MS：Agilent 6120

1)酸性条件：

流动相：含有0.05％TFA/0.05％CH₃CN的水

柱：Agilent SB-C18 4.6x30mm-1.8微米

检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)

2)碱性条件：

流动相：含有10mmol NH₄HCO₃的水/CH₃CN

柱：XBridgeTM C18 4.6x50mm-3.5微米

检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)

3)碱性条件：

流动相：含0.02％NH₄OAc的水/CH₃CN

柱：Welch Ultimate XB-C18 5μm 4.6*33mm

检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)

MDAP条件：

1)酸性条件：

仪器：Waters仪器

柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x50mm)

流动相：含有0.05％TFA的水/乙腈。

2)碱性条件：

仪器：Waters仪器

柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x50mm)

流动相：含有0.04％氨的水/乙腈。

制备型-HPLC条件

仪器：Waters仪器

柱：Xbridge Prep C18柱OBD(10um，19x250mm)

流动相：含有0.08％氨水的水/乙腈。

手性-HPLC分离仪器：

1.Gilson Gx-281制备型LC(Gilson 806压力测量模块，Gilson 811D动态混合器，Gilson Gx-281制备型液体处理器，Gilson 306泵*2，Gilson 156检测器)，

2.Agilent 1200系列制备型LC(Agilent G1361A制备型泵*2，Agilent G2260A制备型ALS，Agilent G1315D DAD检测器，Agilent G1364B制备型FC)，

3.Thar SFC制备型80(TharSFC ABPR1，TharSFC SFC制备型80CO₂泵，TharSF共溶剂泵，TharSFC冷却热交换器和循环浴，TharSFC质量流量计，TharSFC静态混合器，TharSFC进样模块，Gilson UV检测器，TharSFC级分收集模块)。

手性-HPLC分析条件：

仪器：Agilent 1200系列HPLC或Thar分析型SFC

柱和流动相：如以下实施例所述。

手性分离柱：Chiral pak IE：粒度5um；直径：4.6mm*250mm。

通过使用以下自动旋光计获得[α]_D：

缩写和来源

以下缩写和来源如以下所述：

ACN-乙腈

Aq.–水溶液，含水的

BINAP–2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

Boc--叔丁基氧基羰基

Boc₂O–一缩二碳酸二叔丁酯

conc.–浓的

DAST-N,N-二乙基氨基三氟化硫

DCE-1,2-二氯乙烷

DCM–二氯甲烷

DEA-二乙醇胺

DHP–3,4-二氢-2H-吡喃

DIBAL-H–二异丁基氢化铝

DIEA–N,N-二异丙基乙基胺

DIPEA–N,N-二异丙基乙基胺

DMA–N,N-二甲基乙酰胺

DMAP–4-二甲基氨基吡啶

DMEDA—N,N'-二甲基乙二胺

DMF–N,N-二甲基甲酰胺

DMP–戴斯-马丁氧化剂

DMSO–二甲基亚砜

DPPF–1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

EA–乙酸乙酯

EDC–1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

EDCI–3-(乙基亚胺基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺

EtOH–乙醇

EtOAc–乙酸乙酯

Et₃N–三乙胺

HAc—乙酸

HATU–2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBT–羟基苯并三唑

iPrOH–异丙醇

MOMCl—单氯二甲基醚

MsCl–甲烷磺酰氯

NaHMDS–二(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NIS–N-碘代琥珀酰亚胺

NMP–1-甲基-2-吡咯烷酮

NMO–4-甲基吗啉4-氧化物

PMB–对-甲氧基苄基

PhNTf₂–N,N-双-(三氟甲磺酰基)苯胺

PPTS–吡啶鎓对甲苯磺酸盐

PTSA–对甲苯磺酸

rt/RT–室温

Rt–保留时间

sat.–饱和的

SEM-Cl–2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

TBDPSCl—叔丁基(氯)二苯基硅烷

TEA–三乙胺

TFA–三氟乙酸

TFAA–三氟乙酸酐

THF–四氢呋喃

TsCl-4-甲苯磺酰氯

TsOH–对甲苯磺酸

PE–石油醚

描述D1

6-溴-5-甲基-1H-吲唑(D1)

在冰浴下，向5-溴-2,4-二甲基苯胺(15.0g，75.0mmol)在氯仿(150mL)中的溶液中加入Ac₂O(15.0，150mmol)。加入KOAc(8.00g，82.5mmol)、18-冠-6(10.0g，37.5mmol)和亚硝酸异戊酯(26.3g，225mmol)。将混合物回流36小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶于EtOAc(500mL)。将有机溶液用水(100mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于THF(100mL)，并加入NaOH(4M，40.0mL，160mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将溶剂在真空下除去并将残余物在EtOAc(400mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(5.1g，产率32％)，其为橙色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.20(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(s，1H)，2.50(s，3H)。

描述D2

6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D2)

在室温，向6-溴-5-甲基-1H-吲唑(5.10g，24.2mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中加入DHP(4.10g，48.4mmol)、TsOH(0.800g，4.80mmol)和Mg₂SO₄(5.0g)。将反应混合物加热至35℃并搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液用Na₂CO₃(10％，100mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从50：1至20：1)，得到标题化合物(6.0g，产率84％)，其为橙色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.55(s，1H)，5.63(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.58-2.44(m，4H)，2.20-2.02(m，2H)，1.78-1.65(m，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝2.19min(3min)；MS计算值：294；MS实测值：295[M+1]⁺。

描述D3

4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D3)

向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.50g，18.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(6.90g，22.3mmol)和Na₂CO₃(4.90g，46.5mmol)在二噁烷(150mL)和水(130mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl₂(658mg，0.900mmol)。将混合物用N₂脱气3次，然后在80℃搅拌过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(7.3g，产率99％)，其为浅棕色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.48(s，1H)，7.28(s，1H)，5.67(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，5.63(br s，1H)，4.07-4.01(m，3H)，3.78-3.70(m，1H)，3.67-3.64(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.45-2.39(m，2H)，2.34(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D4和D5

反式-3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D4)和4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D5)

在N₂下，向4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(6.00g，15.1mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中加入BH₃-THF溶液(1M，151mL，151mmol)并保持内部温度低于10℃。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃后，小心加入NaOH(水溶液，2M，22.7mL，45.3mmol)并保持内部温度低于10℃。然后，滴加H₂O₂(30％，20.0mL，151mmol)并保持内部温度低于10℃。将混合物在40℃搅拌1小时。将溶剂蒸发并加入EtOAc(50mL×2)。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从5：1至2：1)，得到标题化合物3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D4)(2.0g纯品和3.45g80％纯度产品)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.41(s，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.22(br s，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.47(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.94-1.62(m，6H)，1.51(s，9H)。

在10℃，向4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(33.0g，83.0mmol)在无水THF(300mL)中的溶液中加入BH₃-THF(1M，332mL，332mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并小心加入NaOH(水溶液，2M，125mL，249mmol)。然后加入H₂O₂(30％，87mL，830mmol)。在加入NaOH和H₂O₂期间将温度保持在低于10℃。将混合物在室温搅拌1小时。加入Na₂SO₃(10％，100mL)至反应混合物并搅拌20min。分离有机层并将水相用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从3：1至1：1)，得到3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为主要产物(D4)(23g，产率67％)，其为白色固体，和4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D5)作为次要产物(6.7g，产率20％)，其为浅棕色固体。

在该批次中获得的D4：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.41(s，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.22(br s，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.62-2.50(m，1H)，2.47(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.94-1.62(m，6H)，1.51(s，9H)。

D5：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(s，1H)，5.68(dd，J＝9.6Hz，2.7Hz，1H)，4.33-4.28(m，2H)，4.06-4.02(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.00-2.82(m，3H)，2.65-2.51(m，1H)，2.44(s，3H)，2.22-2.11(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.77-1.63(m，5H)，1.51(s，9H)。

描述D6

4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D6)

在冰浴下，向3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.45g，8.30mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入DMP(7.04g，16.6mmol)。在冰浴下搅拌30min后，将混合物温热至室温并搅拌另外1.5小时。将反应混合物逐渐倒入水溶液(100mL，10％NaHCO₃和10％Na₂S₂O₃)并搅拌15min。分离有机层并将水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(1.6g，产率47％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H),7.53(s，1H)，7.29(s，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.13-3.87(m，4H)，3.76-3.68(m，1H)，3.59-3.47(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.40-2.27(m，5H)，2.21-2.09(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.78-1.64(m，3H)，1.51(s，9H)。LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝2.15min(3min)；MS计算值：413；MS实测值：414[M+1]⁺。

描述D7

3,3-二氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D7)

在N₂下在-65℃，向4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.60g，3.90mmol)在无水DCM(80mL)中的溶液中加入DAST(6.30g，39.0mmol)。在-60℃搅拌30min后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物小心倒入Na₂CO₃水溶液(10％，100mL)并搅拌15min。分离有机层并将水相用DCM(80mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1)，得到标题化合物(1.0g，产率59％)，其为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H),7.52(s，2H)，5.74-5.67(m，1H)，4.42(br s，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.17-2.83(m，2H)，2.65-2.51(m，1H)，2.45(s，3H)，2.34-2.07(m，3H)，1.93-1.83(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.52(s，9H)。LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝2.39min(3min)；MS计算值：435；MS实测值：436[M+1]⁺。

描述D8

6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(D8)

向3,3-二氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.30mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入饱和HCl/二噁烷(5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(770mg，产率>100％)，其为浅棕色固体。

LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝1.89min(3min)；MS计算值：251；MS实测值：252[M+1]⁺。

描述D9

6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D9)

在室温，向6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(420mg，1.70mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入甲醛(37％，3mL)和NaBH₃CN(536mg，8.50mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na₂CO₃(10％，20mL)。搅拌15min后，将水层用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物溶于饱和NH₃/MeOH(3mL)并搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，得到标题化合物(380mg，产率86％)，其为黄色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝1.81min(3min)；MS计算值：265；MS实测值：266[M+1]⁺。

描述D10和D11

6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D10)和6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D11)

将外消旋6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(380mg，1.43mmol)通过手性-HPLC(Chiralpak IC 5μm 4.6×250mm，相：Hex/EtOH＝80/20，流速：1mL/min，温度：30℃)分离，得到6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D10)(Rt：6.740min，120mg，产率32％)，其为白色固体，和6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D11)(Rt：7.990min，110mg，产率29％)，其为白色固体。

D10：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.60(s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，3.46-3.27(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.59(s，3H)，2.53-2.25(s，6H)，2.00-1.92(m，1H)。

D11：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.71(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.57(s，1H)，3.44-3.30(m，2H)，3.17-3.13(m，1H)，2.60(s，3H)，2.53-2.26(s，6H)，1.99-1.92(m，1H)。

描述D12

4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉(D12)

向4,6-二氯-嘧啶(10.0g，67.1mmol)在i-PrOH(70mL)中的溶液中加入吗啉(5.84g，67.1mmol)。将混合物在回流搅拌2.5小时。冷却后，过滤得到固体。将固体在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机相浓缩，得到标题化合物(6.6g，产率50％).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(m，1H)，6.48(m，1H)，3.75-3.78(m，4H)，3.60-3.63(m，4H)。

描述D13

4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(D13)

将4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶(700mg，3.91mmol)、吗啉(340mg，3.91mmol)和NaHCO₃(822mg，9.78mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流3小时。然后将反应冷却至室温，并用20mL水稀释。将混合物搅拌30min并过滤。收集固体并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到标题化合物(660mg，产率73％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.18(s，1H)，3.93(s，3H)，3.77-3.74(m，4H)，3.63-3.61(m，4H)。

描述D14

4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(D14)

在0℃在N₂下，向NaH(60％，536mg，13.4mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液中加入EtOH(617mg，13.4mmol)。将悬浮液在0℃搅拌1h。然后，将悬浮液冷却至-78℃，并缓慢加入4,6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶(2.03g，8.90mmol)在THF(20mL)中的溶液至搅拌混合物，然后将混合物在-78℃搅拌1h。加入饱和NH₄Cl溶液(10mL)和EtOAc(40mL)。将有机层干燥并在真空中进行浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝50：1)，得到标题化合物(1.62g，产率94％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.01(s，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。

描述D15

4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(D15)

在室温，向4,6-二氯-2-乙氧基嘧啶(2.10g，10.9mmol)在i-PrOH(50mL)中的溶液中加入吗啉(1.99g，22.8mmol)。将所得混合物加热至90℃保持1h。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(2.1g，产率80％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.16(s，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.62-3.60(m，4H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。

描述D16

4,6-二氯-2-异丙氧基嘧啶(D16)

在冰浴下在N₂气氛下，向NaH(60％，248mg，6.20mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中加入i-PrOH(373mg，6.20mmol)。搅拌20min后，将悬浮液冷却至-60℃，并滴加4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.0g，4.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，并保持温度低于-55℃。将所得混合物在-55℃搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中，并将水层用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到得到标题化合物(700mg，产率77％)，其为淡黄色液体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.98(s，1H)，5.34-5.21(m，1H)，1.40-1.37(m，6H)。

描述D17

4-(6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(D17)

将4,6-二氯-2-异丙氧基嘧啶(660mg，3.19mmol)和吗啉(584mg，6.69mmol)在i-PrOH(20mL)中的溶液回流1小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水(30mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(600mg，产率73％)，其为白色固体。

LCMS：5-95％CH₃CN(3min)；Rt＝1.99min；MS计算值.：257，MS实测值：258[M+H]⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.27-5.14(m，1H)，3.76-3.73(m，4H)，3.61-3.58(m，4H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)。

描述D18

4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺(D18)

向4,6-二氯嘧啶-2-胺(10g，61mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液中加入吗啉(7.97mL，91mmol)、DIPEA(22.5mL，121mmol)，并将混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。在减压下蒸发大约一半甲醇，然后过滤。收集固体，用Et₂O(20mL)洗涤然后干燥，得到4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺(9.6g，73％产率)，其为白色固体。ESI(MS)：215.1[M+H]。

描述D19

4-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)吗啉(D19)

在70℃，向4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺(3g，14mmol)、二碘甲烷(5.63mL，70mmol)和CuI(2.66g，14mmol)在THF(50mL)中的搅拌的混合物中滴加2-甲基-2-硝基丙烷(4.99mL，43mmol)。加入后，将反应混合物在90℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，加入EtOAc(200mL)以稀释溶液，加入Na₂S₂O₃(饱和，30mL)，并将有机层用水(50mL×2)洗涤。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化(PE:EtOAc＝100：0至60:40)，得到4-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)吗啉(2.2g，48.4％产率)，其为白色固体。ESI(MS)：325.9[M+H]。

描述D20

4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(D20)

将4-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)吗啉(500mg，1.54mmol)和Zn(CN)₂(90mg，0.77mmol)溶于DMF(10mL)，加入四(三苯基膦)钯(0)(170mg，0.15mmol)，并将混合物在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入EtOAc(30mL)以稀释溶液，加入水(10mL)，并将有机层分离。将有机层进一步用水(20mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化(PE:EtOAc＝100：0→60:40)，得到4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(280mg，81.3％产率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.06(s，1H)，3.66-3.87(m，8H)。

ESI(MS)：225.1[M+H]。

描述D21

2-乙基嘧啶-4,6-二醇(D21)

在冰浴下将钠(1.27g，55.3mmol)加入至无水甲醇(50mL)中。一旦钠完全溶解，加入丙脒盐酸盐(2.00g，18.4mmol)，并将反应混合物搅拌15min。然后滴加丙二酸二乙酯(3.80g，23.9mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶于水(120mL)，并将溶液用浓HCl酸化至pH＝5。将混合物过滤并收集固体。将固体连续用H₂O(15mL)、异丙醇(10ml)和PE(10ml)洗涤，并在真空中干燥，得到标题化合物(0.96g，产率：38％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.59(br s，2H)，5.01(s，1H)，2.46(q，J＝7.8Hz，2H)，0.97(t，J＝7.8Hz，3H)。

LC-MS：5-95％CH₃CN(3min)，Rt＝0.25min；MS计算值：140，MS实测值：141[M+H]⁺

描述D22

4,6-二氯-2-乙基嘧啶(D22)

向含有2-乙基嘧啶-4,6-二醇(963mg，6.87mmol)的烧瓶(50mL)中加入POCl₃(10mL)。然后将混合物加热至100℃保持2小时。将混合物冷却至室温并倒入水(100mL)中，用饱和NaHCO₃碱化至pH＝6-7。然后将混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(920mg，产率76％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25(s，1H)，2.95(q，J＝7.8Hz，2H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)。

描述D23

4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(D23)

向4,6-二氯-2-乙基嘧啶(920mg，5.20mmol)在异丙醇(25mL)中的溶液中加入吗啉(0.949g，10.9mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌1h。然后将反应冷却至室温并浓缩。然后将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(960mg，产率81％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.31(s，1H)，3.79-3.75(m，4H)，3.64-3.61(m，4H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。LC-MS：5-95％CH₃CN(3min)，Rt＝1.49min；MS计算值：227，MS实测值：228[M+H]⁺。

描述D24

6-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(D24)

将4,6-二氯-嘧啶(0.800g，5.36mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(0.850g，5.36mmol)和Et₃N(1.35g，13.4mmol)在i-PrOH(10mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。然后将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(1mL)和乙醚(15mL)处理。将混合物在室温搅拌15min并过滤。将固体干燥，得到所需化合物(1.0g，产率82％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：8.38(s，1H)，6.30(s，1H)，4.72-4.63(m，4H)，3.87-3.33(m，4H)，2.37-2.27(m，2H)。

描述D25

(R)-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐(D25)

在0℃，向吗啉-2-甲酸(850mg，3.68mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中滴加SOCl₂(1mL)。然后将混合物在室温搅拌30mins，并在60℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到所需化合物(670mg，产率>100％)，其为白色固体，其不经纯化直接用于下一步。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝0.35min，MS计算值：145，MS实测值：146[M+H]⁺

描述D26

(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(D26)

向(R)-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐(335mg，1.85mmol)和TEA(2mL)在EtOH(15mL)中的溶液中加入4,6-二氯-嘧啶(412mg，2.77mmol)。将混合物加热至40℃保持1小时。然后将反应冷却并用水(25mL)稀释和用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤(20mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物(460mg，产率97％)，其为白色固体。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.68min；MS计算值：257，MS实测值：258[M+H]⁺

描述D27

(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(D27)

将(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(460mg，1.79mmol)在CH₃NH₂/CH₃OH(28-32％，10mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩并通过柱纯化(PE/EtOAc＝1/1)，得到所需化合物(440mg，产率95％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(brs，1H)，6.62(s，2H)，4.46-4.38(m，2H)，4.12-3.98(m，2H)，3.72-3.60(m，1H)，3.12-2.91(m，2H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.21min；MS计算值：256，MS实测值：257[M+H]⁺

描述D28

(S)-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐(D28)

在0℃，向(S)-4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(1.00g，4.33mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中滴加SOCl₂(2mL)。然后将混合物回流1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到白色固体(780mg，产率99％)，其不经纯化直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.85(br s，1H)，9.56(br s，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.68(s，3H)，3.40-3.35(m，1H)，3.19-2.94(m，3H)。

描述D29

(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(D29)

向(S)-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐(780mg，4.30mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入4,6-二氯-嘧啶(769mg，5.16mmol)和TEA(2mL)。将混合物加热至40℃保持1小时。然后将反应冷却并浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤(20mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物(1.0g，产率90％)，其为白色固体。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.68min；MS计算值：257，MS实测值：258[M⁺+H]。

描述D30

(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(D30)

向(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(1.00g，3.89mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入CH₃NH₂/CH₃OH(28-32％，4mL)。将混合物在室温搅拌1h并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝1：1)，得到所需化合物(709mg，产率70％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，1H)，6.62(s，2H)，4.45-4.36(m，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.11-2.91(m，2H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)。

描述D31

(R)-4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(D31)

向(R)-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐(335mg，1.85mmol)和TEA(1mL)在EtOH(10mL)中的溶液中加入4,6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(496mg，2.77mmol)在EtOH(5mL)中的溶液。将混合物加热至40℃保持1小时。然后将反应用水(25mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(450mg，产率95％)，其为白色固体。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.68min；MS计算值：287，MS实测值：288[M+H]⁺

描述D32

(R)-4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(D32)

将(R)-4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酸甲基酯(450mg，1.57mmol)在CH₃NH₂/CH₃OH(30％，10mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩并通过柱纯化(PE：EtOAc＝1：1)，得到标题化合物(420mg，产率：93％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.59(br s，1H)，6.29(s，1H)，4.42-4.32(m，2H)，4.06-3.97(m，2H)，3.93(s，3H)，3.70-3.61(m，1H)，3.09-2.91(m，2H)，2.86(d，J＝5.1Hz，3H)。LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.31min；MS计算值：286，MS实测值：287[M+H]⁺

描述D33

6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D33)

向6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(300mg，1.05mmol)在甲醇(1mL)和1,2-二氯-乙烷(5mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(864mg，12.0mmol)。然后，将混合物搅拌40min。缓慢加入NaBH₃CN(756mg，12.0mmol)并搅拌另外2小时。将反应混合物倒入Na₂CO₃水溶液(10％，20mL)并搅拌20min。将水层用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM：MeOH＝30：1)，得到标题化合物(200mg，产率62％)，其为黄色固体。

LC-MS：(流动相：从40％水和60％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(3min))，Rt＝0.97min；MS计算值：307，MS实测值：308[M+H]⁺

描述D34和D35

6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D34)和6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D35)

将外消旋6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(300mg，0.98mmol)通过手性HPLC(Chiralpak IB 5μm 4.6×250mm；相：Hex/EtOH＝50/50；流速：1.0mL/min)分离，得到6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D34)(80mg，Rt＝9.1min，产率27％)和6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D35)(90mg，Rt＝12.0min，产率30％)，二者均为白色固体。

D34：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，2H)，4.74-4.66(m，4H)，3.77-3.68(m，1H)，3.45-3.29(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.46(s，3H)，2.41-2.13(m，3H)，1.96-1.88(m，1H)。

D35：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，2H)，4.74-4.66(m，4H)，3.77-3.68(m，1H)，3.46-3.29(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.46(s，3H)，2.41-2.13(m，3H)，1.94-1.90(m，1H)。

描述D36

6-溴-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D36)

在0℃，向6-溴-5-甲基-1H-吲唑(22.0g，104mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(8.32g，208mmol，60％矿油中)。将混合物在0℃搅拌30min后，加入SEMCl(26.0g，208mmol)并将所得混合物在0℃搅拌2小时。然后将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰-水(400mL)，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到标题产物(19.5g，产率55％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.56(s，1H)，5.66(s，2H)，3.54-3.49(m，2H)，2.48(s，3H)，0.90-0.85(m，2H)，0.06(s，9H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(4min)]：Rt＝3.141min；MS计算值：340；MS实测值：341[M+H]⁺

描述D37

4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D37)

向6-溴-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(19.5g，57.2mmol)在二噁烷(400mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(19.5g，62.9mmol)、Na₂CO₃(15.2g，143mmol)、水(80mL)和Pd(dppf)Cl₂(2.12g，2.86mmol)。将混合物在N₂气氛下在80℃搅拌过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题化合物(21.5g，产率85％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.91(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，1H)，5.71(s，2H)，5.63(br s，1H)，4.08-4.07(m，2H)，3.68-3.64(m，2H)，3.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.40-2.37(m，5H)，1.52(s，9H)，0.89(t，J＝8.1Hz，2H)，0.06(s，9H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(4min)]：Rt＝3.568min；MS计算值：443；MS实测值：444[M+H]⁺

描述D38

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D38)

在0℃，向4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(16.0g，36.1mmol)在THF(160mL)中的溶液中加入BH₃-THF溶液(1M，144mL，144mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，在0℃小心加入NaOH(水溶液，2M，54mL，108mmol)。然后在0℃滴加H₂O₂(30％，38.0mL，361mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和Na₂S₂O₃溶液(400mL)并用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯从10：1至2：1)，得到标题化合物(10.0g，产率60％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，5.66(s，2H)，4.50-4.42(m，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.56-3.51(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.49(s，3H)，1.85-1.80(m，1H)，1.73-1.67(m，1H)，1.50(s，9H)，0.89-0.84(m，2H)，-0.08(s，9H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(4min)]：Rt＝2.851min；MS计算值：461；MS实测值：462[M+H]⁺

描述D39

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D39)

在N₂下在-78℃，向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.0g，23.7mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中加入DAST(11.4g，71.1mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h。向反应混合物中加入饱和NaHCO₃溶液(200mL)。将混合物用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤(100mL)，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯从10：1至5：1)，得到标题化合物(4.20g，产率38％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(s，1H)，5.73(s，2H)，4.83-4.56(m，2H)，4.31-4.17(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.49(s，3H)，1.95-1.87(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.53(s，9H)，0.92-0.87(m，2H)，-0.06(s，9H)。

描述D40

(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D40)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.60g，5.61mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入饱和HCl/二噁烷(20mL)。将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(200mL)。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.9g，产率93％)as黄色油状物。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.12min；MS计算值：363；MS实测值：364(M+1)⁺。

描述D41、D42和D43

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D41)，

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D42)和

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D43)

向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.60g，4.41mmol)在CH₃CN(20mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.23g，8.82mmol)和K₂CO₃(1.22g，8.82mmol)。然后将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将有机层浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到粗产物(720mg)。将粗产物通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到标题化合物(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D41)(520mg，产率28％)，其为黄色油状物。将产物(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D41)通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD-3 33μm 4.6×150mm，相：Hex/EtOH＝95/5，流速：1mL/min，温度：30℃)纯化，得到(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D42)(Rt：4.501min，230mg，产率12％)，其为黄色油状物，和(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D43)(Rt：7.828min，230mg，产率12％)，其为黄色油状物。

D41：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.88(s，1H)，7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，5.68(s，2H)，5.01-4.83(m，1H)，3.56-3.46(m，5H)，3.39(s，3H)，3.10-2.99(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.46(s，3H)，2.28-2.17(m，2H)，1.91-1.90(m，2H)，0.87(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.07(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.72min；MS计算值：421MS实测值：422[M+1]⁺。

描述D44

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D44)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体1)(230mg，0.546mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(60mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于NH₃-CH₃OH(10mL，5M)并搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(160mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.48min；MS计算值：291MS实测值：292[M+1]⁺。

描述D45

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D45)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(对映异构体2)(230mg，0.546mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(60mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤(20mL)，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于NH₃-CH₃OH(10mL，5M)并搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(160mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.40min；MS计算值：291MS实测值：292[M+1]⁺。

描述D46

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D46)

在N₂下在-65℃，向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(24.5g，59.0mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液中加入DAST(38.0g，236mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物小心倒入Na₂CO₃水溶液(10％，300mL)中并搅拌20min。分离有机层并将水相用DCM(250mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(11.8g，产率48％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H),7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，5.74-5.67(m，1H)，4.80-4.59(m，2H)，4.21(br s，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，2.89-2.79(m，2H)，2.65-2.51(m，1H)，2.45(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.80-1.74(m，5H)，1.52(s，9H)。

LCMS：5-95％CH₃CN，Rt＝2.25min(3min)；MS计算值：417；MS实测值：418(M+1)⁺。

描述D47

((顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D47)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.60g，3.84mmol)在CH₃OH(10mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(5M，20mL)。将混合物在在0℃搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(200mL)。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过C18柱纯化(5％-60％CH₃CN水溶液)，得到标题化合物(600mg，产率49％)，其为黄色油状物。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.46min；MS计算值：317；MS实测值：318[M+1]⁺。

描述D48

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D48)

向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(600mg，1.89mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(525mg，3.78mmol)和K₂CO₃(521mg，3.78mmol)。然后将混合物在微波中加热至60℃保持1.5h。将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1：1)纯化，得到标题化合物(500mg，产率71％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，5.67-5.64(m，1H)，5.10-4.87(m，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.61-3.50(m，3H)，3.38(s，3H)，3.15-3.03(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31-1.95(m，7H)，1.79-1.72(m，2H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.66min；MS计算值：375MS实测值：376[M+1]⁺。

描述D49

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D49)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(500mg，1.33mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入浓HCl(8mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(200mL)。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(350mg，产率90％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.49min；MS计算值：291MS实测值：292[M+1]⁺。

描述D50和D51

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1’)(D50)和(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2’)(D51)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(350mg，1.20mmol)通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法(Chiralpak IC 33μm 4.6×250mm，相：Hex/EtOH＝70/30，流速：1mL/min，温度：室温)，得到(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1’)(D50)(100mg，产率29％，Rt：11.255min，100％ee)，其为白色固体，和(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2’)(D51)(100mg，产率29％，Rt：13.747min，99.3％ee)，其为白色固体。

D50：LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.50min；MS计算值：291MS实测值：292[M+1]⁺。

D51：LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.49min；MS计算值：291MS实测值：292[M+1]⁺。

描述D52

1-二苯甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(D52)

向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(5g，18.13mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入PPTS(2.278g，9.07mmol)和DHP(6.63mL，72.5mmol)。将反应溶液在室温搅拌16小时。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱(30-50％MeOH的PE溶液)纯化，得到1-二苯甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(5g，15.46mmol，85％产率)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.76min(5min)；MS计算值：323；MS实测值：324[M+1]⁺。

描述D53

3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(D53)

将1-二苯甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(1g，3.09mmol)、Pd-C(3.29g，3.09mmol)和甲醇(15mL)的混合物在氢气球气氛下在室温搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(450mg，2.86mmol，93％产率)，其为粗产物。

LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝0.63min(5min)；MS计算值：157；MS实测值：158[M+1]⁺。

描述D54

2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(D54)

在0℃在氮气氛下，向6-氯吡啶-3-醇(5.0g，38.5mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(9.92g，76.9mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中滴加甲基氯甲基醚(6.15g，76.9mmol)。将所得混合物温热至室温过夜。将反应混合物用DCM萃取，并用饱和NaHCO₃洗涤数次。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱纯化，用PE/EtOAc(10:1至7:1)洗脱，得到标题化合物(4.16g，63％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，3.0Hz 1H)7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.47(s，3H)。

LC-MS：(流动相：从90％水(0.02％NH₄Ac)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN(6.5min)，纯度>95％，Rt＝3.642min；MS计算值：173，MS实测值：174[M+H]⁺

描述D55

2-氯-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(D55)

经30min，将nBuLi(7.92mL，15.84mmol)滴加至在THF(50mL)中的2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.5g，14.40mmol)的-78℃冷却溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。加入碘(4.39g，17.28mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将反应温热至室温并搅拌16小时。将反应用饱和NH₄Cl淬灭，并加入硫代硫酸钠。将混合物搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(20-30％EA的PE溶液)纯化，得到2-氯-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.9g，13.02mmol，90％产率)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝3.29min(5min)；MS计算值：299；MS实测值：300[M+1]⁺。

描述D56

6-氯-4-碘吡啶-3-醇(D56)

向2-氯-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(3.9g，13.02mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(0.989mL，32.6mmol)。将反应溶液加热至回流保持4h，冷却至室温，和在真空中进行浓缩，残余物6-氯-4-碘吡啶-3-醇(3.33g，13.02mmol，100％产率)不经进一步纯化直接使用。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.71min(5min)；MS计算值：255；MS实测值：256[M+1]⁺。

描述D57

2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶(D57)

将6-氯-4-碘吡啶-3-醇(3.3g，12.92mmol)溶于DMF(30mL)，并用碳酸钾(12.50g，90mmol)、然后用碘甲烷(1.212mL，19.38mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入20％柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(20-25％EA的PE溶液)纯化，得到2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶(2.8g，10.39mmol，80％产率).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.05(1H，s)，7.97(1H，s)，3.95(3H，m)

LCMS：(流动相：5-95％CH₃CN)，Rt＝3.18min(5min)；MS计算值：269；MS实测值：270[M+1]⁺。

描述D58

2-氯-5-甲氧基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶(D58)

将3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷(210mg，1.336mmol)、2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶(300mg，1.113mmol)、18-冠-6(294mg，1.113mmol)、碳酸钾(308mg，2.227mmol)和DMA(5mL)中的混合物通过微波照射至180℃保持4小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，经亚硫酸钠干燥，浓缩和通过C18柱(0.5％TFA的水溶液，水/乙腈)纯化，得到2-氯-5-甲氧基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶(200mg，0.669mmol，60.1％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.69(1H，s)6.29(1H，s)4.64(1H，m)4.56(1H，m)4.28(2H，m)3.90(2H，dt)3.78(4H，m)3.46(1H，dd)1.68(2H，m)1.47(4H，m)

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.42min(5min)；MS计算值：298；MS实测值：299[M+1]⁺。

描述D59

(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(D59)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.50g，6.00mmol)在HCl/二噁烷(6mol/L，40mL)中的混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃并过滤。将固体用冷1,4-二噁烷(5mL)洗涤，得到标题化合物(1.4g，产率100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.73min；MS计算值：233，MS实测值：234[M+H]⁺

描述D60

(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D60)

向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(1.40g，6.00mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(2.16g，30.0mmol)在甲醇(5mL)和1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入NaBH₃CN(1.13g，18.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM：MeOH＝30：1)，得到标题化合物(1.0g，产率57.6％)，其为白色固体。

LC-MS：5％-95％CH₃CN，Rt＝1.85min；MS计算值：289，MS实测值：290[M+H]⁺

描述D61和D62

(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D61)和(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D62)

将外消旋(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(1.20g，4.15mmol)通过手性HPLC(Chiralpak OJ-H 5μm 4.6×250mm；相：Hex/EtOH＝50/50；流速：1.0mL/min)分离，得到(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D61)(350mg，Rt＝8.07min，产率29％)和(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D62)(350mg，Rt＝14.21min，产率29％)，二者均为白色固体。

D61：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.02(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，4.95-4.76(m，1H)，4.73-4.69(m，2H)，4.69-4.64(m，2H)，3.66-3.63(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.46(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)。

D62：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.02(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，4.95-4.76(m，1H)，4.73-4.69(m，2H)，4.69-4.64(m，2H)，3.67-3.61(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.14-3.04(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.46(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)。

描述D63

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D63)

在冰浴下，向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(2.1g，粗产物，6.2mmol)在甲醇(14mL)中的溶液中加入CH₂O(37％，14mL)、然后加入NaBH₃CN(1.2g，18.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物倒入Na₂CO₃(10％，150mL)并搅拌15min。将水相用DCM(70mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物溶于NH₃/MeOH(5M，20mL)并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水(150mL)中，并将水相用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH＝40/1)，得到标题化合物(1.04g，产率68％)，其为白色固体。

LCMS：5-95％CH₃CN(2.5min)；Rt＝1.43min，[M+H]⁺＝248.

描述D64和D65

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D64)和(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D65)

将(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(1.2g，4.9mmol)通过手性-HPLC(Chiralpak OJ-H 5μm 4.6×250mm，相：Hex/EtOH＝80/20，流速：1mL/min，温度：30℃)分离，得到(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D64)(430mg，产率36％，Rt＝7.203min，100％ee)和(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D65)(430mg，产率36％，Rt＝12.351min，99.1％ee)，二者均为白色固体。

D64：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.61(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(s，1H)，5.01-5.76(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.14-3.01(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.47(s，6H)，2.27-2.10(m，2H)，1.98-1.79(m，2H)。

D65：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.92(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，5.02-5.77(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.15-3.01(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，1.98-1.79(m，2H)。

描述D66

1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D66)

将4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶(1.0g，5.6mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(614mg，5.60mmol)和TEA(1.70g，16.8mmol)在i-PrOH(20mL)中的悬浮液加热至85℃并搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.17g，产率97％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.86(s，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.92(s，3H)，3.13(br s，1H)。

LCMS：5-95％CH₃CN(2.5min)；Rt＝1.27min，[M+H]⁺＝216。

描述D67

4-氯-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D67)

在室温，向1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(500mg，2.32mmol)在无水DCM(10mL)中的悬浮液中加入DHP(390mg，4.64mmol)和TsOH(79mg，0.46mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用Na₂CO₃(10％，40mL)洗涤，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE/EtOAc＝5/1)，得到标题化合物(690mg，产率99％)，其为淡黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.88(s，1H)，4.72-4.64(m，2H)，4.35-4.23(m，2H)，4.09-3.96(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90-3.83(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，1.88-1.69(m，2H)，1.66-1.49(m，4H)。

LCMS：5-95％CH₃CN(2.5min)；Rt＝1.46min，[M+H]⁺＝300。

描述D68

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D68)

在冰浴下，向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(500mg，2.14mmol)在CH₃OH(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液中加入KOH(242mg，4.29mmol)和(Boc)₂O(700mg，3.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(180mg，产率25％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.98(s，1H)，7.96(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，1H)，4.76-4.54(m，2H)，4.27-4.10(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.48(s，3H)，1.97-1.84(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.51(s，9H)。

描述D69和D70

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D69)和(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D70)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.420mmol)通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法(Chiralpak IB 5um20*250nm，Hex：i-PrOH＝80：20，流速：20mL/min，205nm，T＝30℃)，得到(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D69)(68mg，产率48％)，其为白色固体，和(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D70)(47mg，产率33％)，其为白色固体。

D69：LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.64min；MS计算值：333MS实测值：332[M-1]^-。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，1H)，4.78-4.53(m，2H)，4.32-4.12(m，1H)，3.26-3.13(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.47(s，3H)，1.94-1.79(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.49(s，9H)。

手性HPLC：Chiralpak IB 5μm 4.6×250mm，相：Hex/IPA＝80/20，流速：1mL/min，温度：30℃，Rt：6.142min，100％ee。

D70：LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.64min；MS计算值：333MS实测值：332[M-1]^-。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.45(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，1H)，4.75-4.55(m，2H)，4.26-4.16(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，2.90-2.74(m，2H)，2.46(s，3H)，1.93-1.87(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.50(s，9H)。

手性HPLC：Chiralpak IB 5μm 4.6×250mm，相：Hex/IPA＝80/20，流速：1mL/min，温度：30℃，Rt：7.671min，100％ee。

描述D71

4,6-二碘-2-甲基嘧啶(D71)

向NaI(11.9g，79.7mmol)在HI(55％，50mL)中的溶液中分批加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(10.0g，61.3mmol)。将所得悬浮液加热至40℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤。将固体用水洗涤，然后用甲醇(50mL)研磨。将混合物过滤，得到标题化合物(9.0g，产率42％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.07(s，1H)，2.67(s，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.59min，MS计算值：346；MS实测值：347[M+H]⁺

描述D72

1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D72)

将4,6-二碘-2-甲基嘧啶(2.00g，5.80mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(700mg，6.38mmol)和TEA(1.76g，17.4mmol)在i-PrOH(12mL)中的悬浮液加热至75℃并搅拌1h。将反应混合物浓缩并将残余物用水(50mL)研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(1.2g，产率71％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.69(s，1H)，5.79(d，J＝6.4Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.72(dd，J＝9.6，4.4Hz，2H)，2.29(s，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.18min，MS计算值：291；MS实测值：292[M+H]⁺

描述D73

4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D73)

在室温，向1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(1.20g，4.12mmol)在无水DCM(20mL)中的悬浮液中加入DHP(1.38g，16.4mmol)和TsOH(280mg，1.64mmol)。将所得混合物加热至回流并搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释至100mL，然后用Na₂CO₃(饱和，50mL)和饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(1.5g，产率97％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.48(s，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.33-4.18(m，2H)，4.08-3.92(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，2.45(s，3H)，1.89-1.69(m，2H)，1.64-1.49(m，4H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.59min，MS计算值：375；MS实测值：376[M+H]⁺

描述D74

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D74)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(83mg，0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(112mg，0.300mmol)、CuI(142mg，0.750mmol)、K₃PO₄(159mg，0.750mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(106mg，0.750mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5mL)，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(条件：从65％水(0.1％TFA)和35％CH₃CN至20％水(0.1％TFA)和80％CH₃CN(20min))纯化，得到标题化合物(80mg，产率55％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(3min)]，Rt＝2.38min；MS计算值：580；MS实测值：581[M+H]⁺

描述D75

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(对映异构体1)(D75)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入HCl/甲醇(8mol/L，5mL)并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(80mg，产率>100％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.02(br s，1H)，9.46(br s，1H)，8.78(s，1H)，8.40(s，1H)，7.69(s，1H)，6.62(s，1H)，5.36-5.04(m，1H)，4.66-4.57(m,1H)，4.43-4.29(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.73-3.63(m，1H)，3.58-3.42(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)，3.21-3.04(m，2H)，2.65(s，3H)，2.44(s，6H)，2.10-1.94(m，2H)。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.25min；MS计算值：396；MS实测值：397[M+H]⁺

描述D76

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D76)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(83mg，0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(112mg，0.300mmol)、CuI(142mg，0.750mmol)、K₃PO₄(159mg，0.750mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(106mg，0.750mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(条件：从65％水(0.1％TFA)和35％CH₃CN至20％水(0.1％TFA)和80％CH₃CN(20min))纯化，得到标题化合物(80mg，产率55％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.89min；MS计算值：580；MS实测值：581[M+H]⁺

描述D77

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(对映异构体2)(D77)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入HCl/甲醇(8mol/L，5mL)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(80mg，产率>100％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.23(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.43(s，1H)，7.69(s，1H)，6.64(s，1H)，5.38-5.14(m，1H)，4.69-4.58(m,1H)，4.46-4.35(m，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.72-3.62(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.22-3.04(m，2H)，2.69(s，3H)，2.44(s，6H)，2.15-1.92(m，2H)。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.20min；MS计算值：396；MS实测值：397[M+H]⁺

描述D78

5-(3-(苄基氧基)环丁烷羰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(D78)

向3-(苄基氧基)环丁烷羧酸(5.00g，24.3mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.84g，26.7mmol)和DMAP(4.45g，36.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入EDCI(5.60g，29.2mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。向该混合物中加入KHSO₄溶液(5％，100mL)。将混合物在室温搅拌10min。分离有机层，并用KHSO₄溶液(5％，50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需化合物(8.6g，产率>100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.28(m，5H)，4.46(s，2H)，4.32-3.97(m，2H)，2.69-2.32(m，4H)，1.73(s，6H)。

描述D79

3-(3-(苄基氧基)环丁基)-3-氧代丙酸乙基酯(D79)

将5-(3-(苄基氧基)环丁烷羰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(8.60g，25.9mmol)在乙醇(80mL)中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(6.2g，产率87％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.30(m，5H)，4.42-4.40(m，2H)，4.22-3.94(m，3H)，3.44-3.41(m，2H)，3.37-2.83(m，1H)，2.56-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.29-1.24(m，3H)。

描述D80

6-(3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-醇(D80)

在0℃，向CH₃ONa(1.17g，21.7mmol)在CH₃OH(40mL)中的溶液中加入乙脒盐酸盐(1.03g，10.9mmol)。然后将3-(3-(苄基氧基)环丁基)-3-氧代丙酸乙基酯(2.00g，7.25mmol)加入混合物。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水(100mL)。向混合物中加入浓HCl溶液至pH＝5。将混合物过滤并收集固体和干燥。将固体用(PE：EtOAc＝10：1，20mL)研磨，得到标题化合物(1.42g，产率73％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ13.12(s，1H)，7.35-7.29(m，5H)，6.20-6.16(m，1H)，4.46-4.44(m，2H)，4.36-3.97(m，1H)，3.40-2.80(m，1H)，2.64-2.55(m，1.5H)，2.47-2.42(m，4H)，2.17-2.12(m，1.5H)。

描述D81和D82

4-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶和4-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶

向6-(3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-醇(1.24g，4.59mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入TEA(556mg，5.51mmol)和POCl₃(843mg，5.51mmol)。将反应混合物回流2小时。将混合物冷却至室温并倒入饱和NaHCO₃溶液(100mL)。将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物顺式-异构体(D81)(600mg，产率45％)，其为无色油状物。和反式-异构体(D82)(200mg，产率15％)，其为无色油状物。

D81：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.29(m，5H)，7.04(s，1H)，4.47(s，2H)，4.14-4.04(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.72-2.63(m，5H)，2.32-2.22(m，2H)。

D82：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.29(m，5H)，7.01(s，1H)，4.46(s，2H)，4.41-4.36(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，2.70(s，3H)，2.55-2.52(m，4H)。

LC-MS：N/A。

描述D83

(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D83)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(83mg，0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶(144mg，0.500mmol)、CuI(142mg，0.750mmol)、K₃PO₄(159mg，0.750mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(106mg，0.750mmol)。将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(30％，5mL)，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(条件：从55％水(0.1％TFA)和45％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(20min))，得到标题化合物(60mg，产率41％)纯化，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.67(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36-7.30(m，5H)，4.80-4.56(m，2H)，4.48(s，2H)，4.30-4.14(m，2H)，3.37-3.23(m，2H)，2.94-2.82(m，7H)，2.54(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.52(s，9H)。

LC-MS：N/A。

描述D84

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D84)

向(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(60mg，0.10mmol)在CH₃OH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg)。将混合物在室温在H₂(气球)下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(40mg，产率80％)，其为黄色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝2.03min；MS计算值：495；MS实测值：496[M+H]⁺

描述D85

(顺式)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体1)(D85)

在0℃，向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(40mg，0.081mmol)在CH₃OH(2.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，2.5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(35mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.80min；MS计算值：395；MS实测值：396[M+H]⁺

描述D86

(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D86)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(83mg，0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶(144mg，0.500mmol)、CuI(142mg，0.750mmol)、K₃PO₄(159mg，0.750mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(106mg，0.750mmol)。将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(30％，5mL)，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(制备型HPLC：从55％水(0.1％TFA)和45％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(20min))纯化，得到标题化合物(60mg，产率41％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36-7.29(m，5H)，4.82-4.54(m，2H)，4.48(s，2H)，4.30-4.15(m，2H)，3.36-3.20(m，2H)，2.90-2.80(m，7H)，2.53(s，3H)，2.37-2.25(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.52(s，9H)。

LC-MS：N/A。

描述D87

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D87)

向(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(60mg，0.10mmol)在CH₃OH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg)。将混合物在室温在H₂(气球)下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(40mg，产率80％)，其为黄色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝2.03min；MS计算值：495；MS实测值：496[M+H]⁺

描述D88

(顺式)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体2)(D88)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(40mg，0.081mmol)在CH₃OH(2.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，2.5mL)，在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(35mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.80min；MS计算值：395；MS实测值：396[M+H]⁺

描述D89

2-环丙基-4,6-二碘嘧啶(D89)

向NaI(2.10g，13.7mmol)在HI(55％，10mL)中的悬浮液中加入4,6-二氯-2-环丙基嘧啶(2.00g，10.6mmol)。将所得混合物温热至40℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用H₂O(100mL)稀释，并搅拌15min。将混合物过滤，得到标题化合物(2.9g，产率74％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.15-1.09(m，4H)。

描述D90

1-(2-环丙基-6-碘嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D90)

将2-环丙基-4,6-二碘嘧啶(1.00g，2.69mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(323mg，2.95mmol)和TEA(678mg，6.72mmol)在i-PrOH(10mL)中的悬浮液加热至90℃并搅拌1h。将混合物冷却并浓缩。然后将残余物用水(20mL)稀释并过滤，得到标题化合物(1.1g，产率100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ6.59(s，1H)，5.77-5.73(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，1.88-1.79(m，1H)，0.90-0.81(m，4H)。

描述D91

2-环丙基-4-碘-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D91)

在室温，向1-(2-环丙基-6-碘嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(1.10g，3.47mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DHP(1.16g，13.9mmol)和TsOH·H₂O(640mg，3.47mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，并倒入饱和NaHCO₃(100mL)，然后用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到亮黄色油状物。将油状物通过C18柱纯化，得到标题化合物(250mg，产率18％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.42(s，1H)，4.67-4.62(m，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.98-3.82(m，3H)，3.56-3.49(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.70-1.62(m，4H)，1.06-1.03(m，2H)，0.96-0.88(m，2H)。

描述D92

(顺式)-4-(1-(2-环丙基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D92)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.24mmol)、2-环丙基-4-碘-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(106mg，0.264mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用NH₃·H₂O(5％，20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM：MeOH＝25：1)纯化，得到标题化合物(120mg，产率：83％)，其为亮黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.79(s，1H)，8.05(s，1H)，7.52(s，1H)，6.55(s，1H)，4.71-4.62(m，4H)，4.38-4.30(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.95-2.76(m，2H)，2.49(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.63-1.58(m，3H)，1.51(s，9H)，1.25-1.23(m，2H)，1.05-1.03(m，2H)。

描述D93

(顺式)-4-(1-(2-环丙基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D93)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.24mmol)、2-环丙基-4-碘-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(106mg，0.264mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用NH₃·H₂O(5％，20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝25：1)，得到标题化合物(110mg，产率76％)，其为亮黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.80(s，1H)，8.05(s，1H)，7.52(s，1H)，6.55(s，1H)，4.71-4.62(m，4H)，4.38-4.20(m，3H)，4.18-4.04(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.95-2.76(m，2H)，2.49(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.83-1.58(m，7H)，1.51(s，9H)，1.25-1.23(m，2H)，1.05-1.03(m，2H)。

描述D94

4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-碘嘧啶-2-醇(D94)

将1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(450mg，2.17mmol)在HBr(40％，5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用甲苯(5mL×3)蒸发，得到标题化合物(390mg，产率91％)，其为黄色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.312min，MS计算值：293，MS实测值：294[M+H]⁺

描述95

1-(2-(二氟甲氧基)-6-碘嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D95)

向4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-碘嘧啶-2-醇(390mg，1.33mmol)和K₂CO₃(918mg，6.65mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲基酯(961mg，6.65mmol)。将混合物在115℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和食盐水(30mL×2)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(100mg，产率22％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35(t，J＝72.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.86-4.80(m，1H)，4.40-4.27(m，2H)，4.01-3.92(m，2H)，2.31(br s，1H)。

LCMS：[流动相：10-95％CH₃CN(3min)]，Rt＝1.74min；MS计算值：343；MS实测值：344[M+H]⁺

描述D96

2-((1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙基酯(D96)

向1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(921mg，3.00mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(1.95g，6.00mmol)和2-溴乙酸乙基酯(752mg，4.50mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入水(60mL)和EtOAc(20mL×3)，以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝4：1)，得到所需化合物(1.0g，产率85％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.33(s，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.26-4.21(m，4H)，4.09(s，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.88(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。

描述D97

2-((1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇(D97)

在0℃，向2-((1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙基酯(1.00g，2.54mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M的甲苯溶液，8.9mL，8.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。向混合物中加入冰-水(20mL)。将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需化合物(800mg，产率90％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝1.47min；MS计算值：351；MS实测值：352[M+H]⁺

描述D98

4-碘-2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D98)

向2-((1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇(800mg，2.28mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入DHP(383mg，4.56mmol)和TsOH(78mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和Na₂CO₃溶液(20mL)并搅拌10min。将所得混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，和浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(620mg，产率63％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.32(s，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.49-4.34(m，1H)，4.30-3.19(m，2H)，3.98-3.86(m，7H)，3.64-3.52(m，4H)，1.89-1.73(m，2H)，1.60-1.53(m，4H)。

描述D99

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D99)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.24mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(156mg，0.360mmol)、CuI(137mg，0.720mmol)、K₃PO₄(153mg，0.720mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(102mg，0.720mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(饱和，5mL)。加入EtOAc(10mL×3)以萃取所需化合物。将合并的有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从30％水(0.1％NH₄HCO₃)和70％CH₃CN至15％水(0.1％NH₄HCO₃)和85％CH₃CN(20min))，得到标题化合物(80mg，产率52％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，6.47(s，1H)，4.80-4.49(m，4H)，4.36-4.15(m，3H)，4.09-4.02(m，5H)，3.91-3.82(m，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.30-3.17(m，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.49(s，3H)，2.02-1.63(m，8H)，1.51(s，9H)。

描述D100

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇盐酸盐(对映异构体1)(D100)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.13mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4mol/L，4mL)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(60mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(3min)]：Rt＝1.62min；MS计算值：456；MS实测值：457[M+H]⁺

描述D101

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D101)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.24mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(156mg，0.360mmol)、CuI(137mg，0.720mmol)、K₃PO₄(153mg，0.720mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(102mg，0.720mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(饱和，5mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从30％水(0.1％NH₄HCO₃)和70％CH₃CN至15％水(0.1％NH₄HCO₃)和85％CH₃CN(20min))，得到标题化合物(80mg，产率52％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，6.47(s，1H)，4.79-4.50(m，4H)，4.36-4.17(m，3H)，4.09-4.03(m，5H)，3.92-3.84(m，2H)，3.67-3.58(m，4H)，3.28-3.17(m，1H)，2.96-2.75(m，2H)，2.49(s，3H)，2.00-1.64(m，8H)，1.51(s，9H)。

描述D102

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇盐酸盐(对映异构体2)(D102)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.13mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4mol/L，4mL)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(60mg，产率100％)，其为白色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(3min)]：Rt＝1.60min；MS计算值：456；MS实测值：457[M+H]⁺

描述D103

(S)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D103)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(300mg，0.829mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(113mg，0.912mmol)在i-PrOH(8mL)中的悬浮液中加入TEA(252mg，2.49mmol)。将所得混合物加热至75℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水(50mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(255mg，产率96％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.45(s，1H)，4.60(s，1H)，3.89(s，3H)，3.82-3.25(m，4H)，2.31-2.04(m，3H)。

描述D104

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(D104)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.24mmol)、(S)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(83mg，0.26mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将所得混合物用N₂脱气并在110℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后在稀氨水(10％，100mL)和EtOAc(70mL)之间分配。将水层用EtOAc(70mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(140mg，粗产物；两种异构体比例为10：3)，其为浅棕色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.36min；MS计算值：526；MS实测值：527[M+1]⁺。

描述D105

(顺式)-(3S)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(非对映异构体1)(D105)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(140mg粗产物，0.240mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(140mg粗产物，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝1.64min；MS计算值：426；MS实测值：427[M+1]⁺。

描述D106

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(D106)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(80mg，0.24mmol)、(S)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(83mg，0.26mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将所得混合物用N₂脱气并加热至110℃保持2小时。将反应混合物冷却，然后在稀氨水(10％，100mL)和EtOAc(70mL)之间分配。将水层用EtOAc(70mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(140mg，粗产物)，其为浅棕色固体。

LC-MS：3.0min，5-95％；Rt：2.36min，527[M+H]⁺。

描述D107

(顺式)-(3S)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(非对映异构体2)(D107)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(140mg粗产物，0.24mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(140mg粗产物)，其为白色固体。

LCMS：3.0min，5-95％；Rt：1.64min，427[M+H]⁺.

描述D108

(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(D108)

将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(250mg，1.34mmol)溶于HCl/二噁烷(4M，5mL)并在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(150mg，产率90％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(br s，1H)，9.24(br s，1H)，4.38(s，1H)，3.57-2.96(m，4H)，1.95-1.79(m，2H)。

描述D109

(R)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D109)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(366mg，1.01mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(150mg，1.21mmol)在i-PrOH(10mL)中的悬浮液中加入TEA(307mg，3.03mmol)。将所得混合物在75℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后在水(50mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(255mg，产率96％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.45(s，1H)，4.60(s，1H)，3.90(s，3H)，3.81-3.28(m，4H)，2.10-1.88(m，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.28min；MS计算值：321；MS实测值：322[M+1]⁺。

描述D110

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(D110)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.24mmol)、(R)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(85mg，0.26mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将所得混合物用N₂脱气并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在稀氨水(10％，70mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(150mg，粗产物；两种异构体比例为10：3)，其为浅棕色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3.0min))，Rt＝2.05min；MS计算值：526；MS实测值：527(M+1)⁺。

描述D111

(顺式)-(3R)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(非对映异构体1)(D111)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(150mg粗产物，0.240mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(200mg粗产物)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3.0min))，Rt＝1.89min；MS计算值：426；MS实测值：427[M+1]⁺。

描述D112

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(D112)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.24mmol)、(R)-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(85mg，0.26mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将所得混合物用N₂脱气并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后在稀氨水(10％，70mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(150mg，粗产物)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3.0min))，Rt＝2.06min；MS计算值：526；MS实测值：527[M+1]⁺。

描述D113

(顺式)-(3R)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(非对映异构体2)(D113)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(150mg粗产物，0.24mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(180mg粗产物)，其为白色固体。将粗产物直接用于下一步。

描述D114

4-(苄基氧基)-3-氧代丁酸乙基酯(D114)

在冰浴下，将苄基醇(6.90g，63.8mmol)滴加至氢化钠(60％，5.37g，134mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌的悬浮液中，以保持温度低于10℃。将混合物搅拌1小时。在40min内，在室温，滴加4-氯-3-氧代丁酸乙基酯(10.0g，60.8mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。在5℃，将反应混合物小心加入HCl(5％，100mL)，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE/EtOAc＝10/1)，得到标题化合物(12.1g，产率85％)，其为黄色油状物。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.55min，MS计算值：236；MS实测值：237[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38-7.30(m，5H)，4.59(s，2H)，4.22-4.10(m，4H)，3.53(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。

描述D115

6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-4-醇(D115)

在冰浴下,向MeONa(7.99g，148mmol)在MeOH(120mL)中的悬浮液中加入O-甲基异脲盐酸盐(7.02g，63.5mmol)。然后加入4-(苄基氧基)-3-氧代丁酸乙基酯(10.0g，42.3mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。然后，将反应混合物加热回流4小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在水(300ml)和EtOAc(100ml)之间分配。将水层用浓HCl酸化至pH＝5。通过过滤收集白色沉淀。将固体用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(6.0g，产率58％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.39min，MS计算值：246；MS实测值：247[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.37-7.29(m，5H)，6.38(s，1H)，4.64(s，2H)，4.35(s，2H)，3.96(s，3H)。

描述D116

4-((苄基氧基)甲基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(D116)

向6-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-4-醇(2.9g，12mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入SOCl₂(1.7g，14mmol)和DMF(1mL)。将所得白色悬浮液加热至40℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，然后逐渐倒入Na₂CO₃(10％，100mL)中并搅拌10min。分离有机层，并将水相用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE/EtOAc＝4/1)，得到标题化合物(1.8g，产率58％)，其为黄色油状物。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.71min，MS计算值：264；MS实测值：265[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38-7.29(m，5H)，7.22(s，1H)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，4.00(s，3H)。

描述D117

(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(D117)

将4-((苄基氧基)甲基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(1.8g，6.8mmol)在TFA(12mL)中的悬浮液加热至70℃并搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至室温，并逐渐倒入Na₂CO₃(10％，50mL)中。将水相用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE/EtOAc从5/1至2/1)，得到标题化合物(450mg，产率38％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.05(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(s，3H)，2.46(br s，1H)。

描述D118

6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲醛(D118)

向(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(450mg，2.58mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中加入NaHCO₃(2.17g，25.8mmol)。在冰浴下分批加入DMP(1.64g，3.87mmol)。将所得悬浮液温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入Na₂S₂O₃(10％，50mL)并搅拌20min。分离有机层，并将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(390mg，产率79％)，其为黄色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.02min，MS计算值：172；MS实测值：191[M+19]⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.90(s，1H)，7.45(s，1H)，4.11(s，3H)。

描述D119

6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(D119)

在冰浴下，向6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲醛(350mg，2.03mmol)和NaHCO₃(3.41g，40.6mmol)在MeOH(10mL)和水(1mL)中的悬浮液中滴加Br₂在MeOH(10mL)和水(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入NaHSO₃(10％，100mL)并搅拌15min。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(320g，产率78％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.64(s，1H)，4.10(s，3H)，4.00(s，3H)。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.45min；MS计算值：202；MS实测值：203[M+H]⁺

描述D120

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(对映异构体2)(D120)

将(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(50mg，0.20mmol)、6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(81mg，0.40mmol)和Cs₂CO₃(130mg，0.400mmol)在NMP(2mL)中的悬浮液加热至100℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中。将水相用EtOAc(15mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到标题化合物(20mg，产率24％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，7.57(s，1H)，5.06-4.77(m，1H)，4.23(s，3H)，4.02(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，3.18-3.05(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.01-1.86(m，2H)。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.85min；MS计算值：413；MS实测值：414[M+H]⁺

描述D121

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(对映异构体1)(D121)

将(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(50mg，0.20mmol)、6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(81mg，0.40mmol)和Cs₂CO₃(130mg，0.400mmol)在NMP(2mL)中的悬浮液加热至100℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中。将水相用EtOAc(15mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到标题化合物(20mg，产率25％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(s，1H)，5.05-4.82(m，1H)，4.23(s，3H)，4.02(s，3H)，3.41-3.39(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，3.01-2.99(m，1H)，2.50(s，3H)，2.46(s，3H)，2.33-2.13(m，2H)，1.96(br s，2H)。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.84min；MS计算值：413；MS实测值：414[M+H]⁺

描述D122

6-碘-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(D122)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(527mg，1.45mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入4-甲氧基-苄基胺(600mg，4.38mmol)和Et₃N(3.64mmol，367mg)。将混合物在70℃搅拌3小时。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(512mg，产率95％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.44(br s，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)。

描述D123

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(对映异构体2)(D123)

向(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(100mg，0.405mmol)、6-碘-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(225mg，0.607mmol)、K₃PO₄(172mg，0.809mmol)、CuI(154mg，0.809mmol)在无水甲苯touenel(5mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(230mg，1.62mmol)。将所得绿色悬浮液用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用H₂O(10mL)和EtOAc(10mL×4)稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：MeOH＝15：1)，得到标题化合物(108mg，产率44％)，其为亮黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.05(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.68(s，1H)，5.30-5.17(m，1H)，4.95-4.76(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，4.11(s，3H)，3.80(s，3H)，3.36-3.30(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)。

描述D124

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-胺(对映异构体2)(D124)

在室温，向(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(对映异构体2)(105mg，0.214mmol)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入TFA(20mL)。然后将混合物在40℃搅拌48小时。然后将混合物冷却，并在冰浴下用NaHCO₃调节至pH＝7-8。然后将混合物用DCM(50mL×4)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：MeOH＝15：1)，得到标题化合物(83mg，产率100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.73(s，1H)，4.97-4.72(m，3H)，4.11(s，3H)，3.36-3.31(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.23-2.05(m，2H)，1.99-1.82(m，2H)。

描述D125

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(对映异构体1)(D125)

向(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(60mg，0.24mmol)、6-碘-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(90mg，0.24mmol)、K₃PO₄(103mg，0.485mmol)、CuI(92mg，0.585mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(138mg，0.970mmol)。将所得绿色悬浮液用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物在NH₃·H₂O(5％，10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：MeOH＝15：1)，得到标题化合物(61mg，产率50％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，6.92-6.89(m，2H)，6.69(s，1H)，5.19(br s，1H)，4.97-4.75(m，1H)，4.57-4.56(m，2H)，4.12(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)。

描述D126

(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-胺(对映异构体1)(D126)

在室温，向(顺式)-6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(对映异构体1)(61mg，0.124mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中缓慢加入TFA(10mL)。将混合物在40℃搅拌过夜。然后，将混合物在45℃搅拌4小时。将混合物冷却，并在冰浴下用NaHCO₃调节至pH＝7-8。加入DCM(30mL×3)以萃取所需产物。将合并的有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝15：1)，得到标题化合物(39mg，产率85％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.73(s，1H)，4.94-4.72(m，3H)，4.12(s，3H)，3.36-3.31(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.23-2.06(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.53min；MS计算值：370；MS实测值：371[M+1]⁺。

描述D127

4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物(D127)

在室温，向硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(0.950g，5.52mmol)和DIPEA(1.78g，13.8mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.00g，2.76mmol)。将所得混合物加热至110℃并搅拌1h。将混合物倒入水(20mL)。加入EtOAc(30mL×3)以萃取所需化合物。将合并的有机层用水(20mL)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(15mL)浆化并过滤。收集固体并干燥，得到标题化合物(0.65g，产率64％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.77(s，1H)，4.16-4.13(m，4H)，3.93(s，3H)，3.08-3.05(m，4H)。

描述D128

(顺式)-4-(1-(6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D128)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.24mmol)、4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物(106mg，0.288mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(254mg，1.20mmol)和N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(29mg，0.24mmol)在NMP(2mL)中的混合物在100℃在N₂气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机溶液用水(2×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用EtOAc/乙醚(0.5mL/5mL)浆化，得到130mg白色固体。将固体进一步通过手性制备型HPLC纯化，使用以下方法(Chiralpak IB 5μm 20×250mm，相：MeOH/EtOH＝50/50，流速：10mL/min，温度：30℃，230nm))，得到标题化合物(38mg，产率28％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97(s，1H)，4.79-4.51(m，2H)，4.27-4.18(m，5H)，4.10(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.12-3.07(m，4H)，2.93-2.77(m，2H)，2.50(s，3H)，1.97-1.94(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.52(s，9H)。

LCMS：(流动相：20-95％乙腈(4min))，Rt＝2.603min；MS计算值：574；MS实测值：575[M+H]⁺

描述D129

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(对映异构体1)(D129)

在0℃，向(顺式)-4-(1-(6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(38mg，0.066mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中滴加浓HCl(2mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(37mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(4min))，Rt＝2.216min；MS计算值：474；MS实测值：475[M+H]⁺

描述D130

(顺式)-4-(1-(6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D130)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.24mmol)、4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物(106mg，0.288mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(254mg，1.20mmol)和N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(29mg，0.24mmol)在NMP(2mL)中的混合物在100℃在N₂气氛下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机溶液用水(2×30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过手性制备型HPLC纯化，使用以下方法(Chiralpak IB 5μm 20×250mm，相：MeOH/EtOH＝50/50，流速：10mL/min，温度：30℃，230nm))，得到标题化合物(51mg，产率37％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，7.56(s，1H)，6.96(s，1H)，4.78-4.49(m，2H)，4.31-4.19(m，5H)，4.09(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，3.12-3.06(m，4H)，2.91-2.77(m，2H)，2.50(s，3H)，1.98-1.93(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D131

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(对映异构体2)(D131)

在0℃，向(顺式)-4-(1-(6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(51mg，0.087mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中滴加浓HCl(2mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(45mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(4min))，Rt＝2.239min；MS计算值：474；MS实测值：475[M+H]⁺

描述D132

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D132)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(45mg，0.14mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(64mg，0.20mmol)、K₃PO₄(86mg，0.41mmol)、CuI(77mg，0.41mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(58mg，0.41mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(10mL)中。将所需产物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(37mg，产率52％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.83(s，1H)，4.82-4.51(m，2H)，4.29-4.17(m，1H)，4.07(s，3H)，3.81-3.78(m，4H)，3.73-3.71(m，4H)，3.29-3.18(m，1H)，2.93-2.78(m，2H)，2.50(s，3H)，1.98-1.92(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.51(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.89min；MS计算值：526MS实测值：527[M+1]⁺。

描述D133

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D133)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(65mg，0.20mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(93mg，0.29mmol)、K₃PO₄(124mg，0.585mmol)、CuI(111mg，0.585mmol)和N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(83mg，0.59mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(10mL)中。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(37mg，产率36％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.83(s，1H)，4.81-4.56(m，2H)，4.28-4.17(m，1H)，4.07(s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.73-3.71(m，4H)，3.28-3.20(m，1H)，2.92-2.79(m，2H)，2.50(s，3H)，1.97-1.91(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.51(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.90min；MS计算值：526，MS实测值：527[M+1]⁺。

描述D134

4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(D134)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(1.10g，3.18mmol)在i-PrOH(20mL)中的混合物中加入吗啉(1.11g，12.7mmol)。将混合物在45℃搅拌2小时。然后将反应温热至65℃并搅拌30min。将混合物冷却至室温并倒入水(50mL)中。加入EtOAc(50mL×2)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(980mg，产率100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.76(s，1H)，3.76-3.73(m，4H)，3.59-3.56(m，4H)，2.45(s，3H)。

描述D135

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D135)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(50mg，0.15mmol)、4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(50mg，0.17mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)、K₃PO₄(64mg，0.30mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(43mg，0.30mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5％，15mL)并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从50％水(0.1％HCl)和50％CH₃CN至20％水(0.1％HCl)和80％CH₃CN(20min))，得到混合物(63mg，含60％去-Boc化合物)，其为白色固体。

LC-MS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝1.89min；MS计算值：510，MS实测值：411(M-100+H)⁺，纯度：60％；Rt＝2.39min，MS计算值：510，MS实测值：511(M+H)⁺，纯度：40％.

描述D136

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D136)

向3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(50mg，0.15mmol)、4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(50mg，0.17mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)、K₃PO₄(64mg，0.30mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(43mg，0.30mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5％，15mL)，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从50％水(0.1％HCl)和50％CH₃CN至20％水(0.1％HCl)和80％CH₃CN(20min))，得到混合物(63mg，含60％去-Boc化合物)，其为白色固体。

LC-MS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝1.89min；MS计算值：410，MS实测值：411(M-100+H)⁺，纯度：60％；Rt＝2.39min；MS计算值：510，MS实测值：511[M+H]⁺，纯度：40％。

描述D137

1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(D137)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.00g，2.76mmol)、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.52g，4.42mmol)和DIPEA(1.78g，13.8mmol)在NMP(5mL)中的溶液加热至100℃并搅拌1h。将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(DCM)，得到标题化合物(600mg，产率69％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.36(s，1H)，4.40-4.27(m，4H)，3.91(s，3H)，3.66-3.58(m，1H)。

描述D138

3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D138)

在冰浴下，向6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(1.00g，3.48mmol)在MeOH(8mL)和水(2mL)中的溶液中加入KOH(471mg，8.40mmol)和Boc₂O(917mg，4.20mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，然后用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥，和浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(660mg，产率54％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.03min；MS计算值：351；MS实测值：352[M+1]⁺。

描述D139和D140

3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D139)和3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D140)

将外消旋3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(660mg，1.88mmol)通过手性-HPLC(Chiralpak IB 250mm×20mm。相：Hex/EtOH＝90/10，流速：15mL/min，W：214nm，温度：室温)分离，得到3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D139)(290mg，产率44％)，其为白色固体，和3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D140)(260mg，产率39％)，其为白色固体。

D139：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.10(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，4.68-4.22(m，2H)，3.55-3.36(m，1H)，3.22-2.79(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28-2.11(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.51(s，9H)。

手性HPLC：Chiralpak IB 250mm×4.6mm，5μm。相：Hex/EtOH＝90/10，流速：1.0mL/min，W：230nm；Rt：7.543min，100％ee.

D140：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，4.67-4.20(m，2H)，3.56-3.37(m，1H)，3.22-2.80(m，2H)，2.47(s，3H)，2.30-2.11(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.51(s，9H)。

手性HPLC：Chiralpak IB 250mm×4.6mm，5μm。相：Hex/EtOH＝90/10，流速：1.0mL/min，W：230nm；Rt：10.446min，100％ee.

描述D141

4-(1-(6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D141)

将3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(100mg，0.285mmol)、1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(135mg，0.427mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(81mg，0.57mmol)、CuI(108mg，0.570mmol)和K₃PO₄(120mg，0.570mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热至110℃并在N₂下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用NH₃.H₂O(10％，20mL×3)洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物分散在1.5mL EtOAc中，并在室温搅拌20min。通过过滤收集固体，得到标题化合物(90mg，产率58％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.95(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56(s，1H)，6.50(s，1H)，4.49-4.36(m，6H)，4.09(s，3H)，3.69-3.59(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，3.22-3.06(m，1H)，2.98-2.81(m，1H)，2.49(s，3H)，2.28-2.12(m，1H)，1.93-1.89(m，1H),1.51(s，9H)。

LCMS：(流动相：30-95％乙腈(3min))，Rt＝2.12min，MS计算值：539；MS实测值：540[M+1]⁺。

描述D142

4-(1-(6-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D142)

将3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(100mg，0.285mmol)、1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(135mg，0.427mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(81mg，0.57mmol)、CuI(108mg，0.570mmol)和K₃PO₄(120mg，0.570mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热至110℃并在N₂下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用NH₃.H₂O(10％，20mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物分散在EtOAc(1mL)中并搅拌15min。通过过滤收集固体，得到标题化合物(80mg，产率52％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.95(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56(s，1H)，6.50(s，1H)，4.49-4.36(m，6H)，4.09(s，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.57-3.43(m，1H)，3.26-3.04(m，1H)，2.99-2.80(m，1H)，2.49(s，3H)，2.27-2.12(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.51(s，9H)。

LCMS：(流动相：30-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.43min，MS计算值：539；MS实测值：540[M+1]⁺。

描述D143

1-(6-溴-5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(D143)

在冰浴下，向5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(15.0g，73.5mmol)在CHCl₃(300mL)中的溶液中加入Ac₂O(22.7g，222mmol)。将所得混合物搅拌另外30min。在室温，加入18-冠-6(9.70g，36.8mmol)、KOAc(2.2g，22mmol)和亚硝酸异戊酯(17.3g，148mmol)至反应混合物中。将混合物回流过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物在水(500mL)和EtOAc(600mL)之间分配。分离有机层和将水相用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(从PE：EtOAc＝50：1至DCM：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(5.0g，产率26％)，其为橙色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.74(d，J＝5.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，2.78(s，3H)。

描述D144

6-溴-5-氟-1H-吲唑(D144)

在室温，向1-(6-溴-5-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(6.4g，25mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaOH(4M，13mL，50mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在水(300mL)和EtOAc(200mL)之间分配。分离有机层并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物用PE(20mL)研磨和过滤，得到标题化合物(4.4g，产率81％)，其为棕色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.10(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.45min，MS计算值：214，216；MS实测值：215，217[M+H]⁺

描述D145

6-溴-5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D145)

在室温，向6-溴-5-氟-1H-吲唑(4.4g，20mmol)在无水DCM(100mL)中的悬浮液中加入DHP(3.4g，40mmol)和TsOH(0.7g，4mmol)。将所得混合物温热至30℃并搅拌3小时。将反应混合物用Na₂CO₃(饱和200mL)洗涤，并将水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(6.0g，产率98％)，其为淡橙色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，5.66(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，2.21-2.07(m，2H)，1.90-1.60(m，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.71min，MS计算值：298，300；MS实测值：299，301[M+H]⁺

描述D146

4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D146)

将6-溴-5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.0g，17mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.6g，18mmol)、Na₂CO₃(4.6g，43mmol)、Pd(dppf)Cl₂(622mg，0.850mmol)在二噁烷(50mL)和水(10mL)中的悬浮液用N₂脱气3次。将混合物加热至90℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却和将溶剂在真空中除去。将残余物在水(200mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从20：1至10：1)，得到标题化合物(5.6g，产率83％)，其为油状固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32(d，J＝10.5Hz，1H)，5.96(br s，1H)，5.70-5.67(m，1H)，4.10-4.02(m，3H)，3.80-3.61(m，3H)，2.61-2.42(m，3H)，2.21-2.03(m，2H)，1.82-1.63(m，3H)，1.50(s，9H)。

描述D147

(反式)-4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D147)

在0℃在N₂下，向4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(6.2g，15mmol)在无水THF(45mL)中的溶液中加入BH₃/THF(1M，45mL，45mmol)。将所得混合物温热至20℃并搅拌过夜。将反应混合物在冰浴下冷却，并小心滴加NaOH(4M，11mL，45mmol)和H₂O₂(30％，17.0g，150mmol)，并保持温度低于5℃。然后将反应混合物温热至30℃并搅拌1h。将反应混合物逐渐倒入Na₂S₂O₃(20％，200mL)并搅拌20min。分离有机层和将水相用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从5：1至1：1)，得到标题化合物(4.5g，产率69％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.94(s，1H)，7.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝10.2Hz，1H)，5.67(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.53-4.35(m，1H)，4.31-4.08(m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.78-3.70(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.85-2.47(m，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.86-1.66(m，6H)，1.49(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.62min，MS计算值：419；MS实测值：420[M+H]⁺

描述D148

(顺式)-3-氟-4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D148)

在N₂保护下，将(反式)-4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.7g，11mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液冷却至-60℃。滴加DAST(7.1g，44mmol)。将所得混合物在-60℃搅拌1h，然后逐渐温热至20℃并搅拌3小时。将反应混合物逐渐倒入Na₂CO₃(饱和，150mL)并搅拌15min。分离有机层和将水相用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(2.8g，产率60％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(d，J＝10.2Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.92-4.65(m，1H)，4.65-4.41(m，1H)，4.27-4.10(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.30-3.15(m，1H)，2.92-2.76(m，2H)，2.62-2.48(m，1H)，2.20-2.04(m，3H)，1.81-1.66(m，4H)，1.50(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，两个峰，Rt＝1.76，1.82min，MS计算值：421；MS实测值：422[M+H]⁺

描述D149

(顺式)-5-氟-6-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(D149)

将(顺式)-3-氟-4-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.2g，2.8mmol)溶于HCl/MeOH(8M，20mL)，并在30℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(900mg，粗产物)，其为淡黄色固体。将粗产物直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.15min，MS计算值：237；MS实测值：238[M+H]⁺，纯度：91％(254nm).

描述D150

(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(D150)

在室温，向(顺式)-5-氟-6-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(0.90g粗产物，2.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入甲醛(37％，6mL)和NaBH₃CN(352mg，5.60mmol)。将所得混合物搅拌1h。将反应混合物倒入Na₂CO₃(饱和，100mL)并搅拌15min。将水层用DCM(50mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物溶于NH₃/MeOH(3M，20mL)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将粗产物用PE/DCM(50mL，3/1)研磨，得到标题化合物(270mg)，其为白色固体。将液体部分浓缩，然后通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(150mg)，其为白色固体。获得的化合物产率为57％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.99(s，1H)，7.52(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝10.8Hz，1H)，5.29-4.87(m，1H)，3.31-3.29(m，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.96-2.93(m，1H)，2.43(s，3H)，2.28-2.18(m，2H)，2.02-1.83(m，2H)。

LCMS：(流动相：20-95％乙腈(3min))，Rt＝1.63min，MS计算值：251；MS实测值：252[M+H]⁺

描述D151和D152

(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D151)和(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D152)

将(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(500mg，1.99mmol)通过手性HPLC分离[手性条件：Chiralpak IC 5um 20*250mm，相：Hex/IPA＝80/20，流速：15mL/min，205nm，T＝30℃]，得到标题化合物(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D151)(140mg，产率28％)和(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D152)(90mg，产率18％)，二者均为白色固体。

D151：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.53(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，5.02-4.78(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，3.19-3.07(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.43(s，3H)，2.24-2.09(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)。

手性HPLC[Chiralpak IF 5um 4.6*250mm，相：Hex/EtOH/DEA＝80/20/0.2，流速：1.0mL/min，230nm，T＝30℃]，Rt＝6.236min，99.31％ee.

D152：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.53(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，5.02-4.78(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，3.19-3.07(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.43(s，3H)，2.24-2.09(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)。

手性HPLC[Chiralpak IF 5um 4.6*250mm，相：Hex/EtOH/DEA＝80/20/0.2，流速：1.0mL/min，230nm，T＝30℃]，Rt＝6.236min，97.19％ee.

描述D153

(顺式)-5-氟-6-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D153)

向(顺式)-5-氟-6-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体1)(56mg，0.22mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(105mg，0.269mmol)、CuI(42mg，0.22mmol)和K₃PO₄(95mg，0.45mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(63mg，0.44mmol)。将悬浮液用N₂脱气并加热至110℃保持2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物通过C-18柱纯化(CH₃CN/H₂O：50-90％)，得到粗产物，其为黄色固体。将黄色固体在CH₃CN(1mL)中分散。通过过滤收集固体并用CH₃CN(1mL)洗涤，得到标题化合物(50mg，产率44％)，其为白色固体。

LC-MS[流动相：从50％水和50％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(3.0min)]，Rt＝1.91min；MS计算值：514；MS实测值：515[M+H]⁺

描述D154

(顺式)-5-氟-6-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D154)

向(顺式)-5-氟-6-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(52mg，0.21mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(97mg，0.25mmol)、CuI(39mg，0.21mmol)和K₃PO₄(88mg，0.42mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(59mg，0.42mmol)。将悬浮液用N₂脱气并加热至110℃保持2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(40mg，产率38％)，其为白色固体。

LC-MS[流动相：从70％水和30％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.66min；MS计算值：514；MS实测值：515[M+H]⁺

描述D155

(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体1)(D155)

向(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体s 1)(40mg，0.16mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(72mg，0.19mmol)、CuI(30mg，0.06mmol)和K₃PO₄(68mg，0.32mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(46mg，0.32mmol)。将悬浮液用N₂脱气，并在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在稀氨水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到标题化合物(70mg，产率89％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.36(d，J＝9.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.12-4.84(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.41-4.33(m，2H)，4.15-4.03(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.62(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30-2.13(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.90-1.65(m，6H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.40min，MS计算值：499；MS实测值：500[M+H]⁺

描述D156

(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(D156)

向(顺式)-5-氟-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(对映异构体2)(40mg，0.16mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(72mg，0.19mmol)、CuI(30mg，0.06mmol)和K₃PO₄(68mg，0.32mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(46mg，0.32mmol)。将悬浮液用N₂脱气，并加热至110℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温，并在稀氨水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到标题化合物(68mg，产率86％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.36(d，J＝9.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.12-4.84(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.41-4.33(m，2H)，4.15-4.03(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.62(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30-2.13(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.90-1.65(m，6H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.39min，MS计算值：499；MS实测值：500[M+H]⁺

描述D157

6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D157)

将6-溴-1H-吲唑(10.0g，0.051mol)、DHP(8.57g，0.102mol)、PTSA(1.75g，10.2mmol)和MgSO₄(18.0g，0.153mol)在THF(50mL)中的混合物加热至回流并搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将组合的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝40：1)，得到所需化合物(12.0g，产率84％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，5.67(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.19-2.04(m，2H)，1.81-1.64(m，3H)。

LC-MS(流动相：从90％水和10％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(4.0min)，纯度>95％，Rt＝2.632min；MS计算值：280；MS实测值：281[M+H]⁺

描述D158

4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D158)

将6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.00g，14.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(4.82g，15.6mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.5g，0.7mmol)和Na₂CO₃(3.70g，34.9mmol)在二噁烷(140mL)和水(28mL)中的悬浮液用N₂脱气3次。然后将混合物在85℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，并将溶剂在真空中除去。将残余物在水(200mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(5.32g，产率97％)，其为棕色油状固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，6.11(br s，1H)，5.72(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.11-4.01(m，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.67(t，J＝5.4Hz，2H)，2.67-2.53(m，3H)，2.22-2.04(m，2H)，1.84-1.63(m，3H)，1.50(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(3min))，Rt＝2.48min；MS计算值：383；MS实测值：384[M+H]⁺

描述D159

(反式)-3-羟基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D159)

在0℃在N₂下，向4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.32g，13.8mmol)在无水THF(140mL)中的溶液中加入BH₃/THF(1M，55.2mL，55.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至3℃，并小心滴加NaOH(2M，20.7mL，41.4mmol)。然后加入H₂O₂(30％，15.6g，138mmol)并保持内部温度低于5℃。然后将反应混合物温热至30℃并搅拌1h。将反应混合物逐渐倒入Na₂S₂O₃(10％，200mL)并搅拌15min。分离有机层和将水相用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从4：1至1：1)，得到标题化合物(5.2g，产率93％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，5.70(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，4.52-4.36(m，1H)，4.36-4.17(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，2.84-2.52(m，4H)，2.23-2.01(m，2H)，1.87-1.67(m，6H)，1.50(s，9H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.62min；MS计算值：401；MS实测值：402[M+H]⁺

描述D160

(顺式)-3-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D160)

将3-羟基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.20g，13.0mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液冷却至-60℃，并滴加DAST(8.40g，52.1mmol)。将所得混合物逐渐温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物逐渐倒入Na₂CO₃(10％，300mL)中并搅拌15min。分离有机层和将水相用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(4.0g，产率75％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.09-7.06(m，1H)，5.71(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.79-4.46(m，2H)，4.21(br s，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.05-2.74(m，3H)，2.66-2.52(m，1H)，2.23-1.91(m，3H)，1.89-1.59(m，4H)，1.50(s，9H)。

描述D161

(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(D161)

将3-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.5mmol)溶于HCl/MeOH(5M，20mL)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(740mg，粗产物)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.19min；MS计算值：219；MS实测值：220[M+H]⁺

描述D162

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(D162)

在冰浴下，向6-(3-氟哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(740mg，2.48mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入甲醛(37％，5mL)和NaBH₃CN(314mg，5.00mmol)。将所得溶液温热至室温并搅拌1h。将反应混合物倒入Na₂CO₃(10％，100mL)并搅拌15min。将水相用DCM(40mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物溶于NH₃/MeOH(3M，20mL)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过C18纯化(水：乙腈，从95：5至50：50)，得到标题化合物(320mg，产率55％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.15(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.89-4.65(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.42(s，3H)，2.20-2.06(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.36min；MS计算值：233；MS实测值：234[M+H]⁺

描述D163

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D163)

向6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑(150mg，0.643mg)、1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(217mg，0.707mmol)、CuI(122mg，0.643mmol)和K₃PO₄(274mg，1.29mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(183mg，1.29mmol)。将深蓝色悬浮液用N₂脱气，并加热至110℃保持2小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水(50mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机层和将水相用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM：MeOH，从40：1至20：1)，得到标题化合物(210mg，产率79％；两种异构体比例为85：15)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.81(s，1H)，8.15(s，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.86-4.68(m，2H)，4.49-4.38(m，2H)，4.10(s，1H)，4.04-4.03(m，2H)，3.34-3.27(m，1H)，2.94-2.76(m，2H)，2.40(s，3H)，2.19-1.91(m，4H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.46min；MS计算值：412；MS实测值：413[M+H]⁺

描述D164

3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(D164)

在-70℃，向NaHMDS(2mol/L，52mL，104mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(16.0g，86.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌15min。然后在-70℃滴加PhNTf₂(37.0g，104mmol)在THF(200mL)中的溶液至混合物中。将反应混合物在-70℃搅拌1h。将混合物温热至-30℃，并用冰水(100mL)萃取。将混合物温热至室温，并用EtOAc(400mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到粗产物标题化合物(40g，产率100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.75-5.70(m，1H)，4.28-4.14(m，4H)，1.48(s，9H)。

描述D165

3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(D165)

向3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(40.0g粗产物，86.5mmol)在二噁烷(400mL)中的溶液中加入KOAc(25.5g，260mmol)、Pin₂B₂(25.4g，100mmol)、DPPF(4.77g，8.65mmol)和Pd(dppf)Cl₂(7.00g，8.65mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩，并通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从40：1至10：1)，得到标题化合物(19g，产率74％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.49-6.43(m，1H)，4.21-4.14(m，4H)，1.46(s，9H)，1.27(s，12H)。

描述D166

3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(D166)

向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.00g，10.2mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(4.40g，15.2mmol)和Na₂CO₃(3.23g，30.5mmol)在二噁烷(75mL)和水(15mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl₂(823mg，1.02mmol)。将混合物在N₂下加热至100℃保持1.5h。将混合物冷却并浓缩，并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的EtOAc层浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从20：1至10：1)，得到标题化合物(3.44g，产率90％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，5.85(s，1H)，5.69-5.64(m，1H)，4.53(s，1H)，4.42(s，1H)，4.37-4.34(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.55(br s，1H)，2.45(d，J＝5.1Hz，3H)，2.15-2.04(m，2H)，1.79-1.66(m，3H)，1.52(s，9H)。

描述D167

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D167)

在冰浴下，在N₂保护下，向3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(5.80g，15.1mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中加入BH₃-THF溶液(1M，60.6mL，60.6mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃后，加入NaOH(水溶液，2M，23mL，45.4mmol)并保持内部温度低于5℃。然后滴加H₂O₂(30％，15.2mL，151mmol)并保持内部温度低于5℃。然后将混合物在室温搅拌3小时。在冰浴下加入Na₂S₂O₃(10％，200mL)并搅拌15min。分离有机层，并将水相用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至4：1)，得到标题化合物(2.53g，产率42％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.51(s，1H)，7.34(s，1H)，5.67-5.61(m，1H)，4.38(br s，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.94(br s，1H)，3.76-3.69(m，3H)，3.60(br s，2H)，3.38(br s，1H)，2.55(br s，1H)，2.47(s，3H)，2.13-1.99(m，2H)，1.78-1.63(m，3H)，1.51(s，9H)。

描述D168

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D168)

在N₂下，向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.50g，6.23mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中加入DAST(4.02g，24.9mmol)并保持内部温度低于-65℃。将混合物逐渐温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物小心倒入饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)，并搅拌20min。分离有机层和将水相用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(1.2g，产率48％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H),7.53(s，1H)，7.26(s，1H)，5.65-5.58(m，1H)，5.08-4.89(m，1H)，4.04-3.68(m，7H)，2.56-2.49(m，1H)，2.49(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.66(m，3H)，1.52(s，9H)。

描述D169

(顺式)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(D169)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.40g，3.47mmol)在HCl/二噁烷(5mol/L，30mL)中的混合物在35℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃和过滤。将固体用冷1,4-二噁烷(5mL)洗涤，得到粗产物化合物，其为白色固体(1.1g，产率100％)，不经进一步纯化。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.17min，MS计算值：219；MS实测值：220[M+H]⁺

描述D170

(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(D170)

向(顺式)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(1.10g，4.30mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液中加入甲醛溶液(37％，10mL)、CH₃COOH(催化量)和NaBH₃CN(811mg，12.9mmol)。然后将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO₃(饱和，100mL)并搅拌10min。然后将混合物用二氯甲烷(50mL×5)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于NH₃/MeOH(3M，20mL)并搅拌过夜。将混合物浓缩和通过柱色谱纯化(DCM：MeOH从80：1至40：1)，得到标题化合物(450mg，产率45％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.01(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(s，1H)，5.22-5.00(m，1H)，3.94-3.78(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，3.06-3.04(m，1H)，2.97-2.95(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.48(s，6H)。

描述D171和D172

(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D171)和(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D172)

将外消旋(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(450mg，1.93mmol)通过手性HPLC分离，使用以下方法(Chiralpak IA 5μm 30*250mm，相：Hex/EtOH＝90/10，流速：25mL/min，205nm，T＝30℃)，得到(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D171)(120mg，产率27％)和(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D172)(120mg，产率27％)，二者均为白色固体。

D171：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.66-10.20(m，1H)，7.98(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，5.18-5.03(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.31-3.27(m，1H)，3.05-2.93(m，2H)，2.66-2.62(m，1H)，2.48(s，6H)。

D172：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.11(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，5.17-5.02(m，1H)，3.91-3.78(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，3.10-2.89(m，2H)，2.62-2.61(m，1H)，2.48(s，6H)。

描述D173

(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(D173)

向6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(50mg，0.21mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(92mg，0.24mmol)、CuI(41mg，0.214mmol)、K₃PO₄(91mg，0.43mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(61mg，0.43mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5％，15mL)，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(83mg，产率78％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，6.48(s，1H)，5.24-5.04(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.12-4.07(m，6H)，3.96-3.89(m，2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.61-1.51(m，3H)。

描述D174

(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(D174)

向(顺式)-6-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(15mg，0.064mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(28mg，0.071mmol)、CuI(13mg，0.064mmol)、K₃PO₄(27mg，0.13mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(18mg，0.13mmol)。将混合物用N₂脱气3次，并在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(5％，5mL)，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，产率74％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，6.48(s，1H)，5.22-5.06(m，1H)，4.71-4.64(m，2H)，4.42-4.35(m，2H)，4.12-4.07(m，6H)，3.95-3.89(m，2H)，3.57-3.51(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，1.90-1.71(m，2H)，1.61-1.52(m，3H)。

描述D175

(反式)-4-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-3-氰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D175)

在N₂气氛下，将7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(13.0g，65.3mmol)、NaCN(10.6g，0.216mol)和LiClO₄(22.2g，0.209mol)在CH₃CN(150mL)中的悬浮液加热至95℃保持2天。将混合物冷却至室温，并用水(150mL)和EtOAc(200mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc(从5/1至1:1)洗脱，得到标题化合物和(反式)-3-氰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D172)(7.06g，产率48％)比例为3:1的混合物，其为黄色油状物。

主要产物¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.98(dd，J＝13.6Hz，3.2Hz，1H)，3.89-3.75(m，2H)，3.18-2.99(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.46(s，9H)。

描述D176

(反式)-4-硫代氨基甲酰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-3-硫代氨基甲酰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D176)

将(反式)-4-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-3-氰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.00g，30.6mmol，3:1)的混合物溶于DMF(40mL)，并加入(NH₄)₂S水溶液(S％≥8％，40mL)。添加后，将所得溶液搅拌2天。将反应用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)和DCM(100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到粗产物，其为黑色油状物。将黑色油状物通过C18柱进一步纯化，用CH₃CN/水洗脱，得到标题化合物和(反式)-3-硫代氨基甲酰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.05g，产率51％)比例为3:1的混合物，其为白色固体。

¹H NMR of主要产物(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，2H)，4.38-4.27(m，1H)，4.22-4.09(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)。

描述D177

(反式)-3-羟基-4-(亚胺基(甲硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-4-羟基-3-(亚胺基(甲硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D177)

将(反式)-4-硫代氨基甲酰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-3-硫代氨基甲酰基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.05g，15.6mmol，3:1)在丙酮(100mL)中的混合物中加入CH₃I(3.32g，23.4mmol)。添加后，将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物在真空中进行浓缩，得到标题化合物和(反式)-4-羟基-3-(亚胺基(甲硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.24g，产率100％)比例为3:1的混合物，其为黄色固体。

¹H NMR of主要产物(400MHz，CDCl₃)：δ4.44-4.14(m，2H)，4.04-3.87(m，1H)，3.52-3.38(m，1H)，2.93(s，3H)，2.84-2.69(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.91-1.73(m，1H)，1.47(s，9H)。

描述D178

3-氨基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-甲腈(D178)

在室温，向5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(20.0g，185.2mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入PMBCl(32.8g，207mmol)和K₂CO₃(30.7g，222mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。将混合物在H₂O(400mL)和EtOAc(400mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过柱纯化(石油醚：EtOAc从5：1至2：1)，得到标题化合物(25g，产率：59％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.16(s，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.53(s，2H)，4.97(s，2H)，3.71(s，3H)。LC-MS(5-95％)Rt＝1.86min；MS计算值：228，MS实测值：229[M+H]⁺

描述D179

3-氨基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-甲醛(D179)

在-78℃在N₂下，将DIBAL-H(151mL，151mmol)缓慢加入3-氨基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-甲腈(8.60g，37.7mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中。添加后，将溶液搅拌20min，然后温热至0℃。将溶液缓慢倒入HCl(4N，220mL)。将混合物用H₂O(400mL)稀释，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机相用H₂O(100mL)、饱和NaHCO₃(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(5.13g，产率59％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.61(s，1H)，8.13(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.64(br s，2H)，5.01(s，2H)，3.71(s，3H)。

描述D180

(反式)-3-羟基-4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D180)

将(反式)-3-羟基-4-(亚胺基(甲硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(反式)-4-羟基-3-(亚胺基(甲硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.24g，15.5mmol，3:1)和3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲醛(4.29g，18.6mmol)的混合物溶于无水DCM(150mL)。将所得溶液加热至回流保持2天。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物他C18柱纯化，用CH₃CN/水(从0/100至100/0)洗脱，得到粗产物。将粗产物用EtOAc(6mL)洗涤，得到(反式)-3-羟基-4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(568mg，产率8％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.35(s，1H)，8.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，5.63(s，2H)，4.34-4.30(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.80(s，3H)，3.06-3.00(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.51(s，9H)。

描述D181

(顺式)-3-氟-4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D181)

在N₂气氛下在-68℃，将DAST(1.50mL)缓慢加入(反式)-3-羟基-4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.683mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中。添加后，将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到标题化合物(305mg，产率100％)，其为黄色油状物，及其不经进一步纯化直接用于下一步。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，纯度>90％，Rt＝1.62min；MS计算值：441；MS实测值：442，[M+H]⁺

描述D182

(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(D182)

将(顺式)-3-氟-4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(305mg，0.692mmol)在HCl/MeOH(5M，20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在真空中进行浓缩，得到标题产物(265mg，产率100％)，其为黄色油状物，将其直接用于下一步。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.27min；MS计算值：341；MS实测值：342[M+H]⁺

描述D183

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D183)

向(顺式)-6-(3-氟哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(265mg，0.701mmol)在CH₃CN(30mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(484mg，3.51mmol)和K₂CO₃(484mg，3.51mmol)。将所得悬浮液加热至65℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤，在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，用CH₃CN/水(从0/100至100/0)洗脱，得到标题化合物(140mg，产率52％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.53(s，2H)，5.50-5.24(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39-3.37(m，4H)，3.22-3.12(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.70-2.67(m，2H)，2.36-2.21(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)。

描述D184和D185

(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(对映异构体1)(D184)和(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(对映异构体2)(D185)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(140mg，0.351mmol)在TFA(6mL)中的溶液在室温搅拌2天。将混合物在真空中进行浓缩，并溶于水(30mL)。加入EtOAc(30mL)。分离两相，并将Cs₂CO₃(10eq)加入水溶液中。将EtOAc(20mL×4)加入水溶液中以萃取所需产物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中进行浓缩。将残余物通过手性HPLC纯化，使用以下方法(手性条件：Chiralpak IF-5um 4.6*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，得到(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(对映异构体1)(D184)(35mg，产率36％，Rt＝8.487min，100％ee)和(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(对映异构体2)

(D185)(35mg，产率36％，Rt＝13.986min，99.5％ee.)，二者均为无色油状物。

D184：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.94(s，1H)，7.96(s，1H)，5.05-4.81(m，1H)，3.29(t，J＝5.4Hz，2H)，3.13-3.02(m，4H)，2.88-2.75(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.42(t，J＝5.4Hz，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)。

D185：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.95(s，1H)，7.97(s，1H)，5.09-4.84(m，1H)，3.30(t，J＝5.4Hz，2H)，3.15-3.03(m，4H)，2.94-2.79(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.44(t，J＝5.4Hz，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.79-1.66(m，2H)。

描述D186

4-(4-碘吡啶-2-基)吗啉(D186)

将2-氟-4-碘吡啶(1.78g，7.98mmol)、吗啉(1.0mL，11.5mmol)和K₂CO₃(3.32g，24.1mmol)在无水DMSO(12mL)中的悬浮液加热至70℃过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层经Na₂SO₄干燥和在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc从1：0至30：1)，得到所需化合物(2.15g，产率93％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.00-6.99(m，2H)，3.80(d，J＝4.8Hz，4H)，3.49(d，J＝4.8Hz，4H)。LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(3min)，Rt＝1.92min；MS计算值：290；MS实测值：291，[M+H]⁺

描述D187

5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(D187)

将4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.5mmol)溶于HCl/MeOH(5mol/L，10mL)。然后，将混合物搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(820mg，产率>100％)，其为亮黄色固体，不经纯化直接用于下一步。

LC-MS：5-95％CH₃CN，Rt＝1.13min，MS计算值：215，MS实测值：216[M+H]⁺

描述D188

5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D188)

向5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(820mg of粗产物，2.50mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(1.80g，25.0mmol)。将混合物在室温搅拌40min。然后将混合物在冰浴下冷却，并将NaBH₃CN(473mg，7.50mmol)加入混合物中。将混合物温热至室温并搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入Na₂CO₃水溶液(10％，100mL)并搅拌15min。然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(DCM：MeOH＝40：1)，得到标题化合物(473mg，产率70％)，其为白色固体

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.11(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，4.72-4.69(m，4H)，3.61-3.52(m，1H)，2.96-2.93(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.44(s，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.90-1.82(m，4H)。

LC-MS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.37min；MS计算值：271；MS实测值：272[M+H]⁺

描述D189

1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D189)

向5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(60mg，0.22mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(105mg，0.270mmol)、K₃PO₄(140mg，0.660mmol)、CuI(125mg，0.660mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(94mg，0.66mmol)。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(10mL)中。将所需产物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用PE：EtOAc＝5：1(3mL)研磨，得到标题化合物(80mg，产率68％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.76(s，1H)，8.07(s，1H)，7.50(s，1H)，6.47(s，1H)，4.74-4.65(m，6H)，4.42-4.33(m，2H)，4.15-4.00(m，5H)，3.93-3.85(m，1H)，3.59-3.50(m，2H)，2.98-2.79(m，3H)，2.45(s，3H)，2.06-1.74(m，8H)，1.68-1.58(m，4H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.763min；MS计算值：534；MS实测值：535[M+H]⁺

描述D190

1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(D190)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(300mg，0.829mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(122mg，0.99mmol)和TEA(251mg，2.49mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在50℃加热并搅拌1.5小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝2：1)，得到标题化合物(250mg，产率94％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.33(s，1H)，3.98(s，4H)，3.89(s，3H)，2.27-2.23(m，1H)，1.60(s，3H)。

描述D191

1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(D191)

将4,6-二碘-2-甲基嘧啶(300mg，0.867mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(118mg，0.954mmol)和TEA(263mg，2.60mmol)在i-PrOH(8mL)中的悬浮液加热至75℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中。加入EtOAc(30mL×3)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(270mg，产率100％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.48(s，1H)，4.03-3.92(m，4H)，2.63(s，1H)，2.45(s，3H)，1.59(s，3H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.09min；MS计算值：305；MS实测值：306[M+H]⁺。

描述D192

5-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D192)

向5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(252mg，1.00mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物中加入TEA(2mL)。向混合物中加入甲烷磺酰氯(171mg，1.50mmol)。将反应混合物倒入水(10mL)中。将混合物用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于CH₃OH(10mL)。加入K₂CO₃(1.38g，10.0mmol)至溶液中。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入水(30mL)中。将混合物用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝10：1)，得到标题化合物(60mg，产率20％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.54(s，1H)，7.33(s，1H)，4.02-3.98(m，2H)，2.96-2.78(m，6H)，2.44(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.40min；MS计算值：293；MS实测值：294[M+H]⁺

描述D193

1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D193)

向5-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(60mg，0.20mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(102mg，0.260mmol)、K₃PO₄(127mg，0.600mmol)、CuI(114mg，0.600mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(85mg，0.60mmol)。将反应混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(10mL)中。将所需产物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用EtOAc(3mL)研磨，得到标题化合物(70mg，产率63％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.75(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，6.47(s，1H)，4.72-4.66(m，2H)，4.41-4.33(m，2H)，4.15-3.97(m，7H)，3.91-3.84(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.98-2.80(m，6H)，2.46(s，3H)，1.99-1.66(m，6H)，1.62-1.57(m，4H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.75min；MS计算值：556MS实测值：557[M+H]⁺

描述D194

1-(4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮(D194)

向5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(280mg，1.30mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入TEA(1mL)和乙酸酐(204mg，2.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物分散在水(10mL)中。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于THF(5mL)。加入NaOH(1M，1mL)至溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc(2×20mL)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝20：1)，得到标题化合物(100mg，产率30％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29(s，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.45(s，3H)，2.17(s，3H)，1.94-1.85(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)。

描述D195

4-(1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(D195)

将6-碘-1H-吲唑(1g，4.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(1.41g，4.10mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.335g，0.410mmol)和碳酸钠(1.30g，12.3mmol)的反应混合物用氮气鼓泡，并在74℃(油浴)中搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，浓缩以除去溶剂，并用乙酸乙酯(180mL)和水(50mL)稀释。将分离的有机部分经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经ISCO系统纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到标题产物。

LC-MS(ESI)[流动相：从95％水(0.05％TFA)和5％CH₃CN至5％水(0.05％TFA)和95％CH₃CN in 5.0min]：m/z 334[M+H]⁺；Rt＝3.50min.

描述D196

4-(1-(6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(D196)

将4-(1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(300mg，0.900mmol)、4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉(180mg，0.900mmol)和碳酸铯(586mg，1.80mmol)在DMF(8mL)中的混合物在微波瓶中密封，并用微波在120℃辐射2h。然后将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯(200mL)和水(60mL)稀释。将分离的有机部分经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经Biotage系统纯化，使用反相柱(0.5％TFA水溶液和乙腈)，得到标题产物。

LC-MS(ESI)[流动相：从95％水(0.05％TFA)和5％CH₃CN至5％水(0.05％TFA)和95％CH₃CN in 5.0min]：m/z 497[M+H]⁺；Rt＝4.30，4.40min。

描述D197

4-(6-(6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(D197)

将4-(1-(6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(100mg，0.200mmol)和Pd-C(21.4mg，0.0200mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在60℃在氢气炉(50ps)中搅拌2天。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

LC-MS(ESI)[流动相：从95％水(0.0.05％TFA)和5％CH₃CN至5％水(0.05％TFA)和95％CH₃CN(5.0min)]：m/z 365[M+H]⁺；Rt＝2.21min。

描述D198

4-(5-甲基-1-(6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(D198)

将4-(6-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(1.4g，3.74mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(1.284g，3.74mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.306g，0.374mmol)和碳酸钠(0.793g，7.48mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10.00mL)中的混合物等分为两个批次，在微波瓶中密封，并用微波在120℃辐射2h。将合并的反应混合物浓缩以除去溶剂，用乙酸乙酯(120mL)和水(40mL)稀释。将分离的有机部分经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

LC-MS(ESI)[流动相：从95％水(0.05％TFA)和5％CH₃CN至5％水(0.05％TFA)和95％CH₃CN in 5.0min]：m/z 511[M+H]⁺；Rt＝4.43min.

描述D199

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(D199)

向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.78g，19.6mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(9.95g，39.2mmol)和CH₃COO^-K⁺(7.68g，78.3mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₄(6.60g，5.09mmol)。将混合物加热至90℃，并在N₂下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc从100：1至60：1)，得到所需产物(2.7g，产率41％)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.47(s，1H)，5.77(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.61(s，3H)，2.19-2.13(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.38(s，12H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.914min MS计算值：342，MS实测值：343[M+H]⁺

描述D200

6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D200)

向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(2.40g，7.02mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入4-溴-2-氟吡啶(1.85g，10.5mmol)、Na₂CO₃(2.24g，21.1mmol)、水(10mL)和Pd(dppf)Cl₂(816mg，1.00mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物用水(20mL)分配，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从20：1至10：1)，得到标题化合物(1.40g，产率64％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.66min；MS计算值：311；MS实测值：312[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.72-5.68(m，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，2.65-2.49(m，1H)，2.32(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，1.79-1.66(m，3H)。

描述D201

6-(2-(苄基氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D201)

将NaH(500mg，12.5mmol)分散在DMF(10mL)中。将苯甲醇(729mg，6.75mmol)加入混合物中。将混合物在室温搅拌10min。向混合物中加入6-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.40g，4.50mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物加热至40℃并搅拌1h。将混合物用冰-水(60mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×40mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(2.10g，产率>100％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.71min；MS计算值：399；MS实测值:400[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.59(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，6.93(d，J＝4.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.69-5.66(m，1H)，5.45(s，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.32(s，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.74-1.61(m，3H)。

描述D202

4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(D202)

向6-(2-(苄基氧基)吡啶-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.10g，5.26mmol)在CH₃OH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg)。将反应混合物在室温在H₂气球下搅拌3小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(1.50g，产率92％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.37min；MS计算值：309；MS实测值：310[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ13.27(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，6.62(s，1H)，6.37-6.35(m，1H)，5.71-5.67(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.37(s，3H)，2.16-2.07(m，2H)，1.83-1.59(m，3H)。

描述D203

1-甲基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(D203)

将NaH(584mg，14.6mmol)分散在DMF(5mL)中，并将4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(1.50g，4.85mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入混合物中。将混合物在0℃搅拌10min。在0℃，向混合物中加入CH₃I(1.38g，9.70mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用冰-水(80mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝100：1)，得到标题化合物(1.06g，产率68％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.43min；MS计算值：323；MS实测值：324[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.59(s，1H)，6.22-6.19(m，1H)，5.69-5.65(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.61(s，3H)，2.59-2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.81-1.63(m，3H)。

描述D204

1-甲基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(D204)

向1-甲基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(1.10g，3.4mmol)在CH₃OH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg)。将反应混合物在60℃在H₂气氛(50psi)下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(1.10g，产率99％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN水溶液(2.5min)]，Rt＝1.45min；MS计算值：327；MS实测值：328[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35-7.31(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.51-3.37(m，3H)，3.02(s，3H)，2.80-2.75(m，1H)，2.60-2.56(m，2H)，2.51(s，3H)，2.12-2.03(m，4H)，1.77-1.68(m，3H)。

描述D205

1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(D205)

向1-甲基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(1.10g，3.36mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入浓HCl(3mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝100：1)，得到标题化合物(500mg，产率61％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.28min；MS计算值：243MS实测值：244(M+1)⁺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28(s，1H)，3.49-3.30(m，3H)，3.03(s，3H)，2.81-2.73(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.43(s，3H)，2.15-1.97(m，2H)。

描述D206和D207

1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(对映异构体1)(D206)和1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(对映异构体2)(D207)

将1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(500mg，2.06mmol)通过SFC分离(Chiralpak OD-H 33μm 4.6×150mm，相：CO₂/CH₃OH＝70/30，流速：50mL/min，温度：30℃)，得到1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(对映异构体1)(D206)(190mg，产率42％)，其为白色固体，和1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(对映异构体2)(D207)(200mg，产率44％)，其为白色固体。

D206：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，7.29(s，1H)，3.49-3.33(m，3H)，3.04(s，3H)，2.80-2.74(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.44(s，3H)，2.16-2.12(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.30min；MS计算值：243MS实测值：244(M+1)⁺。

SFC：(Chiralpak OD-H 5μm 4.6×150mm，相：CO₂/CH₃OH＝70/30，流速：2.1mL/min，温度：30℃)，Rt＝3.31min，100％ee。

D207：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28(s，1H)，3.49-3.33(m，3H)，3.04(s，3H)，2.80-2.75(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.29min；MS计算值：243MS实测值：244(M+1)⁺。

SFC：(Chiralpak OD-H 5μm 4.6×150mm，相：CO₂/CH₃OH＝70/30，流速：2.1mL/min，温度：30℃)，Rt＝4.37min，99.3％ee.

描述D208

4-(1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基哌啶-2-酮(对映异构体1)(D208)

向1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(对映异构体1)(对映异构体1)(60mg，0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(106mg，0.270mmol)、K₃PO₄(105mg，0.494mmol)、CuI(94mg，0.494mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(70mg，0.49mmol)。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(5mL)中。将所需产物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用EtOAc(5mL)研磨，得到标题化合物(52mg，产率42％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，6.48(s，1H)，4.74-4.65(m，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.15-4.00(m，5H)，3.92-3.84(m，1H)，3.55-3.34(m，4H)，3.03(s，3H)，2.81-2.74(m，1H)，2.51-2.39(m，4H)，2.19-2.01(m，2H)，1.88-1.62(m，6H)。

描述D209

描述4-(1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基哌啶-2-酮(对映异构体2)(D209)

向1-甲基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-2-酮(60mg，0.25mmol)(对映异构体2)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(106mg，0.270mmol)、K₃PO₄(105mg，0.494mmol)、CuI(94mg，0.494mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(70mg，0.49mmol)。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(5mL)中。将所需产物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用EtOAc/PE(2/1，10mL)研磨，得到标题化合物(50mg，产率40％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.71(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，6.48(s，1H)，4.74-4.67(m，2H)，4.41-4.31(m，2H)，4.15-4.02(m，5H)，3.91-3.84(m，1H)，3.56-3.34(m，4H)，3.03(s，3H)，2.81-2.75(m，1H)，2.49-2.39(m，4H)，2.17-2.05(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)。

描述D210

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D210)

向2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(939mg，4.47mmol)、6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1200mg，4.07mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(332mg，0.407mmol)和磷酸三钾(2589mg，12.20mmol)中的混合物中加入DMF(10mL)和水(2.500mL)。将反应混合物加热至100℃保持3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后，将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化(30％EA的PE溶液)，得到6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(610mg，2.044mmol，50.3％产率)。

MS：299.0[M+H]⁺

描述D211

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(D211)

将6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(610mg，2.044mmol)、Pd-C(435mg，0.409mmol，10％)和甲醇(10mL)中的混合物在氢气球气氛下在室温搅拌16h。过滤后，将滤液浓缩，得到粗产物5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(614mg，2.044mmol，100％产率)。

MS：301.1[M+H]⁺

描述D212

5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(D212)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(610mg，2.031mmol)、HCl(4.06mL，20.31mmol)和甲醇(5mL)中的溶液在室温搅拌16h。将反应溶液通过NaHCO₃水溶液中和至pH＝7，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，得到5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(430mg，1.988mmol，98％产率)。

MS：217.1[M+H]⁺

描述D213

4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D213)

将哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.610g，3.28mmol)、4,6-二碘-2-甲基嘧啶(1.03g，2.98mmol)和DIPEA(1.300mL，7.44mmol)和异丙醇(20mL)中的反应混合物在70℃加热16h。反应未完成，在真空中浓缩后，将残余物通过硅胶柱纯化(30-40％EA的PE溶液)，得到4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(330mg，0.816mmol，27.4％产率)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.75min(5min)；MS计算值：404；MS实测值：405[M+1]⁺。

描述D214

4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D214)

向圆底瓶中加入磷酸三钾(263mg，1.237mmol)、5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(112mg，0.519mmol)、碘化亚铜(I)(37.7mg，0.198mmol)和搅拌子。将反应容器安装橡胶翻口塞，抽真空并回填氩气，并将该操作重复一次。然后在氩气气流下，相继加入4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.495mmol)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(113mg，0.792mmol)和甲苯(5mL)。将混合物在120℃搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化(30-40％EA的PE溶液)，得到4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.183mmol)，其直接用于下一步。

描述D215

5-甲基-1-(2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(D215)

将4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.183mmol)和HCl(0.365mL，1.827mmol，5M的异丙醇溶液)和甲醇(5mL)中的溶液在室温搅拌16h。将溶剂在真空中除去并将残余物不经进一步纯化直接使用。

MS：393.3[M+H]⁺

描述D216

4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D216)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.50g，4.14mmol)在CH₃CN(20mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.16g，6.21mmol)和K₂CO₃(1.14g，8.28mmol)。将混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(1.73g，产率100％)，其为白色固体。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.73min，MS计算值：420，MS实测值：421[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.63(s，1H)，3.90(s，3H)，3.60-3.59(m，4H)，3.51-3.47(m，4H)，1.47(s，9H)。

描述D217

6-(呋喃-3-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D217)

向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(295mg，1.00mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入呋喃-3-基硼酸(468mg，1.50mmol)、Na₂CO₃(265mg，2.50mmol)、水(2mL)和Pd(dppf)Cl₂(74mg，0.10mmol)。将混合物在90℃搅拌3小时。将溶剂在真空中除去并将残余物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(240mg，产率85％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.56(s，2H)，7.52-7.50(m，2H)，6.62(s，1H)，5.69(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.42(s，3H)，2.17-2.03(m，2H)，1.79-1.68(m，3H)。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.73min；MS计算值：282；MS实测值：283[M+H]⁺

描述D218

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(D218)

向6-(呋喃-3-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(360mg，1.28mmol)在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，50mg)。将反应混合物加热至50℃并在H₂气氛(50psi)下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(300mg，产率82％)，其为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，5.71-5.68(m，1H)，4.18-3.89(m，5H)，3.79-3.67(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.46-2.38(m，4H)，2.18-2.14(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.81-1.73(m，3H)。

LCMS：[流动相：5-95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝1.69min；MS计算值：286；MS实测值：287[M+H]⁺。

描述D219

5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(D219)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(300mg，1.05mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入浓HCl(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(200mg，产率94％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.74-3.66(m，1H)，2.46-2.37(m，4H)，2.04-1.93(m，1H)。

LCMS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.42min；MS计算值：202，MS实测值：203[M+1]⁺。

描述D220

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D220)

向5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(180mg，0.891mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(563mg，1.34mmol)、K₃PO₄·3H₂O(754mg，3.56mmol)、CuI(676mg，3.56mmol)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(505mg，3.56mmol)。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(30％，50mL)中。加入EtOAc(3×20mL)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(260mg，产率59％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.84(s，1H)，4.19-4.13(m，4H)，4.07-4.02(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.74-3.71(m，5H)，3.54-3.51(m，4H)，2.48-2.39(m，4H)，2.04-1.97(m，1H)，1.48(s，9H)。

LCMS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.94min；MS计算值：494，MS实测值：495[M+1]⁺。

描述D221和D222

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D221)和4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D222)

将4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(260mg，0.526mmol)通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法(Chiralpak IA 5μm 4.6×250mm，相：Hex/IPA＝70/30，流速：1mL/min，温度：30℃)，得到4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(D221)(90mg，产率34％，Rt：5.170min，100％ee)，其为白色固体，和4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(D222)(90mg，产率34％，Rt：6.099min，95％ee)，其为白色固体。

D221：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(s，1H)，6.85(s，1H)，4.19-4.03(m，5H)，3.98-3.93(m，2H)，3.74-3.71(m，5H)，3.54-3.51(m，4H)，2.51-2.42(m，4H)，2.06-1.98(m，1H)，1.48(s，9H)。

LCMS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.95min；MS计算值：494，MS实测值：495[M+1]⁺。

D222：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(s，1H)，6.85(s，1H)，4.19-4.03(m，5H)，3.98-3.94(m，2H)，3.74-3.71(m，5H)，3.54-3.51(m，4H)，2.50-2.42(m，4H)，2.05-1.96(m，1H)，1.48(s，9H)。

LCMS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.94min；MS计算值：494，MS实测值：495[M+1]⁺。

描述D223

3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁基酯(D223)

将吗啉-3-酮(8.00g，79.2mmol)溶于无水THF(100mL)，然后加入(Boc)₂O(25.9g，0.119mol)和DMAP(966mg，7.92mmol)。将混合物在室温在N₂气氛下搅拌过夜。加入咪唑(5.39g，79.2mmol)。搅拌30min后，加入EtOAc(150mL)。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到油状物，其在静置后固化。将固体用PE(100mL)洗涤，得到所需化合物(10.5g，产率66％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.20(s，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，1.51(s，9H)。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(3.0min)，纯度>95％，Rt＝1.56min；MS计算值：201；MS实测值：202[M+H]⁺；146[M-56+H]⁺

描述D224

(2-(2-氧代-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(D224)

在N₂气氛下在-78℃，将n-BuLi(3.86mL，9.25mmol，2.4M的己烷溶液)缓慢注入6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.00g，7.12mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。添加后，将混合物搅拌另外半小时。然后缓慢加入3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁基酯(2.15g，10.7mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。然后将混合物搅拌另外3小时。在-78℃，将混合物用水(30mL)淬灭并温热至室温。将混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥和在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc(从10/1至4/1)洗脱，得到标题化合物(950mg，产率33％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.80(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，5.823-5.80(m，1H)，5.24(br s，1H)，4.88(s，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.64-2.53(m，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.85-1.66(m，3H)，1.45(s，9H)。

描述D225

5-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(D225)

在冰浴中，将HCl/二噁烷(5M，10mL)缓慢加入(2-(2-氧代-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg，2.36mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中进行浓缩，得到粗产物(560mg，产率>100％)，其为黄色固体。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.22min；MS计算值：201；MS实测值：202[M+H]⁺

描述D226

3-(1H-吲唑-6-基)吗啉(D226)

在冰浴下，将NaBH₄(179mg，4.72mmol)缓慢加入粗产物5-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(560mg，2.36mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。添加后，将混合物在室温搅拌1小时，加入水(10mL)，并将混合物在真空中进行浓缩，得到粗产物(600mg，产率>100％)，其为黄色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。

LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.12min；MS计算值：203；MS实测值：204[M+H]⁺

描述D227和D228

3-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基吗啉(对映异构体1)(D227)和3-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基吗啉(对映异构体2)(D228)

在冰浴下，将NaBH₃CN(474mg，7.55mmol)缓慢加入粗产物3-(1H-吲唑-6-基)吗啉(600mg，2.36mmol)、HCHO水溶液(37％，4mL)和CH₃COOH(10滴)在MeOH(50mL)中的溶液中。添加后，将混合物在室温搅拌另外1.5小时。将混合物用NaHCO₃水溶液(饱和50mL)淬灭。将混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。将有机层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥和在真空中进行浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于NH₃/MeOH(5M，20mL)并在室温搅拌3小时。将混合物在真空中进行浓缩，并通过C18柱纯化，用CH₃CN/H₂O洗脱，得到所需化合物(300mg，产率59％)，其为无色油状物。将无色油状物通过手性HPLC分离，使用以下方法(手性条件：Chiralpak IE-5um 20mm*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：12ml/min，205nm，T＝30℃)，得到3-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基吗啉(对映异构体1)(D227)(97mg，产率32％，Rt＝5.853min，100％ee)和3-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基吗啉(对映异构体2)(D228)(111mg，产率37％，Rt＝7.949min，94％ee.)，二者均为无色油状物。

D227：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，3.99-3.96(m，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.54-3.46(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.98(d，J＝12.0Hz，1H)，2.50(td，J＝11.7，3.3Hz，1H)，2.13(s，3H)。

D228：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.97(d，J＝11.7Hz，1H)，2.50(td，J＝11.7，3.6Hz，1H)，2.13(s，3H)。

描述D229

1-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(D229)

在冰浴冷却下，将乙酸酐(4.69mL，50mmol)加入5-溴-2,4-二甲基苯胺(5g，25.0mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5min。然后加入乙酸钾(2.58g，26.25mmol)，并将混合物在室温搅拌5min。然后加入18-冠-6(1.32g，5.00mmol)在氯仿(10mL)中的溶液，然后加入亚硝酸叔丁酯(6.54mL，55mmol)。将所得化合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，并使用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层的pH值调节至8。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(PE：EtOAc＝100：0至20：80)，得到1-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(5.8g，91.7％产率)，其为黄色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝3.72min(5min)；MS计算值：252；MS实测值：253[M+1]⁺。

描述D230

1-(6-羟基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(D230)

步骤1:

向1-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(2.3g,9.09mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.6g，18mmol)和KOAc(2.6g，26.5mmol)。将混合物在90℃在氮气氛下搅拌15min，然后，加入四(三苯基膦)钯(0)(1g，0.64mmol)，并将所得溶液在90℃在氮气氛下搅拌过夜。加入EtOAc(150mL)以稀释溶液，并将有机层用水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物1-(5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酮不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.25min(5min)；MS计算值：300；MS实测值：301[M+1]⁺。

步骤2:

将粗产物(步骤1中获得)溶于THF(15mL)。加入NaOH(1N，18mL)，并将溶液冷却至0℃，加入H₂O₂并将溶液在该温度搅拌另外1hr。使用1N HCl将反应混合物的pH值调节至5，然后用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化(PE:EtOAc＝100:0→80:20)，得到1-(6-羟基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(370mg，21.41％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.57min(5min)；MS计算值：190；MS实测值：191[M+1]⁺。

描述D231

1-(6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(D231)

向1-(6-羟基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(200mg，1.05mmol)和2-碘丙烷(157μL，1.5mmol)的搅拌溶液中加入DIPEA(388μL，2.1mmol)，并将所得溶液在40℃搅拌1hr。然后加入K₂CO₃(290mg，2.1mmol)，并将反应温度升高至60℃并在该温度搅拌4小时。

将反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc(30mL)以稀释反应混合物。将有机层用水(30mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(PE：EtOAc＝100:0至80:20)，得到1-(6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(140mg，57％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝3.91min(5min)；MS计算值：232；MS实测值：233[M+1]⁺。

描述D232

4-((1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D232)

步骤1:

向冰冷却的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(600mg，2.98mmol)在PhMe(20mL)中的溶液中依次加入DIPEA(1.65mL，8.9mmol)和MsCl(461μL，6mmol)。然后将所得混合物在该温度搅拌1hr。加入水(10mL)以淬灭反应，并将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2:

将中间体(步骤1中获得)溶于DMF(10mL)。然后加入1-(6-羟基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(160mg，841μmol)、DIPEA(310μL，1.6mmol)和K₂CO₃(232mg，1.68mmol)，并将混合物在90℃搅拌过夜。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)至反应混合物中，并分离各层，将有机层用水(20mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(PE：EtOAc＝100：0至80：20)，得到4-((1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(285mg，91％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.23min(5min)；MS计算值：373；MS实测值：374[M+1]⁺。

描述D233

1-(5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(D233)

将4-((1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(285mg，763μmol)溶于DCM(20mL)。加入TFA(2mL)，并将溶液在室温搅拌3小时。将溶剂除去，并将残余物(200mg，96％产率)不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.3min(5min)；MS计算值：273；MS实测值：274[M+1]⁺。

描述D234

1-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(D234)

将1-(5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(200mg，732μmol)溶于DMF(5mL)。然后加入30％甲醛水溶液(366μmol，3.66mmol)、NaBH(OAc)₂(310mg，1.5mmol)、AcOH(1滴)，并将溶液在室温搅拌1hr。加入EtOAc(20mL)以稀释反应混合物，并将有机层依次通过NaHCO₃水溶液(饱和20mL)和水(10mL×2)洗涤。然后将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。(180mg，86％产率)

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.34min(5min)；MS计算值：287；MS实测值：288[M+1]⁺。

描述D235

(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D235)

在0℃，向(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(750mg，3.73mmol)和TEA(1.88g，18.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(550mg，4.85mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌2小时。将混合物用H₂O(10mL×2)和饱和食盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物(970mg，产率93％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.76-4.68(m，1H)，3.67-3.57(m，2H)，3.48-3.40(m，1H)，3.35-3.27(m，1H)，3.04(s，3H)，2.07-1.77(m，3H)，1.57-1.50(m，1H)，1.45(s，9H)。

LC-MS：N/A

描述D236

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(D236)

在0-15℃，向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(2.70g，7.89mmol)在THF(80mL)和NaOH水溶液(1N，40mL)中的溶液中加入H₂O₂水溶液(37％，4.48g，39.5mmol)。将混合物用饱和NaHSO₃(100mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)除去。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，并将粗产物用PE(3.5mL)浆化，得到所需产物(1.70g，产率94％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，7.42(s，1H)，6.93(s，1H)，5.58(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17-2.01(m，2H)，1.81-1.63(m，3H)。

LC-MS[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.113min，MS计算值：232，MS实测值：233[M+H]⁺

描述D237

(3R)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D237)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(500mg，2.16mmol)和Cs₂CO₃(3.51g，10.8mmol)在CH₃CN(20mL)中的混合物在80℃搅拌10min。然后滴加(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(960mg，3.46mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液。将所得混合物在回流搅拌过夜。将混合物冷却后，将混合物浓缩。将混合物在H₂O(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，得到所需产物(0.19g，产率21％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.83(s，1H)，7.42(s，1H)，6.94(br s，1H)，5.66-5.63(m，1H)，4.42(br s，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.61-3.24(m，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.25(s，3H)，2.21-2.11(m，1H)，2.08-1.83(m，5H)，1.81-1.63(m，4H)，1.32-1.23(m，9H)。

LC-MS：[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.752min，MS计算值：415，MS实测值：416[M+H]⁺。

描述D238

(R)-5-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑(D238)

在0℃，向(3R)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(190mg，0.458mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中滴加浓HCl(2mL)。将混合物温热至室温并搅拌30min。将反应混合物浓缩，并加入2mL饱和NH₃.H₂O。将混合物在室温搅拌5min并浓缩，得到标题化合物(120mg，产率95％)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。

LC-MS：[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.752min，MS计算值：231，MS实测值：232[M+H]⁺

描述D239

(R)-5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲唑(D239)

向(R)-5-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲唑(100mg，0.433mmol)和HCHO水溶液(37％，1.5mL)在MeOH(4mL)中的溶液中加入NaBH₃CN(136mg，2.16mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(5mL)。加入EtOAc(2×10mL)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于饱和NH₃-甲醇(10mL)，并在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝2：1)，得到所需产物(75mg，产率71％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.903min，MS计算值：245，MS实测值：246[M+H]⁺

描述D240

(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D240)

在0℃，向(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(800mg，4.00mmol)和TEA(2.02g，20.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(590mg，5.20mmol)。将溶液温热至室温并搅拌2小时。将混合物用H₂O(10mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物(1.08g，产率97％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.70(br s，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.47-3.39(m，1H)，3.35-3.27(m，1H)，3.04(s，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.54-1.45(m，1H)，1.45(s，9H)。

描述D241

(3S)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D241)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(560mg，2.42mmol)和Cs₂CO₃(2.36g，7.26mmol)在CH₃CN(20mL)中的混合物在80℃搅拌15min。然后滴加(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.08g，3.87mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液。将所得混合物在回流搅拌过夜。冷却后，将混合物浓缩。将混合物在H₂O(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，得到所需产物(0.18g，产率18％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84(s，1H)，7.42(s，1H)，7.01-6.85(m，1H)，5.66-5.63(m，1H)，4.42(br s，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.77-3.64(m，1H)，3.62-3.21(m，3H)，2.63-2.52(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.10-1.85(m，5H)，1.81-1.62(m，4H)，1.38-1.21(m，9H)。

描述D242

(S)-5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲唑(D242)

在0℃，向(3S)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(180mg，0.430mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中滴加浓HCl(2mL)。将混合物温热至室温并搅拌20min。将反应混合物浓缩，并加入2mL饱和NH₃.H₂O。将混合物浓缩，得到粗产物中间体。将中间体和H₂C(＝O)水溶液(37％，1.0mL)在MeOH(4mL)中加入NaBH₃CN(275mg，4.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(5mL)。加入EtOAc(2×30mL)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于饱和NH₃-甲醇(5mL)并搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1：1)，得到所需产物(95mg，产率91％)，其为淡黄色油状物。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.903min，MS计算值：245，MS实测值：246[M+H]⁺

描述D243

(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D243)

在0℃在N₂下，向(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，5.35mmol)和TEA(1.62mg，16.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MsCl(0.920g，8.03mmol)。将混合物温热至室温并搅拌另外1h。将混合物用H₂O(40mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到所需产物(1.4g，产率100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.29-5.24(m，1H)，3.72-3.43(m，4H)，3.05(s，3H)，2.35-2.08(m，2H)，1.47(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.152min MS计算值：265，MS实测值：210[M-56+H]⁺

描述D244

(3S)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D244)

向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(300mg，1.29mmol)和K₂CO₃(534mg，3.87mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(513mg，1.94mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌6小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，得到所需产物(0.55g，产率>100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，7.43(s，1H)，6.84(s，1H)，5.64(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.77-3.54(m，5H)，2.64-2.50(m，1H)，2.24-2.02(m，7H)，1.83-1.65(m，3H)，1.47(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.726min MS计算值：401，MS实测值：402[M+H]⁺

描述D245

(S)-5-甲基-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1H-吲唑(D245)

向(3S)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(552mg，1.38mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入饱和HCl/二噁烷(5mL)。将溶液加热至40℃并搅拌过夜。将溶液在真空中直接浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)，并加入HCHO水溶液(37％，4mL)。将溶液在室温搅拌1h。加入NaBH₃CN(520mg，8.28mmol)至溶液中，并将混合物搅拌1h。将混合物用饱和Na₂CO₃(30mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于饱和NH₃/MeOH(15mL)，并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液在真空中蒸发并将残余物通过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到所需产物(230mg，产率72％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.45(s，1H)，6.71(s，1H)，4.91-4.73(m，1H)，3.23-3.19(m，1H)，2.88-2.76(m，3H)，2.51(s，3H)，2.43-2.38(m，1H)，2.27(s，3H)，2.14-2.09(m，1H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.670min MS计算值：231，MS实测值：232[M+H]⁺

描述D246

(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D246)

在0℃在N₂下，向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，5.35mmol)和TEA(1.62g，16.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MsCl(920mg，8.03mmol)。将溶液温热至室温并搅拌另外1小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到所需产物(1.5g，产率100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.28-5.25(m，1H)，3.73-3.43(m，4H)，3.05(s，3H)，2.36-2.09(m，2H)，1.47(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.153min MS计算值：265。MS实测值：210[M-56+H]⁺

描述D247

(3R)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(D247)

向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(300mg，1.29mmol)和K₂CO₃(534mg，3.87mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(513mg，1.94mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，并通过C18进一步纯化(CH₃CN/H₂O＝5-50％)，得到所需产物(0.37g，产率71％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，7.47(s，1H)，6.84(s，1H)，5.64(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.78-3.50(m，5H)，2.64-2.50(m，1H)，2.24-2.03(m，7H)，1.82-1.65(m，3H)，1.48(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝3.011min，MS计算值：401MS实测值：402[M+H]⁺。

描述D248

(R)-5-甲基-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1H-吲唑(D248)

在0℃，向(3R)-3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(370mg，0.922mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入CF₃COOH(3mL)。将混合物温热至室温并搅拌30min。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液调节至pH 8-9，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物加入MeOH(3mL)，HCHO水溶液(37％，1mL)中。将溶液在室温搅拌30min。然后，加入NaBH₃CN(500mg，7.97mmol)，并将混合物搅拌12小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于二噁烷(3mL)并加入浓HCl(6mL)。将混合物加热至40℃并搅拌3小时。然后将混合物用饱和Na₂CO₃水溶液调节至pH 8-9，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过C18纯化(CH₃CN/H₂O＝5-35％)，得到所需产物(70mg，产率33％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.45(s，1H)，6.69(s，1H)，4.90-4.84(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.84-2.76(m，2H)，2.70-2.62(m，1H)，2.45(s，3H)，2.42-2.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.13-2.07(m，1H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.714min，MS计算值：231，MS实测值：232[M+H]⁺

描述D249

4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D249)

向4,6-二氯-2-甲氧基-嘧啶(1.50g，8.38mmol)和TEA(2.50g，25.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.55g，8.38mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物用5mL冷MeOH(5mL)洗涤，得到标题化合物(2.4g，产率87％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.19(s，1H)，3.94(s，3H)，3.63-3.50(m，8H)，1.48(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.418min，MS计算值：328，MS实测值：329[M+H]⁺

描述D250

(R)-4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D250)

将(R)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(400mg，1.83mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(900mg，2.75mmol)和Cs₂CO₃(1.79g，5.49mmol)在DMF(40mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化(PE：EtOAc＝3：1)，得到标题化合物(210mg，产率22％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.25(s，1H)，8.01(s，1H)，7.45(s，1H)，6.86(s，1H)，5.11-5.06(m，1H)，4.16-3.95(m，7H)，3.75-3.72(m，4H)，3.55-3.49(m，4H)，2.30-2.23(m，5H)，1.49(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(3min)]，Rt＝2.24min，MS计算值：510，MS实测值：511[M+H]⁺

描述D251

(S)-4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D251)

将(S)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(330mg，1.51mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(744mg，2.27mmol)和Cs₂CO₃(1.47g，4.53mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化(PE：EtOAc＝3：1)，得到标题化合物(180mg，产率23％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.25(s，1H)，8.01(s，1H)，7.46(s，1H)，6.86(s，1H)，5.12-5.06(m，1H)，4.09-3.94(m，7H)，3.75-3.72(m，4H)，3.55-3.52(m，4H)，2.30-2.23(m，5H)，1.50(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(2.5min)]，Rt＝2.37min，MS计算值：510，MS实测值：511[M+H]⁺

描述D252

3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(D252)

在0℃在N₂下，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，6.01mmol)和TEA(1.82g，18.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MsCl(1.03g，9.02mmol)。将溶液温热至室温并搅拌另外1小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到所需产物(1.5g，产率>100％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.22-5.15(m，1H)，4.29-4.24(m，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.06(s，3H)，1.43(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.103min MS计算值：251，MS实测值：196[M-56+H]⁺

描述D253

3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(D253)

向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(340mg，1.47mmol)和Cs₂CO₃(1.44g，4.41mmol)中的混合物中加入3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(552mg，2.20mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌8小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到所需产物(0.52g，产率92％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，6.53(s，1H)，5.60(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.41-4.36(m，2H)，4.10-4.05(m，2H)，4.01-3.97(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.30(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.79-1.66(m，3H)，1.47(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.741min MS计算值：387，MS实测值：388[M+H]⁺

描述D254

5-甲基-6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吲唑(D254)

将3-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(520mg，1.34mmol)在饱和HCl/二噁烷(10mL)中的溶液加热至45℃并搅拌1小时。然后，将溶液在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)。加入HCHO水溶液(37％，4mL)。将溶液在室温搅拌1小时。加入NaBH₃CN(520mg，8.22mmol)，并将混合物搅拌1小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于饱和NH₃/MeOH(10mL)，并将溶液在室温搅拌12小时。将溶液在真空中蒸发并将残余物通过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10：1)，得到所需产物(0.28g，产率95％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.66(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(s，1H)，6.64(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝1.812min MS计算值：217，MS实测值：218[M+H]⁺

描述D255

(Z/E)-3-(3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲基酯(D255)

在-40℃在N₂下，向18-冠-6(29.1g，108mmol)在THF(200mL)中的半固体混合物中加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲基酯(3.90g，21.6mmol)，然后加入KHMDS(21.6mL，21.6mmol)溶液。滴加将5-氨基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-甲醛(5.00g，21.6mmol)在THF(100mL)中的溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌20小时。将混合物在饱和NH₄Cl水溶液(100mL)和EtOAc(150mL)之间分配。将水相用EtOAc(150mL)再次萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，然后通过柱纯化(PE：EtOAc从10：1至2：1)，得到黄色固体。将固体用EtOAc(30mL)浆化，得到标题化合物(2.9g，产率：47％)，其为淡黄色固体。

LC-MS(5-95％)Rt＝1.71min；MS计算值：287，MS实测值：288[M+H]⁺

描述D256

2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(D256)

向含有(Z/E)-3-(3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲基酯(2.9g，10.1mmol)的烧瓶中加入HCl(3N，300mL)。将混合物加热至100℃保持2小时。将混合物冷却和过滤，得到标题化合物(1.6g，产率：62％)，其为淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.11(s，1H)，7.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝9.6Hz，1H)，6.05(d，J＝9.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.71(s，3H)。

LC-MS(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝1.58min；MS计算值：255，MS实测值：256[M+H]⁺

描述D257

5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(D257)

将Br₂(212L，4.10mmol)加入至2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(2.1g，8.2mmol)在AcOH(50mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30mins。然后向悬浮液中加入Br₂(426L，8.20mmol)并搅拌30mins。将混合物过滤，并将固体用H₂O(30mL)洗涤，干燥，得到标题化合物(1.32g，产率48％)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.22(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，5.28(s，2H)，3.73(s，3H)。LC-MS(5-95％)Rt＝1.74min；MS计算值：333，MS实测值：334[M+1]⁺。

描述D258

5-溴-6-异丙氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D258)和5-溴-7-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮

在N₂下，向5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(1.51g，4.50mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(2.95g，9.06mmol)，然后加入2-碘-丙烷(1.15g，6.80mmol)。将混合物在60℃加热并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在H₂O(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化，使用(PE：EtOAc＝10：1)洗脱，得到混合物(1.45g，产率86％)，其为棕色油状物，将其直接用于下一步。

LC-MS(5-95％CH₃CN)：峰1，Rt＝2.01min；MS计算值：375，MS实测值：376(M+H)⁺；峰2,Rt＝2.20min；MS计算值：375，MS实测值：376[M+H]⁺。

描述D259

6-异丙氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D259)

在室温在N₂气氛下，向5-溴-6-异丙氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶和5-溴-7-异丙基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮(1.27g，3.39mmol)、甲基硼酸(1.02g，16.7mmol)和K₂CO₃(1.40g，10.2mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的悬浮液中快速加入Pd(PPh₃)₄(0.42g，0.33mmol)。然后将混合物溶液加热至100℃并在N₂气氛下搅拌8小时。将混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc(10/1)洗脱，得到粗产物，其为黄色油状物。将粗产物通过C18进一步纯化，得到标题化合物(254mg，产率24％)，其为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.55(s，1H)，7.52(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，5.59-5.53(m，1H)，5.40(s，2H)，3.79(s，3H)，2.19(s，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)。

LC-MS：(5-95％CH₃CN)Rt＝2.20min；MS计算值：311，MS实测值：312[M+H]⁺

描述D260

6-异丙氧基-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D260)

将6-异丙氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(101mg，0.320mmol)在TFA(5mL)中的溶液在60℃搅拌48小时。将混合物冷却并浓缩。将残余物用H₂O(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。将水层用EtOAc(5mL)萃取。然后将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(43mg，产率：69％，纯度>70％)，其为黄色固体。

LC-MS：(5-95％CH₃CN)Rt＝1.58min；MS计算值：191，MS实测值：192[M+H]⁺

描述D261

1-(4-碘吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(D261)

向2-氟-4-碘吡啶(2.00g，8.97mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(1.34g，13.4mmol)和K₂CO₃(2.47g，17.9mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中。加入EtOAc(2×50mL)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水(3×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用石油醚(20mL)研磨，得到标题化合物(1.20g，产率44％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.94(d，J＝5.4Hz，1H)，3.55-3.52(m，4H)，2.51-2.47(m，4H)，2.33(s，3H)。

描述D262

2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(D262)

将嘧啶-2,4,6-三醇(20.0g，156mmol)在DMF(20mL)和POCl₃(200mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩。将残余物倒入冰-水(1L)中并过滤。收集固体，并通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题化合物(12.0g，产率36％)，其为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ10.41(s，1H)。

描述D263

4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D263)

在-10℃，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(3.50g，16.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入N₂H₄.H₂O(830mg，16.6mmol)。然后，在-10℃加入Et₃N(2.51g，24.9mmol)至混合物中。将混合物在-10℃搅拌30min。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到标题化合物(1.25g，产率40％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.61(br s，1H)，8.25(s，1H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN]：Rt＝2.005min；

MS计算值：188；MS实测值：189[M+H]⁺

描述D264

4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D264)

向4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.60g，13.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入DHP(2.31g，27.4mmol)和TsOH(0.471g，2.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(30mL)。分离有机层和将水相用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物(3.1g，产率83％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.19(s，1H)，6.00(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)。

描述D265

6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D265)

向4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(3.10g，11.3mmol)在二噁烷(120mL)中的溶液中加入甲酸钠水合物(3.50g，33.9mmol)、H₂O(12mL)和Pd(dppf)Cl₂(1.83g，2.06mmol)。在N₂气氛下，将混合物加热至80℃保持5小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(1.07g，产率40％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.04(s，1H)，8.20(s，1H)，6.05(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN]Rt＝2.22min；MS计算值：238；MS实测值：239[M+H]⁺

描述D266

6-异丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D266)

向NaH(60％于油中)(302mg，7.75mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入丙-2-醇(465mg，7.75mmol)，并在0℃搅拌10min。然后加入6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(370mg，1.55mmol)溶液。将所得混合物在室温搅拌1h。向混合物中加入水(5mL)，然后与乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，和浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)，得到标题化合物(200mg，产率49％)，其为黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.92(s，1H)，8.05(s，1H)，5.96(dd，J＝10.5，2.1Hz，1H)，5.47-5.40(m，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.83-1.74(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.46(t，J＝6.0Hz，6H)。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN]RT＝2.36min；MS计算值：263；MS实测值：264[M+H]⁺

描述D267

6-异丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D267)

向6-异丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg，0.760mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入饱和HCl-二噁烷(2mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(10mL)中。加入乙酸乙酯(3×10mL)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，和浓缩，得到标题化合物(130mg，产率96％)，其为黄色固体。

LCMS[流动相：5-95％CH₃CN]RT＝1.84min；MS计算值：178；MS实测值：179[M+H]⁺

描述D268

4-(1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D268)

向1-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(1g，3.95mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(0.362g，0.395mmol)、BINAP(0.492g，0.790mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.472g，7.90mmol)和Cs₂CO₃(2.57g，7.90mmol)。将混合物在120℃在氮气氛下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。加入EtOAc(100mL)和水(50mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，40g柱，PE:EtOAc＝100：0-->40：60)，得到4-(1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(600mg，1.674mmol，42.4％产率)，其为淡黄色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.11min(5min)；MS计算值：358；MS实测值：359[M+1]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)d：8.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(s，1H)，3.51(宽单峰，4H)，2.87(t，J＝4.6Hz，4H)，2.68(s，3H)，2.37(s，3H)，1.43(s，9H)

描述D269

4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D269)

将4-(1-乙酰基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.558mmol)溶于THF(10mL)/水(1.00mL)。加入氢氧化钠(1.116mL，1.116mmol)，并将反应在25℃搅拌3小时。加入EtOAc(50mL)和水(30mL)至反应混合物中，分离各层。收集有机层，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝3.49min(5min)；MS计算值：316；MS实测值：317[M+1]⁺。

描述D270

4-(5-甲基-1-(6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D270)

向装入4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(以上步骤中获得)的圆瓶中加入碘化亚铜(I)(42.5mg，0.223mmol)、4-(6-碘嘧啶-4-基)吗啉(162mg，0.558mmol)和磷酸钾三水合物(371mg，1.395mmol)。然后，在氮气氛下加入N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.141mL，0.893mmol)和甲苯(10.00mL)。然后将混合物在120℃在氮气氛下搅拌2天。将混合物冷却至室温，加入EtOAc(40mL)和水(30mL)，并分离各层。将水层通过EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，24g柱，PE：(EtOAc/EtOH(3:1，v:v))＝100:0-->60:40)，得到4-(5-甲基-1-(6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.417mmol，74.7％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.41min(5min)；MS计算值：479；MS实测值：480[M+1]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.60(s，1H)，8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，7.66(s，1H)，7.16(s，1H)，3.63-3.76(m，8H)，3.53(宽单峰，4H)，2.90(t，J＝4.4Hz，4H)，2.39(s，3H)，1.42-1.51(m，9H)。

描述D271

5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(D271)

步骤1:

将6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(260mg，0.88mmol)、Pd₂(dba)₃(161mg，0.17mmol)、BINAP(219mg，0.35mmol)和Cs₂CO₃(574mg，1.76mmol)放入微波管中。加入PhMe(5mL)然后加入1-甲基哌嗪(500μL，4.49mmol)。将管密封氮气，并在120℃在微波辐射下加热1hr。将管冷却至室温，加入EtOAc(30mL)至混合物中，并将有机层用水(50mL×2)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.27min(5min)；MS计算值：314；MS实测值：315[M+1]⁺。

步骤2:

将粗产物(获自步骤1)溶于MeOH(10mL)，加入HCl(12N，1mL)，并将混合物在40℃搅拌1hr。然后将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝1.75min(5min)；MS计算值：230；MS实测值：231[M+1]⁺。

描述D272

4-(6-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(D272)

向1-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮(300mg，1.185mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(164mg，1.185mmol)和4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(270mg，1.185mmol)，然后将反应混合物在120℃在微波辐射下搅拌2小时。加入水(50mL)和EtOAc(100mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，40g柱，PE：EtOAc/EtOH＝100:0-->50:50)，得到4-(6-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(260mg，0.646mmol，54.5％产率)。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.47min(5min)；MS计算值：401；MS实测值：402[M+1]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)d：9.14(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，7.00(s，1H)，3.68(d，J＝7.1Hz，11H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)。

描述D273

6-溴-1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D273)

将6-溴-5-甲基-1H-吲唑(50mg，0.237mmol)和4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶(127mg，0.711mmol)溶于DMF(3mL)，加入Cs₂CO₃(154mg，0.474mmol)并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌1.5h。加入水(20mL)和EtOAc(50mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，24g柱，PE：EtOAc＝100:0-->80:20)，得到6-溴-1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(48mg，0.136mmol，57.3％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.47min(5min)；MS计算值：352；MS实测值：353[M+1]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.92(s，1H)，8.59(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(s，1H)，4.08(s，3H)(注释：一个CH₃峰被溶剂DMSO掩盖)

描述D274

4-(6-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D274)

向6-溴-1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(40mg，0.113mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(31.6mg，0.170mmol)和K₂CO₃(31.3mg，0.226mmol)。将所得混合物在微波辐射下在120℃搅拌1hr。加入水(10mL)和EtOAc(30mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.93min(5min)；MS计算值：502；MS实测值：503[M+1]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.02(s，1H)，8.45(s，1H)，7.88(s，1H)，6.86(s，1H)，3.97(s，3H)，3.70(宽单峰，4H)，3.45(宽单峰，4H)，1.44(s，9H)(注释：一个CH₃峰被溶剂DMSO掩盖)。

描述D275

6-溴-1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D275)

将6-溴-5-甲基-1H-吲唑(440mg，2.085mmol)和4,6-二氯嘧啶(932mg，6.25mmol)溶于DMF(3mL)，加入Cs₂CO₃(1358mg，4.17mmol)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌1.5h。加入水(50mL)和EtOAc(100mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，80g柱，PE：EtOAc＝100:0-->80:20)，得到6-溴-1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(400mg，1.236mmol，59.3％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.36min(5min)；MS计算值：322；MS实测值：323(M+1)⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)d：9.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.60(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，2.50(s，3H)

描述D276

4-(6-(5-甲基-6-吗啉代-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D276)

步骤1:

将6-溴-1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(400mg，1.236mmol)和K₂CO₃(342mg，2.472mmol)溶于DMF(10mL)，加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(230mg，1.236mmol)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌1hr。加入水(30mL)和EtOAc(50mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.80min(5min)；MS计算值：472；MS实测值：473[M+1]⁺。

步骤2:

将Pd₂(dba)₃(56.6mg，0.062mmol)、xantphos(71.5mg，0.124mmol)、吗啉(1.077mL，12.36mmol)和Cs₂CO₃(806mg，2.472mmol)加入粗产物(步骤1中获得)在甲苯(20.00mL)中的溶液中，然后将混合物在120℃在氮气氛下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。加入EtOAc(100mL)和水(50mL)。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物通过正相色谱纯化(ISCO，40g柱，PE:EtOAc＝100：0至40：60)，得到4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-吗啉代-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，其为淡黄色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.29min(5min)；MS计算值：479；MS实测值：480[M+1]⁺。

描述D277

6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(D277)

在0℃，向6-溴-1H-吲唑(2.00g，10.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaH(0.820g，20.4mmol)。将混合物在室温搅拌30min。在0℃加入SEM-Cl(2.55g，15.3mmol)至混合物中。将混合物在室温搅拌另外1h。将混合物用H₂O(50mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝60：1)，得到所需产物(2.62g，产率79％)，其为红色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，5.69(s，2H)，3.53(t，J＝8.1Hz，2H)，0.89(t，J＝8.1Hz，2H)，-0.06(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.981min MS计算值：326，MS实测值：327[M+H]⁺

描述D278

4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D278)

向6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.00g，3.07mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.860g，4.61mmol)、Cs₂CO₃(2.00g，6.14mmol)和BINAP(0.770g，1.23mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加入Pd₂(dba)₃(0.57g，0.62mmol)。在N₂下，将混合物加热至105℃并搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中直接浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，得到所需产物(330g，产率24％)，其为黄色油状物。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.939min MS计算值：432，MS实测值：433[M+H]⁺

描述D279

4-(1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D279)

向4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(410mg，0.950mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入浓HCl(5mL)。将溶液在室温搅拌1h。将溶液在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(4mL)。加入KOH(161mg，2.88mmol)在H₂O(1mL)中的溶液和Boc₂O(314mg，1.44mmol)至溶液中。将混合物搅拌2小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用DCM/MeOH(20/1，3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过C18纯化(CH₃CN/H₂O从5％至80％)，得到所需产物(110mg，产率38％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.63-3.60(m，4H)，3.20-3.17(m，4H)，1.49(s，9H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)]，Rt＝2.218min MS计算值：302，MS实测值：303[M+H]⁺

描述D280

4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D280)

向4-(1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.364mmol)和Cs₂CO₃(234mg，0.720mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(108mg，0.470mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1：1)，并进一步通过通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(60mg，产率33％)，其为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.09(s，3H)，3.81-3.71(m，8H)，3.64-3.60(m，4H)，3.29-3.26(m，4H)，1.50(s，9H)。

描述D281

6-溴-1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D281)

将6-溴-1-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(200mg，0.566mmol)溶于DMF(5mL)，加入1-甲基哌嗪(113mg，1.131mmol)和Cs₂CO₃(369mg，1.131mmol)，并将混合物在微波辐射下在120℃搅拌30min。加入水(30mL)和EtOAc(50mL)至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝3.07min(5min)；MS计算值：416；MS实测值：416.9[M+1]⁺。

描述D282

4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(D282)

向NaI(2.20g，14.6mmol)在HI(55％，15mL)中的溶液中加入4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶(2.00g，11.2mmol)。将混合物加热至40℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冰水(50mL)中。通过过滤收集固体，并通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(1.2g，产率30％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，4.00(s，3H)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.02％NH₄Ac)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.66min；MS计算值：362；MS实测值：363[M+H]⁺

描述D283

4-碘-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶(D283)

在室温，向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.40g，3.90mmol)在EtOH(30mL)中的悬浮液中加入吗啉(714mg，8.2mmol)。将混合物搅拌4小时。将混合物浓缩直到大量白色固体沉淀。收集固体，并用EtOH洗涤，得到粗产物(900mg)。将粗产物在EtOAc(30mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，和浓缩。将残余物用EtOAc/PE(10mL，1/10)研磨并过滤，得到标题化合物(800mg，产率65％)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.62(s，1H)，3.89(s，3H)，3.76-3.72(m，4H)，3.59-3.56(m，4H)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.02％NH₄Ac)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN(3.0min)，Rt＝1.67min；MS计算值：320；MS实测值：321[M+H]⁺

描述D284

1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(D284)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.25g，3.45mmol)在i-PrOH(20mL)中的混合物中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(374mg，3.45mmol)和TEA(3mL)。将混合物加热至75℃并搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物分散于水(20mL)中。将混合物用EtOAc(100mL×2)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.06g，产率100％)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.33min，MS计算值：307；MS实测值：308[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ6.51(s，1H)，5.76(br s，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.76-3.68(m，5H)。

描述D285

4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D285)

向1-(6-碘-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-醇(700mg，2.28mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入DHP(383mg，4.56mmol)和TsOH·H₂O(87mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(700mg，产率78％)，其为黄色油状物。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈(2.5min))，Rt＝1.68min；MS计算值：391；MS实测值：392[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.33(s，1H)，4.69-4.64(m，2H)，4.32-4.22(m，2H)，4.08-3.96(m，2H)，4.02-3.84(m，4H)，3.55-3.51(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.60-1.54(m，4H)。

描述D286

4-(6-碘嘧啶-4-基)吗啉(D286)

将4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉(2.5g，12.52mmol)和碘化钠(2.82g，18.78mmol)溶于碘化氢(24.78ml，188mmol)(水溶液)，并将溶液在40℃搅拌3天。将反应混合物的pH使用1N NaOH调节至8。加入EtOAc(200mL)以溶解沉淀。然后将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化(PE：EtOAc＝100:0->60:40)，得到4-(6-碘嘧啶-4-基)吗啉(2.3g，7.11mmol，56.8％产率)，其为白色固体。

LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.16min(5min)；MS计算值：291；MS实测值：292.0[M+1]⁺。

描述D287

(S)-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯盐(D287)

伴随冰浴，向(S)-四氢呋喃-3-醇(600mg，6.82mmol)和TEA(2.07g，20.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(1.17mg，10.2mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1h。将混合物用H₂O(40mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(1.1g，产率96％)，其为棕色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.33-5.28(m，1H)，4.04-3.84(m，4H)，3.03(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)。

描述D288

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(D288)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(600mg，2.59mmol)、(S)-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(644mg，3.88mmol)和Cs₂CO₃(2.50g，7.76mmol)在DMF(40mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化(PE：EtOAc＝3：1)，得到所需产物(610g，产率78％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.43(s，1H)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H)，5.63(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)，5.07-5.02(m，1H)，4.13-3.92(m，5H)，3.77-3.69(m，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.26-2.05(m，7H)，1.82-1.67(m，3H)。

LC-MS：[流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH3CN(4min)]，Rt＝2.413min，MS计算值：302，MS实测值：303[M+H]⁺

描述D289

(R)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(D289)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(610mg，2.02mmol)在HCl/1,4-二噁烷(6M，50mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用10mL冷EtOAc洗涤，得到标题化合物(400mg，产率91％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.46(s，1H)，6.84(s，1H)，5.08-5.06(m，1H)，3.96-3.74(m，4H)，2.30-2.17(m，4H)，2.06-1.95(m，1H)。

描述D290

(R)-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(D290)

伴随冰浴，向(R)-四氢呋喃-3-醇(600mg，6.82mmol)和TEA(3.07g，20.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(1.17mg，10.2mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1h。将混合物用H₂O(40mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(1g，产率88％)，其为棕色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.32-5.29(m，1H)，4.33-3.86(m，4H)，3.03(s，3H)，2.26-2.19(m，2H)。

描述D291

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(D291)

将5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(550mg，2.37mmol)、甲磺酸(R)-四氢呋喃-3-基酯(590mg，3.56mmol)和Cs₂CO₃(3.47g，10.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化(PE：EtOAc＝3：1)，得到所需产物(600g，产率84％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84(s，1H)，7.42(s，1H)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H)，5.62(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.12-3.86(m，5H)，3.76-3.68(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.32-2.04(m，7H)，1.83-1.64(m，3H)。

描述D292

(S)-5-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(D292)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲唑(540mg，1.79mmol)在HCl/1,4-二噁烷(6M，100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用20mL EtOAc洗涤，得到标题化合物(300mg，产率77％)，其为白色固体。

LC-MS：[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(3min)]，Rt＝1.74min，MS计算值：218，MS实测值：218[M]+.

描述D293

4-(6-(6-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(D293)

将6-溴-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(4.4g，17.78mmol)、Cs₂CO₃(17.38g，53.3mmol)和4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉(3.55g，17.78mmol)在DMF(35mL)中的混合物等分到两个微波瓶中，在微波瓶中密封，并用微波在100℃辐射2h。在LCMS监测中发现所需产物和区域选择性副产物4-(6-(6-溴-5-甲基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-4-基)吗啉。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，过滤，用乙酸乙酯(80×3mL)萃取。将合并的有机部分经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经ISCO系统纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到混合物，其包括标题产物和区域选择性副产物。

LC-MS(ESI)[流动相：从95％水(0.05％TFA)和5％CH₃CN至5％水(0.05％TFA)和95％CH₃CN(5.0min)]：m/z 375[M+H]+；Rt＝4.06，4.26min.

描述D294

6-(3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-醇(D294)

向CH₃ONa(2.40g，44.5mmol)在CH₃OH(70mL)中的溶液中加入O-甲基异脲盐酸盐(2.10g，19.1mmol)和3-(3-(苄基氧基)环丁基)-3-氧代丙酸乙基酯(3.50g，12.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水(50mL)。向混合物中加入浓HCl溶液至pH＝5。将所得混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用(PE：EtOAc＝5：1，50mL)研磨，得到标题化合物(1.87g，产率51％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.28(m，5H)，5.94(s，1H)，4.46-4.44(m，2H)，4.03-3.96(m，4H)，2.83-2.74(m，1H)，2.55-2.42(m，2.5H)，2.30-2.21(m，1.5H)。

描述D295和D296

4-((1S,3S)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(D295)

4-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(D296)

向6-(3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-醇(1.60g，5.59mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入TEA(677mg，6.71mmol)和POCl₃(1.03g，6.71mmol)。将反应混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，并倒入饱和NaHCO₃溶液(150mL)中，并搅拌10min。将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物顺式-异构体(1.00g，产率59％)，其为无色油状物，和反式-异构体(260mg，产率15％)，其为无色油状物。

D295(顺式-异构体)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.27(m，5H)，6.84(s，1H)，4.46(s，2H)，4.08-4.02(m，4H)，3.02-2.97(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.33-2.26(m，2H)。

D296(反式-异构体)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.26(m，5H)，6.82(s，1H)，4.47-4.37(m，3H)，4.01(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，2.58-2.43(m，4H)。

描述D297

(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D297)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.300mmol)(对映异构体1)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1S,3S)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(182mg，0.600mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(212mg，1.00mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到粗产物(160mg)。将粗产物通过C18柱纯化(从95％水和5％CH₃CN至20％水和80％CH₃CN(60min))，得到标题化合物(100mg，产率55％)，其为无色油状物。

D297 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，4.83-4.54(m，2H)，4.49(s，2H)，4.29-4.19(m，1H)，4.14-4.07(m，4H)，3.31-3.19(m，1H)，3.14-3.03(m，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.51(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.53(s，9H)。

描述D298

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D298)

向(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，100mg，0.166mmol)在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，100mg)。将混合物在室温在H₂气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩。将残余物用(PE：EtOAc＝5：1，5mL)研磨，得到标题化合物(45mg，产率53％)，其为白色固体。

D298 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.81(s，1H)，8.13(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，4.64-4.37(m，2H)，4.25-4.09(m，5H)，3.31-3.06(m，2H)，2.91-2.76(m，5H)，2.50(s，3H)，2.35-2.24(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.52(s，9H)。

描述D299

(顺式)-3-{6-[6-(3-氟-哌啶-4-基)-5-甲基-吲唑-1-基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-环丁醇盐酸盐(对映异构体1，D299)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，45mg，0.088mmol)在CH₃OH(2.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，2.5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(35mg，产率90％)，其为白色固体。

D299LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.80min；MS计算值：411；MS实测值：412[M+H]⁺

描述D300

(顺式)-4-(1-(6-((1s,3s)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D300)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.450mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1S,3S)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(273mg，0.900mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(286mg，1.35mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(240mg，产率88％)，其为无色油状物。

D300LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝2.46min；MS计算值：601；MS实测值：602[M+H]⁺

描述D301

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1S,3S)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D301)

向(顺式)-4-(1-(6-((1S，3S)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，240mg，0.399mmol)在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，200mg)。将混合物在室温在H₂气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM：CH₃OH＝20：1)，得到粗产物(100mg)。将粗产物用(PE：EtOAc＝5：1，10mL)研磨，得到标题化合物(70mg，产率34％)，其为白色固体。

D301 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.81(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，4.82-4.52(m，2H)，4.35-4.05(m，5H)，3.310-3.09(m，2H)，2.92-2.69(m，5H)，2.51(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D302

(顺式)-3-{6-[6-(3-氟-哌啶-4-基)-5-甲基-吲唑-1-基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-环丁醇盐酸盐(对映异构体2，D302)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，70mg，0.14mmol)在CH₃OH(2.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，2.5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(62mg，产率100％)，其为白色固体。

D302LCMS[流动相：20-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.26min；MS计算值：411；MS实测值：412[M+H]⁺

描述D303

(顺式)-4-(1-(6-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D303)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.300mmol)(对映异构体1)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(120mg，0.395mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(191mg，0.900mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到粗产物(180mg)。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从40％水(0.1％NH₄HCO₃)和60％CH₃CN至5％水(0.1％NH₄HCO₃)和95％CH₃CN(20min))，得到标题化合物(80mg，产率44％)，其为无色油状物。

D303 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.12(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.36-7.27(m，5H)，4.81-4.58(m，2H)，4.53-4.43(m，3H)，4.30-4.18(m，1H)，4.13(s，3H)，3.67-3.57(m，1H)，3.30-3.19(m，1H)，2.93-2.79(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.56-2.47(m，5H)，2.01-1.93(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.53(s，9H)。

描述D304

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D304)

向(顺式)-4-(1-(6-((1R，3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，80mg，0.13mmol)在CH₃OH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，80mg)。将混合物在室温在H₂气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩，得到标题化合物(60mg，产率90％)，其为白色固体。

D304LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝2.02min；MS计算值：511；MS实测值：512[M+H]⁺

描述D305

(顺式)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体1，D305)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1R，3R)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，60mg，0.12mmol)在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(54mg，产率100％)，其为白色固体。

D305LCMS[流动相：20-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.76min；MS计算值：411；MS实测值：412[M+H]⁺

描述D306

(顺式)-4-(1-(6-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D306)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，100mg，0.300mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲氧基嘧啶(120mg，0.395mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(191mg，0.900mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到粗产物(185mg)。将粗产物通过制备型HPLC纯化(制备型HPLC：从40％水(0.1％NH₄HCO₃)和60％CH₃CN至5％水(0.1％NH₄HCO₃)和95％CH₃CN(20min))，得到标题化合物(80mg，产率44％)，其为无色油状物。

D306 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.11(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，4.81-4.57(m，2H)，4.52-4.43(m，3H)，4.28-4.18(m，1H)，4.13(s，3H)，3.66-3.57(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.56-2.47(m，5H)，2.00-1.90(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D307

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D307)

向(顺式)-4-(1-(6-((1R，3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，60mg，0.10mmol)在CH₃OH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，80mg)。将混合物在室温在H₂气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩，得到标题化合物(45mg，产率88％)，其为白色固体。

D307LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝2.02min；MS计算值：511；MS实测值：512[M+H]⁺

描述D308

(顺式)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体2，D308)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，60mg，0.12mmol)在CH₃OH(5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(54mg，产率100％)，其为白色固体。

D308 LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.73min；MS计算值：411；MS实测值：412[M+H]⁺

描述D309

(R)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D309)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(600mg，1.73mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-吡咯烷-3-醇(151mg，1.73mmol)和DIPEA(447mg，3.46mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入KF水溶液(100mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物(530mg)，其为白色固体。

D309 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝0.66min；MS计算值：305.1；MS实测值：305.8[M+H]⁺

描述D310

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D310)

向(R)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(88mg，0.29mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，80mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(42mg，0.48mmol)。将混合物在110℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:5～1:1)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(120mg，97.9％产率)，其为黄色固体。

D310 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.61min；MS计算值：510；MS实测值：511[M+H]⁺

描述D311

(R)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体1，D311)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，120mg，0.24mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌1hr。将混合物倒入饱和NaHCO₃(30mL)中，然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(R)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体1)(110mg，产率～100％)，其为黄色粗产物固体。

D311 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.06min；MS计算值：410；MS实测值：411[M+H]⁺

描述D312

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D312)

向(R)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(88mg，0.29mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(80mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(42mg，0.48mmol)。将混合物在130℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:5～1:1)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(120mg，97.9％产率)，其为黄色固体。

D312 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.61min；MS计算值：510；MS实测值：511[M+H]⁺

描述D313

(R)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(对映异构体2，D313)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(120mg，0.24mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃(30mL)中，然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(R)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体2)(110mg，产率～100％)，其为黄色固体。

D313 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.06min；MS计算值：410；MS实测值：411[M+H]⁺

描述D314

(S)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D314)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(600mg，1.73mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-3-醇(151mg，1.73mmol)和DIPEA(447mg，3.46mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物(500mg，产率＝94.7％)，其为白色固体。

D314 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝0.68min；MS计算值：305.1；MS实测值：305.8[M+H]⁺

描述D315

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D315)

向(S)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(150mg，0.49mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，136mg，0.41mmol)、K₃PO₄(174mg，0.82mmol)、CuI(78mg，0.41mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(72mg，0.82mmol)。将混合物在100℃在N₂下搅拌2hrs。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:2)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(90mg，43.1％产率)，其为黄色固体。

D315 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.75min；MS计算值：510；MS实测值：511[M+H]⁺

描述D316

(S)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体1，D316)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(90mg，0.176mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃(50mL)中，然后将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(S)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体1)(50mg，产率＝69.3％)，其为黄色固体。

D316 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.03min；MS计算值：410；MS实测值：411[M+H]⁺

描述D317

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D317)

向(S)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(150mg，0.49mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，136mg，0.41mmol)、K₃PO₄(174mg，0.82mmol)、CuI(78mg，0.41mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(72mg，0.82mmol)。将混合物在100℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:2)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，132mg，63.5％产率)，其为黄色固体。

D317 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.74min；MS计算值：510；MS实测值：511[M+H]⁺

描述D318

(S)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体2，D318)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(132mg，0.258mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO₃(30mL)中，然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(S)-1-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(非对映异构体2，90mg，产率＝84.9％)，其为黄色固体。

D318 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.04min；MS计算值：410；MS实测值：411[M+H]⁺

描述D319

4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(D319)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(1.0g，2.89mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2,5-二氢-1H-吡咯(200mg，2.89mmol)和DIPEA(747mg，5.78mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干，将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc：石油醚＝1:10至1:5洗脱，得到产物4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(660mg，79.5％产率)，其为白色固体。

D319 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.28min；MS计算值：287.1；MS实测值：287.8[M+H]⁺

描述D320

顺式-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(D320)

向4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(560mg，1.95mmol)在THF/H₂O(30/4mL)中的溶液中加入50％NMO(水溶液)(1371mg，5.85mmol)和OsO₄(50mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干，将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:5至1:0)洗脱，得到产物顺式-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(500mg，79.9％产率)，其为白色固体。

D320 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.01min；MS计算值：321.1；MS实测值：321.8[M+H]⁺

描述D321

4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D321)

向顺式-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(58mg，0.18mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，50mg，0.15mmol)、K₃PO₄(64mg，0.30mmol)、CuI(29mg，0.15mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(26mg，0.30mmol)。将混合物在110℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:5至1:0)洗脱，得到产物(顺式)-4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，60mg，75.9％产率)，其为黄色油状物。

D321 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.68min；MS计算值：526.6；MS实测值：527.1[M+H]⁺

描述D322

顺式-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(非对映异构体1，D322)

向(顺式)-4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(60mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将反应在室温搅拌3小时。将混合物浓缩至干，将残余物溶于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO₃(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物顺式-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(非对映异构体1)(42mg，产率：89.6％)，其为黄色固体。

D322 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.02min；MS计算值：426.5；MS实测值：427.0[M+H]⁺

描述D323

(顺式)-4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D323)

向顺式-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(116mg，0.36mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，100mg，0.30mmol)、K₃PO₄(127mg，0.60mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(53mg，0.60mmol)。将混合物在110℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:2至1:0)洗脱，得到产物(顺式)-4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(160mg，产率～100％)，其为黄色固体。

D323 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.66min；MS计算值：526.6；MS实测值：527.0[M+H]⁺

描述D324

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(非对映异构体2，D324)

向(顺式)-4-(1-(6-(顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(160mg，0.30mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌1hr。将混合物浓缩至干，将残余物溶于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO₃(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物顺式-1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(非对映异构体2，D324)(120mg，产率：94.1％)，其为黄色固体。

D324 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.02min；MS计算值：426.5；MS实测值：427.0[M+H]⁺

描述D325

2-((1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙基酯(D325)

向1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(2.3g，8.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙基酯(2.0g，12mmol)和Cs₂CO₃(5.2g，16mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用CH₂Cl₂(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝6：1)，得到标题化合物(2.6g，产率87％)，其为白色固体。

D325 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.48(s，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.26-4.21(m，4H)，4.09(s，2H)，4.05-4.01(m，2H)，2.45(s，3H)，1.31-1.25(m，3H)。

描述D326

2-((1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇(D326)

在N₂下在0℃，向2-((1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙基酯(2.6g，6.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M己烷溶液，24mL，24mmol)。将所得混合物在0℃搅拌3小时并在室温搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰-水(50mL)中。将固体通过过滤除去。将滤液用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(2.3g，产率100％)，其为黄色油状物。

D326 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.48(s，1H)，4.50-4.453(m，1H)，4.26-4.21(m，2H)，3.97-3.92(m，2H)，3.77(br s，2H)，3.56-3.53(m，2H)，2.45(s，3H)，2.12(br s，1H)。

描述D327

4-碘-2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(D327)

在室温，向2-((1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇(2.3g，6.9mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入DHP(2.3g，28mmol)和TsOH(1.2g，6.9mmol)。将所得混合物温热至50℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用CH₂Cl₂(80mL)稀释。将混合物用饱和Na₂CO₃溶液(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(2.1g，产率71％)，其为无色油状物。

D327 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.47(s，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.24-4.19(m，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.65-3.50(m，4H)，2.45(s，3H)，2.32-2.19(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.62-1.52(m，3H)。

描述D328

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(异构体1，D328)

在室温，向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.300mmol)(对映异构体1)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(151mg，0.360mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)和K₃PO₄(191mg，0.900mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(30％，50mL)中。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(条件：从55％水(0.1％TFA)和45％CH₃CN至15％水(0.1％TFA)和85％CH₃CN(12min))。收集洗脱液并浓缩。THP保护基团在蒸发中除去。收集白色固体，得到标题化合物(120mg，产率64％)。

D328 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.66(s，1H)，6.86(s，1H)，4.64-4.52(m，3H)，4.27-4.24(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.62-3.61(m，2H)，3.41-3.36(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，3.04-2.92(m，3H)，2.69(s，3H)，2.51(s，3H)，1.98-1.94(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D329

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇盐酸盐(对映异构体1，D329)

在室温，向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(异构体1，120mg，0.220mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入HCl/甲醇(8mol/L，4mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(85mg，产率94％)，其为黄色固体。

D329 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.80(br s，1H)，9.43(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.69(s，1H)，6.63(s，1H)，5.31-5.10(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.39-4.34(m，2H)，4.00-3.93(m，2H)，3.75-3.64(m，4H)，3.37-3.29(m，3H)，3.22-3.04(m，3H)，2.65(s，3H)，2.44(s，3H)，2.04-1.94(m，2H)。

描述D330

(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(异构体2，D330)

在室温，向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，100mg，0.30mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(151mg，0.36mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.90mmol)、CuI(171mg，0.90mmol)和K₃PO₄(191mg，0.90mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入NH₃·H₂O(50mL)中。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(条件：从60％水(0.1％TFA)和40％CH₃CN至20％水(0.1％TFA)和80％CH₃CN(12min))。收集洗脱液并浓缩。THP保护基团在蒸发中除去。收集白色固体，得到标题化合物(100mg，产率53％)，其为白色固体。

D330LCMS：[流动相：40-95％CH₃CN水溶液(0.1％TFA)(6.5min)]，Rt＝3.398min；MS计算值：624；MS实测值：625[M+H]⁺

描述D331

(顺式)-2-((1-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙醇盐酸盐(对映异构体2，D331)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(异构体2，100mg，0.16mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入HCl/甲醇(8mol/L，4mL)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(75mg，产率98％)，其为黄色固体。

D331 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.77(br s，1H)，9.39(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.38(s，1H)，7.68(s，1H)，6.61(s，1H)，5.22-5.06(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.75-3.68(m，4H)，3.47-3.38(m，3H)，3.20-3.08(m，3H)，2.58(s，3H)，2.44(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)。

描述D332

(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D332)

向(R)-吗啉-2-基甲醇(300mg，2.56mmol)和DIEA(992mg，7.68mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲基嘧啶(885mg，2.56mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝4:1洗脱)，得到产物(470mg，产率54.8％)，其为淡黄色固体。

D332 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.79(s，1H)，4.16～4.06(m，2H)，4.06～4.02(m，1H)，3.79～3.73(m，1H)，3.70～3.57(m，3H)，3.04(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝12.8，10.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.94(t，J＝6.0Hz，1H)。

描述D333

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D333)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，150mg，0.45mmol)、(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.54mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和K₃PO₄(201mg，0.94mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在100℃搅拌2h。加入EtOAc(50mL)并将所得混合物用水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)，得到产物(185mg，产率76.1％)，其为白色固体。

D333 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.48min；MS计算值：540.6MS实测值：541.3(M+H)⁺。

描述D334

((R)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体1，D334)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(180mg，0.33mmol)在HCl/EtOAc(1.0M，10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO₃(20mL)，并将所得混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的萃取液经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到产物(130mg，产率88.6％)，其为白色固体。

D334 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.96min；MS计算值：440.5MS实测值：441.3(M+H)⁺.

描述D335

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D335)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.45mmol)、(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.54mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和K₃PO₄(201mg，0.94mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在100℃搅拌2h。加入EtOAc(50mL)，并将所得混合物用水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters 2767/Qda，Waters XBridge 30*150mm5um，相：MeCN/H₂O(0.1％TFA):10％～95％，流速：20mL/min，214nm/254nm)，得到产物(130mg，产率53.4％)，其为白色固体。

D335 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.49min；MS计算值：540.6MS实测值：541.3(M+H)⁺.

描述D336

((R)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体2，D336)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，125mg，0.23mmol)在HCl/EtOAc(1.0M，10mL)中的混合物在室温搅拌5.0h。加入饱和NaHCO₃(25mL)，并将所得混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。就合并的萃取液用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到产物(104mg，产率100％)，其为白色固体。

D336 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.25min；MS计算值：440.5MS实测值：441.3(M+H)⁺.

描述D337

(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D337)

向(S)-吗啉-2-基甲醇(300mg，2.56mmol)和DIEA(992mg，7.68mmol)在EtOH(10mL)和THF(20mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲基嘧啶(885mg，2.56mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝4:1洗脱)，得到产物(420mg，产率48.8％)，其为淡黄色固体。

D337 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.25min；MS计算值：335.1MS实测值：336.0(M+H)⁺.

描述D338

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D338)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，150mg，0.45mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.54mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和K₃PO₄(201mg，0.94mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在100℃搅拌2h。加入EtOAc(50mL)，并将所得混合物用水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)，得到产物(185mg，产率76.1％)，其为白色固体。

D338 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.69min；MS计算值：540.6MS实测值：541.3(M+H)⁺.

描述D339

((S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(对映异构体1，D339)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，180mg，0.33mmol)在HCl/EtOAc(1.0M，10mL)中的混合物在室温搅拌5.0h。加入水(30mL)并将水相用饱和NaHCO₃碱化至pH≈9。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，得到产物(135mg，产率92.0％)，其为白色固体。

D339 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.13min；MS计算值：440.5MS实测值：441.3(M+H)⁺.

描述D340

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D340)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.45mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.54mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和K₃PO₄(201mg，0.94mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在100℃搅拌2h。加入EtOAc(50mL)，并将所得混合物用水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)，得到产物(180mg，产率74.0％)，其为白色固体。

D340 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.26min；MS计算值：540.6MS实测值：541.3(M+H)⁺.

描述D341

((S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体2，D341)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(178mg，0.33mmol)在HCl/EtOAc(1.0M，10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入水(40mL)并将水层用饱和NaHCO₃碱化至pH≈9。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，得到产物(120mg，产率82.7％)，其为白色固体。

LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.95min；MS计算值：440.5MS实测值：441.3(M+H)⁺.

描述D342

(R)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D342)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(724mg，2.0mmol)加入至(R)-吗啉-2-基甲醇(235mg，2.0mmol)和Et₃N(0.4mL)在MeOH(15mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时，直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2/1～1/1洗脱)，得到产物(680mg，产率97％)，其为白色固体。

D342 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.65(s，1H)，4.15～4.01(m，3H)，3.91(s，3H)，3.77～3.72(m，1H)，3.69～3.57(m，3H)，3.10～3.06(m，1H)，2.95～2.88(m，1H)，1.96～1.92(m，1H)。

描述D343

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D343)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，150mg，0.45mmol)、(R)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.52mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)和K₃PO₄(212mg，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(88mg，1.0mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE＝1/1)，得到所需产物，其为白色固体。(165mg，64％产率)

D343 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55(s，1H)，6.85(s，1H)，4.75～4.62(m，2H)，4.28(br，3H)，4.07～4.05(m，1H)，4.07(s，3H)，3.81～3.66(m，4H)，3.25～3.08(m，2H)，3.01～2.804(m，3H)，2.50(s，4H)，1.98～1.92(m，2H)，1.79～1.71(m，1H)，1.51(s，9H)。

LC-MS(流动相：从40％水(0.1％FA)和60％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(10.0min)，Rt＝7.10min；MS计算值：556.2，MS实测值：557.8[M+H]⁺

描述D344

((R)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体1，D344)

将TFA(1.0mL)加入至(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，165mg，0.30mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，然后加入K₂CO₃(138mg，1.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后，将混合物用饱和食盐水(10mL)稀释，并用DCM/MeOH(10/1，3X20mL)萃取。将获得的溶液经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体。(155mg，100％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D344 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.17min；MS计算值：456.2，MS实测值：457.3[M+H]⁺

描述D345

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D345)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.45mmol)、(R)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(180mg，0.52mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)和K₃PO₄(212mg，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(88mg，1.0mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE＝1/1)，得到所需产物，其为白色固体。(170mg，71％产率)

D345 LC-MS(流动相：流动相：从40％水(0.1％FA)和60％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(10.0min)，Rt＝7.12min；MS计算值：556.2，MS实测值：557.8[M+H]⁺

描述D346

((R)-4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体2，D346)

将TFA(1.0mL)加入至(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，170mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，然后加入K₂CO₃(138mg，1.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后，将混合物用饱和食盐水(10mL)稀释，并用DCM/MeOH(10/1，3X20mL)萃取。将获得的溶液经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体。(140mg，100％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D346 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.18min；MS计算值：456.2，MS实测值：457.3[M+H]⁺

描述D347

(S)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D347)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(680mg，1.9mmol)加入至(S)-吗啉-2-基-甲醇(235mg，2.0mmol)和Et₃N(0.4mL)在MeOH(15mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2/1～2/1洗脱)，得到产物(680mg，产率97％)，其为无色油状物。

D347 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.65(s，1H)，4.15～4.01(m，3H)，3.91(s，3H)，3.77～3.72(m，1H)，3.69～3.57(m，3H)，3.10～3.06(m，1H)，2.95～2.88(m，1H)，1.96～1.92(m，1H)。

描述D348

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D348)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，150mg，0.45mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(173.7mg，0.50mmol)、CuI(171mg，0.90mmol)和K₃PO₄(191mg，0.90mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。然后将反应混合物在95℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE＝1/1)，得到所需产物，其为白色固体。(110mg，42％产率)

D348 LC-MS(流动相：流动相：从40％水(0.1％FA)和60％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(10.0min)，Rt＝7.07min；MS计算值：556.2，MS实测值：557.8[M+H]⁺

描述D349

((S)-4-(6-(6-((3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体1，D349)

将TFA(1.2mL)加入至3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，110mg，0.197mmol)在DCM(7mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH(10mL)稀释，然后加入K₂CO₃(500mg，2.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌2小时。然后，将混合物用水(80mL)稀释，并用DCM(2X50mL)萃取。将获得的溶液用饱和食盐水(2X100mL)洗涤。将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，其为黄色固体。(80mg，88％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D349 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.123min；MS计算值：456.2，MS实测值：457.3[M+H]⁺

描述D350

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D350)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.45mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(173.7mg，0.50mmol)、CuI(171mg，0.90mmol)和K₃PO₄(191mg，0.90mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(80mg，0.90mmol)。然后将反应混合物在95℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE＝1/1)，得到所需产物，其为白色固体。(200mg，80％产率)。

D350 LC-MS(流动相：流动相：从40％水(0.1％FA)和60％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(10.0min)，Rt＝7.10min；MS计算值：556.2，MS实测值：557.8[M+H]⁺

描述D351

((S)-4-(6-(6-((3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(非对映异构体2，D351)

将TFA(1.2mL)加入至(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，200mg，0.34mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH(15mL)稀释，然后加入K₂CO₃(500mg，3.4mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(2X80mL)萃取。将获得的溶液用饱和食盐水(2X100mL)洗涤。将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体(130mg，83.8％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D351 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.136min；MS计算值：456.2，MS实测值：457.3[M+H]⁺

描述D352

4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(D352)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(1.38g，4.0mmol)和氮杂环丁烷(228mg，4.0mmol)在THF/EtOH(30mL/30mL)中的溶液中加入DIEA(1.55g，12.0mmol)。然后，将反应在室温搅拌16小时。然后，将反应浓缩并通过柱纯化(PE：EtOAc＝8:1-6:1-4:1-3:1～EtOAc)，得到白色固体(774g，产率70.6％)。

D352 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.64(s，1H)，4.01–3.97(t，J＝7.6Hz，4H)，2.35–2.30(m，2H)，2.28(s，3H)。

描述D353

(顺式)-4-(1-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D353)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，80mg，0.24mmol)、4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(99mg，0.36mmol)、CuI(45mg，0.24mmol)和K₃PO₄(100mg，0.48mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(45mg，0.24mmol)。将悬浮液用Ar脱气，并在90℃回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝5:1洗脱)，得到产物(60mg，产率52.1％)，其为白色固体。

D353 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79–4.64(m，2H)，4.18–4.15(m，5H)，3.28–3.19(m，1H)，2.88–2.85(m，2H)，2.58(s，3H)，2.49(s，3H)，2.46–2.38(m，2H)，1.96–1.77(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D354

(顺式)-4-(1-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D354)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，80mg，0.24mmol)、4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-碘-2-甲基嘧啶(99mg，0.36mmol)、CuI(45mg，0.24mmol)和K₃PO₄(100mg，0.48mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(45mg，0.24mmol)。将悬浮液用N₂脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝4:1至2:1洗脱)，得到产物(72mg，产率62％)，其为白色固体。

D354 LC-MS(流动相：从50％水(0.1％FA)和50％CH₃CN(0.1％FA)至50％水(0.1％FA)和50％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.45min；MS计算值：480.26，MS实测值：481.4(M+H)⁺.

描述D355

(顺式)-4-(1-(6-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D355)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.300mmol)(对映异构体1)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶(130mg，0.450mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(191mg，0.900mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物在N₂保护下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH₃·H₂O(30％，100mL)中，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EA＝15：1)，得到粗产物化合物(160mg)，其为白色固体。将粗产物通过手性HPLC分离，在以下条件(Chiralpak ID 5um20*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：15ml/min，205nm，T＝30℃)，得到标题化合物(97mg，产率55％)，其为白色固体。

D355 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，4.84-4.49(m，2H)，4.48(s，2H)，4.44-4.41(m，1H)，4.40-4.26(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.96-2.79(m，2H)，2.77(s，3H)，2.64-2.62(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，1.98-1.94(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.53(s，9H)。

LC-MS：N/A。

描述D356

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D356)

向(顺式)-4-(1-(6-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，97mg，0.17mmol)在CH₃OH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，60mg)。将混合物在H₂(50psi)下在40℃搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入CH₃OH(10mL)和Pd/C(10％，50mg)。将混合物在H₂(50psi)下在40℃搅拌2.5天。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝50：1)，得到标题化合物(27mg，产率32％)，其为黄色固体。

D356 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.85(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，4.84-4.54(m，3H)，4.29-4.11(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.76-2.66(m，5H)，2.51-2.40(m，5H)，2.03-1.73(m，3H)，1.52(m，9H)。

描述D357

(顺式)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体1，D357)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，27mg，0.05mmol)在CH₃OH(1.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，1.0mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(21mg，产率97％)，其为黄色固体。

D357LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.41min；MS计算值：395；MS实测值：396[M+H]⁺

描述D358

(顺式)-4-(1-(6-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D358)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，100mg，0.300mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-((1R,3R)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-氯-2-甲基嘧啶(100mg，0.350mmol)、CuI(171mg，0.900mmol)、K₃PO₄(191mg，0.900mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(128mg，0.900mmol)。将混合物在N₂下回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入NH₃·H₂O(30％，100mL)中。加入EtOAc(100mL×2)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EA＝15：1)，得到粗产物化合物(166mg)，其为黄色液体。将粗产物通过手性HPLC分离，在以下条件(Chiralpak ID5um 20*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：15ml/min，205nm，T＝30℃)，得到标题化合物(70mg，产率40％)，其为白色固体。

D358 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，4.81-4.49(m，2H)，4.48(s，2H)，4.45-4.01(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.91-2.78(m，2H)，2.77(s，3H)，2.64-2.52(m，4H)，2.51(s，3H)，1.97-1.94(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.53(s，9H)。

描述D359

(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1R,3R)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D359)

向(顺式)-4-(1-(6-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，70mg，0.12mmol)在CH₃OH(4.5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，50mg)。将混合物在H₂(50psi)下在40℃搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入CH₃OH(3mL)和Pd/C(10％，40mg)。将混合物在H₂(50psi)下在40℃搅拌过夜。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝15：1)，得到标题化合物(21mg，产率35％)，其为白色固体。

D359 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，4.86-4.57(m，3H)，4.29-4.17(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，2.77(s，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.51-2.40(m，5H)，2.03-1.79(m，3H)，1.53(m，9H)。

描述D360

(顺式)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)环丁醇盐酸盐(对映异构体2，D360)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(6-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，37mg，0.075mmol)在CH₃OH(1.5mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8mol/L，1.3mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(32mg，产率99％)，其为黄色固体。

D360LCMS[流动相：5-95％CH₃CN(3min)]：Rt＝1.817min；MS计算值：395；MS实测值：397.

描述D361

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D361)

向(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，100mg，0.30mmol)、4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(116mg，0.36mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)和K₃PO₄(134mg，0.63mmol)在无水甲苯(5mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(53mg，0.60mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在80℃搅拌2h。加入CH₂Cl₂(30mL)，并将所得混合物用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂)，得到产物(135mg，产率85.5％)，其为白色固体。

D361 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝2.11min；MS计算值：526.3MS实测值：527.2(M+H)⁺.

描述D362

4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1，D362)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，132mg，0.25mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂和大多数TFA，并将残余物用CH₂Cl₂(30mL)稀释。将所得溶液用饱和NaHCO₃(5mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到产物(90mg，产率84.2％)，其为白色固体。

D362 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.07min；MS计算值：426.2MS实测值：427.2(M+H)⁺.

描述D363

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D363)

向(顺式)3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，100mg，0.30mmol)、4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(116mg，0.36mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)和K₃PO₄(134mg，0.63mmol)在无水甲苯(5mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(53mg，0.60mmol)。将悬浮液用N₂脱气并在80℃搅拌2h。加入CH₂Cl₂(30mL)，并将所得混合物用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂)，得到产物(120mg，产率76.0％)，其为白色固体。

D363 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.84min；MS计算值：526.3MS实测值：527.3(M+H)⁺.

描述D364

4-(6-(6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2，D364)

向(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，115mg，0.22mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂和大多数TFA，并将残余物用CH₂Cl₂(30mL)稀释。将所得溶液用饱和NaHCO₃(5mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到产物(80mg，产率83.7％)，其为白色固体。

D364 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.18min；MS计算值：426.2MS实测值：427.3(M+H)⁺.

描述D365

4-碘-2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(D365)

向N-甲基哌嗪(42mg，0.41mmol)和DIEA(161mg，1.24mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(150mg，0.41mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物用EtOAc(25mL)稀释。将所得溶液用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用CH₂Cl₂/MeOH＝20:1洗脱)，得到产物(132mg，产率95.3％)，其为淡黄色油状物。

D365 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.64(s，1H)，3.90(s，3H)，3.62(s，4H)，2.45(t，J＝5.2Hz，4H)，2.33(s，3H)。

描述D366

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D366)

将(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，150mg，0.45mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(174mg，0.52mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)和K₃PO₄(212mg，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(53mg，0.60mmol)。然后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH：DCM＝1：15，15g硅胶)，得到所需产物(210mg，87％产率)，其为米色固体。将固体用己烷洗涤，得到纯产物，其为米色固体。(175mg，72％产率)

D366 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.76(br，1H)，8.16(br，1H)，7.60(br，1H)，6.91(br，1H)，4.82～4.61(m，1H)，4.49～4.45(m，1H)，4.17～4.149M，1H)，4.04(s，3H)，3.74(br，4H)，3.38(m，1H)，2.94(br，2H)，2.60(br，4H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)，1.95～1.92(m，1H)，1.75～1.72(m，1H)，1.52(s，9H)。

LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(10.0min)，Rt＝6.73min；MS计算值：539.6，MS实测值：540.6[M+H]⁺

描述D367

6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑TFA盐(对映异构体1，D367)

将TFA(1.0mL)加入至(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，175mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩，得到粗产物，其为无色油状物(220mg，100％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D367 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.6min)，Rt＝0.96min；MS计算值：439.2，MS实测值：440.4[M+H]⁺

描述D368

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D368)

将3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.45mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(174mg，0.52mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)和K₃PO₄(212mg，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(53mg，0.60mmol)。然后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH：DCM＝1：10，15g硅胶)，得到所需产物(280mg，100％产率)，其为淡绿色固体。

D368 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.132min；MS计算值：539.6，MS实测值：540.6[M+H]⁺

描述D369

6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2，D369)

将HCl/EtOAc(6.2M/L，7.0mL)加入至(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，280mg，0.52mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃(100mL)稀释，用DCM(2X100mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，其为绿色油状物(280mg，100％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D369 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.6min)，Rt＝1.009min；MS计算值：439.2，MS实测值：440.4[M+H]⁺

描述D370

6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1，D370)

在室温向6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(对映异构体1，2.0g，7.0mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(2.1g，30mmol)，并将反应搅拌过夜。然后加入NaBH₃CN(3.3g，52mmol)至反应中，并将反应在室温搅拌5小时。将反应倒入水(50mL)中，并将混合物用DCM(2X150mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水(2X200mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将无水溶液浓缩，并将残余物通过色谱纯化(EtOAc/MeOH＝12/1)，得到所需产物，其为白色固体。(1.3mg，100产率)。

D370 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，4.94～4.73(m，1H)，4.73～4.63(m，4H)，3.67～3.63(m，1H)，3.25～3.21(m，1H)，3.14～3.05(m，1H)，2.83(d，J＝9.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.10～1.80(m，4H)。

描述D371

6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2，D371)

在室温向6-(3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐(对映异构体2，1.02g，3.6mmol)在DCM/MeOH(1/1，20mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(1.1g，15.3mmol)，并将反应搅拌过夜。然后，加入NaBH₃CN(1.1g，17.5mmol)至反应中，并将反应在室温搅拌0.5小时。将反应倒入水(50mL)中，并将混合物用DCM(2X20mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水(2X20mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将干燥的溶液浓缩，并将残余物通过色谱纯化(MeOH/DCM＝1/20)，得到所需产物，其为白色固体。(720mg，69％产率)。

D371 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.09(br，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，4.94～4.73(m，1H)，4.73～4.63(m，4H)，3.67～3.63(m，1H)，3.25～3.21(m，1H)，3.14～3.05(m，1H)，2.83(d，J＝9.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.10～1.80(m，4H)。

描述D372

(R)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D372)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(362mg,1.0mmol)加入至(R)-吗啉-2-基甲醇(169mg，1.1mmol)和Et₃N(404mg，4.0mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中，搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2/1～1/1洗脱)，得到产物(320mg，产率91％)，其为亮黄色油状物。

D372 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.65(s，1H)，4.15～4.01(m，3H)，3.91(s，3H)，3.77～3.72(m，1H)，3.69～3.57(m，3H)，3.10～3.06(m，1H)，2.95～2.88(m，1H)，2.0～1.96(m，1H)

描述D373

(S)-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D373)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(362mg,1.0mmol)加入至(S)-吗啉-2-基甲醇(169mg，1.1mmol)和Et₃N(404mg，4.0mmol)在MeOH(15mL)中的溶液，搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2/1～1/1洗脱)，得到产物(330mg，产率94％)，其为无色油状物。

D373 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.65(s，1H)，4.15～4.01(m，3H)，3.91(s，3H)，3.77～3.72(m，1H)，3.69～3.57(m，3H)，3.10～3.06(m，1H)，2.92～2.88(m，1H)，2.36(s，1H)

描述D374

(R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(D374)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(600mg，1.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基吗啉(201mg，1.99mmol)和DIPEA(429mg，3.32mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:5)洗脱，得到产物(R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(520mg，93.6％产率)，其为黄色油状物。

LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.55min；MS计算值：335；MS实测值：336[M+H]⁺

描述D375

(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(D375)

向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(600mg，1.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基吗啉(201mg，1.99mmol)和DIPEA(429mg，3.32mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:5)洗脱，得到产物(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(500mg，89.9％产率)，其为黄色油状物。

D375 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.69min；MS计算值：335；MS实测值：336[M+H]⁺

描述D376

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，D376)

向(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(181mg，0.54mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(150mg，0.45mmol)、K₃PO₄(191mg，0.90mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(79mg，0.90mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:5)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(180mg，74.1％产率)，其为白色固体。

D376 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝2.09min；MS计算值：540；MS实测值：541[M+H]⁺

描述D377

(S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(非对映异构体1，D377)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1，180mg，0.33mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌2hr。将混合物倒入饱和NaHCO₃(100mL)中，然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(非对映异构体1)(140mg，产率＝95.4％)，其为亮黄色固体。

D377 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝0.97min；MS计算值：440；MS实测值：441[M+H]⁺

描述D378

(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2，D378)

向(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(181mg，0.54mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2)(150mg，0.45mmol)、K₃PO₄(191mg，0.90mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(79mg，0.90mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:10～1:5)洗脱，得到产物(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(140mg，57.6％产率)，其为白色固体。

D378 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝2.09min；MS计算值：540；MS实测值：541[M+H]⁺

描述D379

(S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(非对映异构体2，D379)

将(顺式)-3-氟-4-(1-(2-甲氧基-6-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体2)(140mg，0.26mmol)在4mol/L HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃(100mL)中，然后将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物(S)-4-(6-(6-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(非对映异构体2)(95mg，产率＝83.3％)，其为白色固体。

D379 LC-MS：(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min))，Rt＝1.36min；MS计算值：440；MS实测值：441[M+H]⁺

描述D380

(2S，6R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉(D380)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(680mg，1.88mmol)加入至(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(230mg，2.0mmol)和Et₃N(0.6mL)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌2小时直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)，得到产物(570mg，产率87％)，其为白色固体。

D380 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.62(s，1H)，4.09(br，2H)，3.91(s，3H)，3.65～3.57(m，2H)，2.59(t，J＝12.0Hz，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)。

描述D381

(2S,6S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉(D381)

在室温将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(723.8mg，2.0mmol)加入至(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉(230mg，2.0mmol)和Et₃N(607mg)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc＝1:0～3:1)，得到产物(510mg，产率72％)，其为亮黄色液体。

D381 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.60(s，1H)，4.09(br，2H)，3.90(s，3H)，3.55～3.25(m，2H)，2.59～2.50(m，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)。

描述D382

(R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(D382)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(500mg，1.38mmol)、(R)-3-甲基吗啉(167.5mg，1.65mmol)、DIEA(534.1mg，4.14mmol)在DMF(30mL)中的溶液加热至60℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc(2X120mL)萃取，通过饱和食盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝1:0～6:1)，得到标题化合物(270mg，58％产率，Lot#:FP111303-011A1)，其为无色油状物。

D382 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.59(s，1H)，4.26(s，1H)，3.99(M，1H)，3.95～3.90(m，5H)，3.78～3.66(m，2H)，3.56～3.50(m，1H)，3.26～3.21(m，1H)，1.29(S，3H)。

描述D383

(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(D383)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(500mg，1.38mmol)、(R)-3-甲基吗啉(167.5mg，1.65mmol)、DIEA(534.1mg，4.14mmol)在DMF(30mL)中的溶液加热至60℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc(2X120mL)萃取，通过饱和食盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝1:0～6:1)，得到标题化合物(300mg，65％产率)，其为无色油状物。

D383 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.59(s，1H)，4.26(s，1H)，3.99(M，1H)，3.95～3.90(m，5H)，3.78～3.66(m，2H)，3.56～3.50(m，1H)，3.26～3.21(m，1H)，1.29(S，3H)。

描述D384

6-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(D384)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(680mg，1.88mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(377mg，2.0mmol)在Et₃N(0.6mL)和MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE/EtOAc＝2/1～2/3)，得到所需产物，其为白色固体(570mg，87％产率)。

D384 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.45(s，1H)，4.70～4.61(m，4H)，3.91(s，3H)，3.82(br，1H)，3.59(br，2H)，3.40(br，1H)，2.30(br，2H)。

描述D385

(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D385)

向(R)-吗啉-2-基甲醇(203mg，1.73mmol)和DIEA(670mg，5.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲基嘧啶(600mg，1.73mmol)。将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用(EtOAc：石油醚＝1:5～1:1)洗脱，得到产物(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(450mg，77.6％产率)，其为白色固体。

D385 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.5min)，Rt＝1.02min；MS计算值：335.1MS实测值：335.9(M+H)⁺.

描述D386

(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D386)

向(S)-吗啉-2-基甲醇(300mg，2.56mmol)和DIEA(992mg，7.68mmol)在EtOH(10mL)和THF(20mL)中的溶液中加入4,6-二碘-2-甲基嘧啶(885mg，2.56mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝4:1洗脱)，得到产物(420mg，产率48.8％)，其为淡黄色固体。

D386 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.25min；MS计算值：335.1MS实测值：336.0(M+H)⁺.

描述D387

(2R)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(D387)

在室温向(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(639mg，1.90mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DHP(639mg，7.60mmol)和TsOH(327mg，1.90mmol)。将所得混合物温热至55℃并搅拌过夜。将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用饱和Na₂CO₃(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：EA＝5：1)，得到标题化合物(723mg，产率91％)，其为亮黄色油状物。

D387 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.79(s，1H)，4.63-4.01(m，1H)，4.22-4.01(m，3H)，3.91-9.79(m，2H)，3.65-3.51(m，4H)，3.11-2.78(m，2H)，2.46(s，3H)，1.91-1.65(m，3H)，1.57-1.48(m，3H)。

描述D388

4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-((2R)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D388)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.320mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中加入(2R)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(160mg，0.380mmol)、K₃PO₄(202mg，0.950mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(135mg，0.950mmol)和CuI(180mg，0.950mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌3小时。LCMS显示反应完成。向混合物中加入NH₃·H₂O(30％，40mL)，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从40％水(0.1％TFA)和60％CH₃CN至10％水(0.1％TFA)和90％CH₃CN(18min)，流速：20mL/min)，得到标题化合物(118mg，产率61％)，其为亮黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)显示55％的目标化合物的THP基团被除去。

描述D389

(R)-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(D389)

向4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-((2R)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(118mg，0.194mmol)在CH₃OH(2mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(4M，4mL)，并在室温搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(119mg，产率>100％)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。

D395 LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(2.5min)，Rt＝1.41min；MS计算值：422；MS实测值：423(M+H)⁺。

描述D390

(2S)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(D390)

向(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(760mg，2.30mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DHP(774mg，9.20mmol)和TsOH(396mg，2.30mmol)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用水(20mL)洗涤，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱纯化(PE：EA＝5：1)，得到标题化合物(750mg，产率78％)，其为亮黄色油状物。

D390 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.79(s，1H)，4.63-4.61(m，1H)，4.15-4.00(m，3H)，3.901-3.77(m，2H)，3.73-3.51(m，4H)，3.11-2.78(m，2H)，2.46(s，3H)，1.88-1.48(m，6H)。

描述D391

4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-((2S)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D391)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.320mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入(2S)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(160mg，0.380mmol)、CuI(180mg，0.950mmol)、K₃PO₄(202mg，0.950mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(135mg，0.950mmol)。将所得混合物在115℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并加入NH₃·H₂O(30％，10mL)。加入乙酸乙酯(10mL×2)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(从40％水(0.1％TFA)和60％CH₃CN至10％水(0.1％TFA)和90％CH₃CN(18min)，流速：20mL/min)，得到粗产物标题化合物(120mg)，其为亮黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。

描述D392

5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D392)

将5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(130mg，0.480mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(105mg，0.270mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(136mg，0.960mmol)、CuI(182mg，0.960mmol)和K₃PO₄(204mg，0.960mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在115℃搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，并在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，使用CH₃CN/H₂O(10％-80％)，得到所需产物(100mg，产率40％)，其为白色固体。

D392 LC-MS(XB-C18，流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)，纯度>95％，Rt＝2.804min；MS计算值：518，MS实测值：519(M+H)⁺。

描述D393

4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D393)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(103mg，0.32mmol)和4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(123mg，0.32mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(91mg，0.64mmol)、CuI(61mg，0.32mmol)和K₃PO₄(136mg，0.64mmol)。将混合物在115℃在氮气下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLC(PE：EtOAc＝2：1，两次)和C18柱(5-70％ACN水溶液)纯化，得到标题化合物(70mg，产率38％)，其为灰色固体。

D393 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.76(s，1H)，8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，6.59(s，1H)，4.75-4.68(m，2H)，4.36-4.28(m，4H)，4.15-4.04(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.01-2.84(m，3H)，2.61(s，3H)，2.47(s，3H)，1.90-1.86(m，3H)，1.79-1.72(m，2H)，1.62-1.54(m，5H)，1.50(s，9H)。

描述D394

(S)-4-(1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D394)

在室温，向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.25mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(102mg，0.305mmol)、K₃PO₄(162mg，0.762mmol)和CuI(145mg，0.762mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(108mg，0.762mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却并倒入稀氨水(10％，30mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(从55％水(0.1％TFA)和45％CH₃CN至25％水(0.1％TFA)和75％CH₃CN)，得到标题化合物(50mg，产率38％)，其为无色油状物。

D394 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.74(s，1H)，8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，6.95(s，1H)，4.35-4.25(m，3H)，4.16-4.02(m，2H)，3.81-3.65(m，4H)，3.20-3.05(m，1H)，3.01-2.83(m，4H)，2.61(s，3H)，2.47(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D395

(R)-4-(1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D395)

在室温，向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(2R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(69mg，0.16mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)和CuI(91mg，0.48mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH₃H₂O(30％，20mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从13％水(0.1％TFA)和87％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(20min)，流速：15mL/min)，得到标题化合物(55mg，产率56％)，其为白色固体。

D395 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，6.85(s，1H)，4.36-4.23(m，3H)，4.11-4.04(m，4H)，3.80-3.66(m，4H)，3.19-2.82(m，4H)，2.48(s，3H)，1.90-1.77(m，3H)，1.67-1.58(m，3H)，1.50(s，9H)。

描述D396

(R)-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(D396)

向(R)-4-(1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.09mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，6mL)，并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(42mg，产率>100％)，其为白色固体。

D396 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，7.72(s，1H)，7.08(s，1H)，4.36-4.26(m，5H)，4.14-4.10(m，1H)，3.80-3.75(m，5H)，3.59-3.56(m，3H)，3.44-3.35(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.54(s，3H)，2.16-2.08(m，4H)。

描述D397

(S)-4-(1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D397)

在室温，向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(2S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(69mg，0.16mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)和CuI(91mg，0.48mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH₃H₂O(30％，20mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从13％水(0.1％TFA)和87％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(20min)，流速：15mL/min)，得到标题化合物(47mg，产率48％)，其为白色固体。

D397 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，6.85(s，1H)，4.34-4.22(m，3H)，4.11-4.03(m，4H)，3.80-3.66(m，4H)，3.18-2.83(m，4H)，2.48(s，3H)，1.90-1.76(m，3H)，1.67-1.62(m，3H)，1.50(s，9H)。

描述D398

(S)-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(D398)

向(S)-4-(1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(47mg，0.08mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，6mL)，并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(40mg，产率>100％)，其为白色固体。

D398 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.05(s，1H)，4.38-4.26(m，5H)，4.12-4.08(m，1H)，3.75-3.68(m，5H)，3.59-3.53(m，3H)，3.39-3.31(m，1H)，3.26-3.11(m，2H)，2.53(s，3H)，2.18-2.00(m，4H)。

描述D399

4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D399)

在室温，向4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(100mg，0.328mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(103mg，0.328mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(140mg，0.984mmol)、K₃PO₄(208mg，0.984mmol)和CuI(187mg，0.984mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH₃H₂O(30％，20mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从40％水(0.1％TFA)和60％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(12min)，流速：15mL/min)，得到标题化合物(112mg，产率70％)，其为白色固体。

D399 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.69(s，1H)，8.09(s，1H)，7.52(s，1H)，7.00(s，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.83-3.81(m，4H)，3.77-3.75(m，4H)，3.02-2.84(m，3H)，2.69(s，3H)，2.48(s，3H)，1.90-1.79(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D400

4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(D400)

向4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(112mg，0.228mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(91mg)，其为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。

描述D401

4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D401)

在室温向4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(90mg，0.28mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(89mg，0.28mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(120mg，0.84mmol)、K₃PO₄(179mg，0.84mmol)和CuI(160mg，0.84mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH₃H₂O(30％，20mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从40％水(0.1％TFA)和60％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(12min)，流速：15mL/min)，得到标题化合物(56mg，产率39％)，其为白色固体。

D401 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.71(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，6.84(s，1H)，4.35-4.22(m，2H)，4.11(s，3H)，3.82-3.77(m，4H)，3.75-3.69(m，4H)，2.99-2.82(m，3H)，2.48(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D402

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(D402)

向4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(56mg，0.11mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)，并将混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(52mg)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

D402 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(s，1H)，7.02(s，1H)，4.21(s，3H)，3.83-3.77(m，4H)，3.69-3.3.65(m，4H)，3.57-3.54(m，3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.53(s，3H)，2.16-2.00(m，4H)。

描述D403

(R)-4-(1-(2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D403)

在室温，向(R)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(94mg，0.28mmol)、4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(97mg，0.31mmol)、CuI(54mg，0.28mmol)、K₃PO₄(119mg，0.562mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水(10％，60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(从35％水(0.1％NH₄HCO₃)和65％CH₃CN至5％水(0.1％NH₄HCO₃)和95％CH₃CN(15min))，得到标题化合物(50mg，产率38％)，其为无色油状物。

D403 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，6.83(s，1H)，4.41-4.19(m，4H)，4.11(s，3H)，4.04-3.96(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.18-2.71(m，5H)，2.48(s，3H)，1.92-1.66(m，4H)，1.50(s，9H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)。

描述D404

(R)-4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉盐酸盐(D404)

在室温向(R)-4-(1-(2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.096mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物(100mg，粗产物)，其为白色固体。

D404LCMS：5-95％CH₃CN(3min)；Rt＝1.79min；MS计算值：422，MS实测值：423[M+H]⁺

描述D405

(S)-4-(1-(2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D405)

在室温，向(S)-4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(94mg，0.28mmol)、4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(97mg，0.31mmol)、CuI(54mg，0.28mmol)、K₃PO₄(119mg，0.562mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水(10％，60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝3：1)，得到标题化合物(50mg，产率38％)，其为无色油状物。

D405 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.52(s，1H)，6.83(s，1H)，4.39-4.15(m，4H)，4.11(s，3H)，4.04-3.96(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.15-2.69(m，5H)，2.48(s，3H)，1.92-1.64(m，4H)，1.50(s，9H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。

描述D406

(S)-4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉盐酸盐(D406)

在室温向(S)-4-(1-(2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.096mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物(60mg，产率100％)，其为白色固体。

D406LCMS：5-95％CH₃CN(3min)；Rt＝1.80min；MS计算值：422，MS实测值：423[M+H]⁺

描述D407

(R)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(D407)

在室温向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(150mg，0.434mmol)在i-PrOH(2mL)中的悬浮液中加入(R)-2-甲基吗啉(53mg，0.52mmol)和TEA(131mg，1.30mmol)。将所得混合物在65℃搅拌2小时。将所得混合物倒入水(60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝7：1)，得到标题化合物(110mg，产率80％)，其为无色油状物。

D407 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.77(s，1H)，4.24-3.96(m，3H)，3.67-3.54(m，2H)，3.07-2.95(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.46(s，3H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)。

描述D408

(R)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D408)

在室温向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.345mmol)、(R)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(119mg，0.379mmol)、CuI(66mg，0.35mmol)、K₃PO₄(146mg，0.690mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(98mg，0.69mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水(10％，60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(100mg，产率57％)，其为无色油状物。

D408 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.76(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.93(s，1H)，4.41-4.23(m，4H)，4.06-3.98(m，1H)，3.76-3.60(m，2H)，3.13-2.81(m，4H)，2.79-2.67(m，1H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.94-1.66(m，4H)，1.51(s，9H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)。

描述D409

(R)-2-甲基-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(D409)

在室温向(R)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.198mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物(140mg，产率100％)，其为黄色油状物。

D409LCMS：5-95％CH₃CN(3min)；Rt＝1.68min；MS计算值：406，MS实测值：407[M+H]⁺

描述D410

(S)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(D410)

在室温向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(150mg，0.434mmol)在i-PrOH(2mL)中的悬浮液中加入(S)-2-甲基吗啉(53mg，0.52mmol)和TEA(131mg，1.30mmol)。将所得混合物在65℃搅拌4小时。将所得混合物倒入水(60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝7：1))，得到标题化合物(110mg，产率80％)，其为无色油状物。

D410 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.77(s，1H)，4.23-3.96(m，3H)，3.65-3.54(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.46(s，3H)，1.26-1.24(m，3H)。

描述D411

(S)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D411)

在室温，向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.345mmol)、(S)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(119mg，0.379mmol)、CuI(66mg，0.35mmol)、K₃PO₄(146mg，0.690mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(98mg，0.69mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌4小时。所得混合物倒入稀氨水(10％，60mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(78mg，产率45％)，其为无色油状物。

D411 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.76(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.93(s，1H)，4.40-4.24(m，4H)，4.05-3.96(m，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.13-2.82(m，4H)，2.76-2.68(m，1H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，1.93-1.68(m，4H)，1.51(s，9H)，1.29-1.27(m，3H)。

描述D412

(S)-2-甲基-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(D412)

在室温向(S)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(78mg，0.15mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物(120mg，产率>100％)，其为黄色油状物。

D412LCMS：5-95％CH₃CN(3min)；Rt＝1.63min；MS计算值：406，MS实测值：407[M+H]⁺

描述D413

4-(1-(2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸酯(异构体1，D413)和4-(2-(2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(异构体2)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.317mmol)和4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(108mg，0.47mmol)在NMP(6mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(207mg，0.634mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水(200mL)中。加入EtOAc(50mL×4)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc：DCM＝10：1)，得到异构体1(D431，27mg，产率17％)和异构体2(12mg，产率8％)，二者均为白色固体。

D413(异构体1)¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.96(s，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.83-3.80(m，4H)，3.74-3.71(m，4H)，3.02-2.86(m，5H)，2.48(s，3H)，1.90-1.69(m，4H)，1.51(s，9H)，1.48-1.43(m，3H)。

异构体2：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.99(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)，7.20(s，1H)，4.37-4.21(m，2H)，3.80-3.78(m，8H)，2.89-2.78(m，5H)，2.42(s，3H)，1.89-1.64(m，4H)，1.50(s，9H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)。

描述D414

4-(2-乙基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(D414)

向4-(1-(2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(27mg，0.05mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，6mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩，得到标题化合物(30mg)，其为白色固体将其直接用于下一步。

描述D415

(S)-(4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D415)

向4,6-二氯-2-乙基嘧啶(84mg，0.48mmol)在i-PrOH(5mL)中的溶液中加入(S)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐(120mg，0.784mmol)和TEA(0.5mL)。将所得混合物在90℃搅拌1h。将混合物浓缩，并通过柱纯化(PE：EtOAc从5：1至1：1)，得到标题化合物(130mg，产率>100％)，其为无色油状物。

D415 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.34(s，1H)，4.22-4.03(m，3H)，3.80-3.60(m，4H)，3.13-3.03(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.78-2.71(m，2H)，1.97-1.93(m，1H)，1.33-1.26(m，3H)。

描述D416

(S)-4-(1-(2-乙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D416)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.349mmol)和(S)-(4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(130mg，0.506mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(210mg，0.644mmol)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中。加入EtOAc(50mL)以萃取所需化合物。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，产率16％)，其为白色固体。

D416 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.96(s，1H)，4.33-4.29(m，4H)，4.08-4.05(m，1H)，3.80-3.67(m，4H)，3.15-3.11(m，1H)，3.06-2.86(m，6H)，2.47(s，3H)，1.89-1.80(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.51(s，9H)，1.48-1.43(m，3H)。

描述D417

(S)-(4-(2-乙基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(D417)

向(S)-4-(1-(2-乙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(30mg，0.056mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(40mg，产率>100％)，其为白色固体。

D417 LC-MS(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(3min))，Rt＝1.84min；MS计算值：436，MS实测值：437[M+H]⁺

描述D418

(R)-(4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(D418)

向4,6-二氯-2-乙基嘧啶(84mg，0.46mmol)在i-PrOH(8mL)中的溶液中加入(R)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐(123mg，0.691mmol)和TEA(209mg，1.38mmol)。将所得混合物在90℃搅拌1h。将混合物浓缩，并通过柱纯化(PE：EtOAc从5：1至1：1)，得到标题化合物(139mg，产率>100％)，其为淡黄色固体。

D418 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.34(s，1H)，4.26-4.03(m，3H)，3.80-3.61(m，4H)，3.13-3.03(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。

描述D419

(R)-4-(1-(2-乙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D419)

向4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(82mg，0.26mmol)和(R)-(4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(139mg，0.461mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(201mg，0.635mmol)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水(200mL)中。加入EtOAc(50mL)以萃取所需化合物。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从60％水(0.1％NH₄HCO₃)和40％CH₃CN至5％水(0.1％NH₄HCO₃)和95％CH₃CN(20min)，流速：15mL/min)，得到标题化合物(15mg，产率7％)，其为白色固体。

D419 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.96(s，1H)，4.36-4.28(m，4H)，4.09-4.05(m，1H)，3.82-3.68(m，4H)，3.15-3.07(m，1H)，2.99-2.86(m，6H)，2.48(s，3H)，2.02-1.80(m，3H)，1.76-1.72(m，2H)，1.51(s，9H)，1.48-1.42(m，3H)。

描述D420

(R)-(4-(2-乙基-6-(5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(D420)

向(R)-4-(1-(2-乙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15mg，0.03mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5M，5mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩，得到标题化合物(20mg)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

描述D421

5-溴-2-甲基-4-硝基苯胺(D421)

向5-溴-2-甲基苯胺(5.0g，27mmol)在浓H₂SO₄(40mL)中的溶液中分批加入KNO₃(2.7g，27mmol)并保持内部温度低于5℃。将所得混合物在冰浴下搅拌2小时。将所得混合物倒入冰水中，并搅拌10min。将混合物过滤，并将滤饼用水(100mL)洗涤。将滤饼通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从20：1至10：1)，得到标题化合物(3.1g，产率50％)。

D421 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.88(s，1H)，6.91(s，1H)，4.25(br s，2H)，2.16(s，3H)。

描述D422

1-(6-溴-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮(D422)

在冰浴下向5-溴-2-甲基-4-硝基苯胺(3.1g，13mmol)在CHCl₃(50mL)中的溶液中加入Ac₂O(5.5g，54mmol)。然后，加入KOAc(2.6g，27mmol)、18-冠-6(1.1g，4.1mmol)和亚硝酸异戊酯(3.2g，27mmol)。将所得混合物回流过夜。将反应混合物用水(100mL)洗涤，并将水层用DCM(200mL)萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(2.2g，产率58％)，其为棕色固体。

D422 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，2.82(s，3H)。

描述D423

6-溴-5-硝基-1H-吲唑(D423)

向1-(6-溴-5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮(2.2g，7.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(5M，6mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。加入DCM(100mL)以萃取所需化合物。将有机溶液用水(30mL)和饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.0g，产率53％)，其为棕色固体，将其直接用于下一步。

D423 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ13.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.07(s，1H)。

描述D424

6-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D424)

在室温向6-溴-5-硝基-1H-吲唑(1.03g，4.26mmol)和DHP(717mg，8.25mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入TsOH(146mg，0.825mmol)。将所得混合物在室温(5℃)搅拌20min。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后用饱和Na₂CO₃(30mL)和饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(1.08g，产率78％)，其为橙色固体。

D424 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.04-3.99(m 1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.54-2.41(m，1H)，2.21-2.08(m，2H)，1.85-1.66(m，3H)。

描述D425

4-(5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D425)

在室温，向6-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.08g，3.31mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.08g，3.48mmol)和Na₂CO₃(878mg，8.28mmol)在二噁烷(12mL)和水(2.5mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl₂(121mg，0.166mmol)。将所得混合物在100℃在N₂气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却和过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(1.2g，产率85％)，其为橙色固体。

D425 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.48(s，1H)，8.17(s，1H)，7.43(s，1H)，5.76-5.61(m，2H)，4.13-4.01(m 3H)，3.83-3.74(m，1H)，3.72-3.65(m，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.41-2.28(m，2H)，2.22-2.06(m，2H)，1.85-1.65(m，3H)，1.51(s，9H)。

描述D426

4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D426)

在室温向4-(5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.3mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，100mg)。将所得混合物在50℃在H₂气氛(1atm)下搅拌3小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(876mg，产率95％)，其为白色固体。

D426 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82(s，1H)，7.28(s，1H)，6.98(s，1H)，5.66-5.62(m，1H)，4.41-4.24(m，2H)，4.07-4.01(m 1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.57(s，2H)，2.92-2.75(m，3H)，2.64-2.48(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.07-1.93(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.50(s，9H)。

描述D427

5-氯-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(D427)

在冰浴(0-5℃)下，将NaNO₂(165mg，2.39mmol)在水(5mL)中的溶液中滴加至4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(870mg，2.17mmol)在浓HCl(3mL)中的溶液中。然后，在冰浴下将所得混合物搅拌另外15min。然后，在60℃，一次性将混合物加入至CuCl(387mg，3.91mmol)在水(5mL)中的悬浮液中。将所得混合物在60℃搅拌30min。将反应混合物冷却，并逐渐加入至饱和Na₂CO₃(50mL)中，并搅拌15min。然后，加入氨水(30％，5mL)至混合物中并搅拌5min。然后，将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(400mg，产率78％)，其为淡黄色固体。

D427 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ13.15(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(s，1H)，7.43(s，1H)，3.10-3.06(m，3H)，2.69-2.62(m，2H)，1.81-1.77(m，2H)，1.62-1.47(m，2H)。

描述D428

5-氯-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D428)

在室温向5-氯-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(350mg，1.48mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(534mg，7.40mmol)在DCE(10mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(8M，2滴)。之后，将所得混合物搅拌20min，一次性加入NaBH₃CN(279mg，4.44mmol)，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和Na₂CO₃(50mL)，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM：MeOH＝20：1)，得到标题化合物(160mg，产率37％)，其为白色固体。

D428 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.39(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(s，1H)，4.77-4.68(m，4H)，3.61-3.54(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.96-2.93(m，2H)，2.09-1.99(m，4H)，1.84-1.74(m，2H)。

描述D429

5-氯-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(D429)

在室温，向5-氯-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(50mg，0.17mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(64mg，0.17mmol)、CuI(32mg，0.17mmol)和K₃PO₄(72mg，0.34mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(48mg，0.34mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在稀氨水(10％，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱：XBridge C18 5μm 19*150mm；流动相：A乙腈；B水(0.1％NH₄HCO₃)；方法：60-80％A；流速：15mL/min]，得到标题化合物(34mg，产率37％)，其为白色固体。

D429 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，6.60(s，1H)，4.76-4.65(m，6H)，4.43-4.32(m，2H)，4.16-4.04(m，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.61-3.51(m，2H)，3.19-3.07(m，1H)，2.98-2.94(m，2H)，2.64(s，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.96-1.70(m，4H)，1.66-1.51(m，4H)。

描述D430

4-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D430)

在室温向5-氯-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(500mg，2.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Boc₂O(1.39g，6.36mmol)和DMAP(259mg，2.12mmol)。将所得混合物搅拌30min。然后将反应混合物浓缩，并将残余物溶于MeOH(5mL)。加入KOH(356mg，6.36mmol)至系统中，并将溶液搅拌30min。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝2：1)，得到标题化合物(280mg，产率39％)，其为白色固体。

D430 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.30(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.36(s，1H)，4.40-4.21(m，2H)，3.33-3.20(m，1H)，2.94-2.85(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.50(s，9H)。

描述D431

(S)-4-(5-氯-1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D431)

在室温，向4-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(95mg，0.28mmol)、(S)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(94mg，0.28mmol)、CuI(53mg，0.28mmol)和K₃PO₄(119mg，0.560mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH₄Cl(饱和，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱：XBridge C18 5μm 19*150mm；流动相：A乙腈；B水(0.1％TFA)；方法：83％A；流速：15mL/min，254nm]，得到标题化合物(80mg，产率53％)，其为白色固体。

D431 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，7.00(s，1H)，4.39-4.24(m，4H)，4.11-4.07(m，1H)，3.82-3.66(m，4H)，3.32-3.24(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，3.05-2.88(m，3H)，2.66(s，3H)，1.96-1.92(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D432

(R)-4-(5-氯-1-(6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D432)

在室温，向4-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(95mg，0.28mmol)、(R)-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇(94mg，0.28mmol)、CuI(53mg，0.28mmol)和K₃PO₄(119mg，0.560mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH₄Cl(饱和，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱：XBridge C18 5μm 19*150mm；流动相：A乙腈；B水(0.1％TFA)；方法：83％A；流速：15mL/min，254nm]，得到标题化合物(74mg，产率49％)，其为白色固体。

D432 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.81(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(s，1H)，7.00(s，1H)，4.40-4.22(m，4H)，4.11-4.07(m，1H)，3.83-3.67(m，4H)，3.31-3.24(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.05-2.88(m，3H)，2.67(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.51(s，9H)。

描述D433

4-(5-氯-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D433)

在室温，向4-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.24mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(90mg，0.24mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)和K₃PO₄(102mg，0.480mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH₄Cl(饱和，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱：XBridge C18 5μm 19*150mm；流动相：A乙腈；B水(0.1％TFA)；方法：50-90％A；流速：20mL/min，254nm]，得到标题化合物(70mg，产率53％)，其为白色固体。

D433 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，6.69(s，1H)，4.78-4.26(m，8H)，3.92-3.82(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.34-3.23(m，1H)，2.98-2.85(m，2H)，2.75(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.87-1.55(m，8H)，1.50(s，9H)。

描述D434

(S)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D434)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(2g，5.8mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(717mg，5.8mmol)在THF/EtOH(40mL/40mL)中的溶液中加入DIEA(2.25g，17.4mmol)。然后，将反应在室温搅拌48小时。然后，将反应浓缩，并通过柱纯化(PE：EtOAc＝10:1-6:1～DCM：MeOH＝50:1-40:1-30:1)，得到霜状白色固体(2.8g)。

D434 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.17(s，1H)，6.76(s，1H)，5.05–4.96(d，J＝35.2Hz，1H)，4.38–4.32(d，J＝24.4Hz，1H)，3.64–3.60(m，2H)，3.16–3.13(m，2H)，2.30(s，3H)，1.99–1.88(m，2H)。

描述D435

(R)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D435)

向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(2g，5.8mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(717mg，5.8mmol)在THF/EtOH(40mL/40mL)中的溶液中加入DIEA(2.25g，17.4mmol)。然后，将反应混合物在室温搅拌48小时。然后，将反应混合物浓缩，并通过柱纯化(PE：EtOAc＝6:1-1:1～DCM：MeOH＝40:1)，得到黄色固体(2.64g)。

D435 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.16(s，1H)，6.76(s，1H)，5.04–4.95(d，J＝35.2Hz，1H)，4.38–4.31(d，J＝27.2Hz，1H)，3.66–3.58(m，2H)，3.18–3.11(m，2H)，2.30(s，3H)，1.98–1.81(m，2H)。

描述D436

(反式)-4-氟-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D436)

将4,6-二碘-2-甲基嘧啶(692mg，2mmol)、(反式)-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(283mg，2mmol)和DIPEA(774mg，6mmol)在THF/EtOH(40mL/40mL)中的混合物在室温搅拌14h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到白色固体。(490mg，75％产率)。

D436 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.87(s，1H)，5.64-5.56(m，1H)，5.15-4.96(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.80-3.51(m，3H)，2.33(s，3H)。

描述D437

(反式)-4-氟-1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D437)

向(反式)-4-氟-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.62mmol)、5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(138mg，0.51mmol)、CuI(97mg，0.51mmol)和K₃PO₄(216mg，1.02mmol)在无水甲苯(20mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(90mg，1.02mmol)。将悬浮液用N₂脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH＝15:1洗脱)，得到产物(80mg，产率33.6％)，其为白色固体。(45mg，产率：19％)

D437 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，6.75(s，1H)，5.01–5.15(m，1H)，4.71(d，J＝6.8Hz，4H)，4.53(s，1H)，3.93(s，1H)，3.73-3.86(m，2H)，3.54-3.57(m，1H)；2.97-2.99(m，2H)；2.83-2.87(m，1H)，2.66(s，3H)；2.46(s，3H)；2.17(s，1H)，1.85-2.11(m，7H)。

描述D438

(反式)-4-氟-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D438)

将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(600mg，2mmol)、(反式)-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(235mg，1.66mmol)和DIPEA(641mg，4.97mmol)在THF/EtOH(40mL/40mL)中的混合物在室温搅拌14h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到白色固体(300mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

描述D439

(反式)-4-氟-1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(D439)

向(反式)-4-氟-1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(300mg，0.88mmol)、5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(286mg，0.88mmol)、CuI(170mg，0.88mmol)和K₃PO₄(373mg，1.76mmol)在无水甲苯(30mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(156mg，1.76mmol)。将悬浮液用N₂脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH＝15:1洗脱)，得到产物(220mg，产率52％)，其为白色固体。

D439 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.77(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(s，1H)，6.64(s，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)；4.65(d，J＝6.4Hz，4H)，4.53-4.59(m，1H)，4.16(s，3H)，3.84-3.87(m，3H)，3.49-3.56(m，1H)；2.94(m，2H)；2.92(m，1H)，2.46(s，3H)；1.86-2.04(m，7H)。

描述D440

1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯(D440)

在室温将氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯盐酸盐(437mg，2.89mmol)加入至4,6-二碘-2-甲基嘧啶(230mg，2.0mmol)和Et₃N(5mL)在iPrOH(100mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌过2晚。然后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝6/1洗脱)，得到产物，其为黄色油状物(680mg，产率70.7％).

D440 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.50(s，1H)，4.20，4.23，4.24，4.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝5.6Hz)。3.77(s，3H)，3.56～3.60(m，1H)，2.46(s，3H)

描述D441

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯(D441)

将1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯(300mg，0.9mmol)、5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(245mg，0.9mmol)、CuI(171mg，0.9mmol)和K₃PO₄(383mg，1.8mmol)在甲苯(15mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(159mg，1.8mmol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到所需产物，其为白色固体(30mg，产率＝7.0％)。

D441 LC-MS(流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)。Rt＝1.07min；MS计算值：476.2；MS实测值：477.4[M+H]⁺

描述D442

3-羟基-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D442)

在-80℃，将n-BuLi(2.0mL，2.5M，5.0mmol)缓慢加入至6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.18g，4.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中。然后，将3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.0mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液加入至反应混合物中，然后将反应混合物在-78℃搅拌10mins。将反应混合物在-75℃搅拌1小时，然后将反应混合物用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2X20mL)萃取，并将有机层经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc：PE＝1：3～1：1)，得到所需产物(920mg，55％产率)，其为白色固体。

D442 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，5.71(d，J＝6.4Hz，1H)，4.5～4.01(m，1H)，3.78～3.75(m，1H)，2.71(s，3H)，2.61～2.56(m，1H)，2.29～2.00(m，6H)，1.80～1.58(4H)，1.50(s，9H)，1.50～1.44(m，4H)。

描述D443

3-氟-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D443)

在0℃，将DAST(715mg，4.42mmol)缓慢加入至3-羟基-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(920mg，2.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO₃(20mL)至反应混合物中，并将混合物用DCM(2X20mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc：PE＝1：10)，得到所需产物(420mg，46％产率)，其为淡棕色油状物。

D443 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.94(s，1H)，7.54(s，2H)，5.72(d，J＝1.6Hz，1H)，4.57～4.51(m，1H)，4.40～4.30(m，1H)，4.04～4.000(m，1H)，3.80～3.73(m，1H)，3.30～2.73(m，2H)，2.65(s，3H)，2.65～2.55(m，1H)，2.40～2.00(m，6H)，1.80～1.58(4H)，1.50(s，9H)。

描述D444

6-(3-氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑TFA盐(D444)

在室温将TFA(0.5mL)加入至3-氟-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(420mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将反应在室温搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩，得到所需产物，其为棕色油状物。(400mg，100％产率)，将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。

D444 LC-MS(流动相：流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.6min)，Rt＝0.779min；MS计算值：233.1，MS实测值：234.3[M+H]⁺

描述D445

6-(3-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(D445)

在室温将CH₂O(0.4mL，5.0mmol)加入至6-(3-氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑TFA盐(400mg，1.0mmol)在MeOH(4.0mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH₃CN(252mg，4.0mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。然后，将反应溶液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(MeOH：DCM＝1：5)，得到所需产物(210mg，85％产率)，其为无色油状物。.

D445 LC-MS(流动相：流动相：从90％水(0.1％FA)和80％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝0.63min和0.86min；MS计算值：247.1，MS实测值：248.3[M+H]⁺

描述D446

6-(3-氟-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D446)

将6-(3-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(210mg，0.8mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(340mg，0.87mmol)、CuI(200mg，1.05mmol)和K₃PO₄(424mg，2.0mmol)在甲苯(5mL)和DMF(2mL)中的混合物脱气，并用N₂保护，然后加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(176mg，2.0mmol)。然后，将反应混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用饱和食盐水(3X50mL)洗涤，并将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM＝1/20)，得到米色固体(210mg，42％产率)。经固体用己烷洗涤，得到所需产物，其为白色固体。(180mg，36％产率)

D446 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.97(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，6.67(s，1H)，4.73～4.67(m，2H)，4.40～4.34(m，2H)，4.16～4.05(m，2H)，4.15(s，3H)，3.91～3.86(m，1H)，3.56～3.52(m，1H)，3.29～3.23(m，1H)，2.96(d，J＝10.0Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.66(d，J＝4.4Hz，3H)，2.45～1.55(m，12H)。

描述D447

(反式)-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇盐酸盐(D447)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.30g，17.6mmol)在CH₃OH(60mL)中的溶液中加入HCl/CH₃OH(8M，20mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(5.9g)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

描述D448

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D448)

在室温向(反式)-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇盐酸盐(5.90g粗产物，17.6mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中加入KOH溶液(2.50g在50mL水中，43.9mmol)。然后，缓慢加入(Boc)₂O(4.60g，21.1mmol)。将混合物在室温搅拌30min。将混合物用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯从10：1至5：1至2：1)，得到标题化合物(4.83g，两步产率83％)，其为白色固体。

D448 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.17(br s，1H)7.94(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34(s，1H)，4.49-4.48(m，1H)，4.21-4.11(m，1H)，3.92-3.38(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)，1.87-1.81(m，1H)，1.63-1.59(m，2H)，1.51(s，9H)

描述D449和D450

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D449；对映异构体2，D450)

将(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.24g，3.75mmol)通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法(Chiralpak IC 5um4.6*250mm；相：Hex：EtOH＝70：30；F：15mL/min；W:230nm；T:30℃)，得到对映异构体1(440mg，产率36％)，其为白色固体，和对映异构体2(460mg，产率37％)，其为白色固体。

D449(对映异构体1)¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.11(m，1H)7.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(s，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，2.49(s，3H)，1.82-1.80(m，1H)，1.64-1.58(m，2H)，1.50(s，9H)。手性HPLC：Chiralpak IC，5um 4.6*250nm；相：Hex：EtOH＝70：30；F＝0.5mL/min；W：230nm；T：30℃；Rt＝6.417min，98.95％ee.

D450(对映异构体2)¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.23(m，1H)7.93(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(s，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.80-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)，1.83-1.80(m，1H)，1.61-1.59(m，3H)，1.51(s，9H)。手性HPLC：Chiralpak IC，5um 4.6*250nm；相：Hex：EtOH＝70：30；F＝0.5mL/min；W：230nm；T：30℃；Rt＝7.967min，96.31％ee.

描述D451

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D451)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.24mmol，对映异构体1)在甲苯(3mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(56mg，0.29mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(69mg，0.48mmol)。将混合物在110℃在N₂保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液(25％，5mL)中，并用EtOAc(10mL×4)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下方法(40-80％CH₃CN在H₂O(0.01％TFA)中)，得到标题化合物(60mg，产率49％)，其为白色固体。

D451 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.68(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(s，1H)，7.08(s，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.80-3.71(m，8H)，3.12-3.04(m，1H)，2.92-2.69(m，2H)，2.59(s，3H)，2.52(s，3H)，1.90-1.83(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.51(s，9H)。

描述D452

(反式)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇盐酸盐(对映异构体1，D452)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，60mg，0.12mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物(70mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

D452 LC-MS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.49min；MS计算值：408；MS实测值：409[M+1]⁺。

描述D453

(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D453)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(82mg，0.25mmol)(对映异构体2)在甲苯(3mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(57mg，0.30mmol)、CuI(47mg，0.25mmol)、K₃PO₄(105mg，0.50mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(70mg，0.50mmol)。将混合物在110℃在N₂保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液(25％，5mL)中，并用EtOAc(10mL×4)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(63mg，产率51％)，其为白色固体。

D453 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.73(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(s，1H)，7.05(s，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.81-3.71(m，8H)，3.13-3.04(m，1H)，2.94-2.68(m，2H)，2.57(s，3H)，2.51(s，3H)，1.90-1.85(m，1H)，1.62-1.58(m，1H)，1.51(s，9H)。

描述D454

(反式)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇盐酸盐(对映异构体2，D454)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，63mg，0.12mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物(75mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

D454 LC-MS：[流动相：5-95％乙腈(2.5min)]，Rt＝1.49min；MS计算值：408；MS实测值：409[M+1]⁺。

描述D455

(反式)-3-羟基-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D455)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.24mmol)(对映异构体1)在甲苯(2mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(93mg，0.29mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将混合物在115℃在N₂保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液(25％，10mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(31mg，产率24％)，其为白色固体。

D455 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.74(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57(s，1H)，6.85(s，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.03(s，3H)，3.92-3.83(m，1H)，3.77-3.75(m，4H)，3.67-3.64(m，4H)，3.11-3.02(m，1H)，2.92-2.66(m，2H)，2.50(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.52(s，9H)。

描述D456

(反式)-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇盐酸盐(对映异构体1，D456)

向(反式)-3-羟基-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，31mg，0.06mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物(430mg)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

描述D457

(反式)-3-羟基-4-(1-(2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D457)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.24mmol)(对映异构体2)在甲苯(2mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(93mg，0.29mmol)、CuI(46mg，0.24mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(68mg，0.48mmol)。将混合物在115℃在N₂保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液(25％，10mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(68mg，产率54％)，其为白色固体。

D457 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.76(s，1H)，8.14(s，1H)，7.59(s，1H)，6.89(s，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.05(s，3H)，3.92-3.82(m，1H)，3.79-3.76(m，4H)，3.70-3.66(m，4H)，3.12-3.01(m，1H)，2.97-2.63(m，2H)，2.51(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.73-1.57(m，1H)，1.51(s，9H)。

描述D458

(反式)-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-3-醇(HCl盐)(对映异构体2，D458)

向(反式)-3-羟基-4-(5-甲基-1-(2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(68mg，0.13mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物(62mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

D458 LC-MS：[流动相：5-95％乙腈(3min)]，Rt＝1.77min；MS计算值：424；MS实测值：425[M+1]⁺。

描述D459

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(D459)

在-78℃，向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(6.90g，23.5mmo)在100mL无水THF中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液，18.8mL，46.9mmol)。添加后，将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入无水DMF(34.2g，46.8mmol)至反应混合物中，并在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝6：1)，得到标题化合物(3.2g，产率56％)，其为淡黄色固体。

D459 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.37(s，1H)，8.08(s，1)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.74(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.81-1.65(m，3H)。

描述D460

5-甲基-6-(氧杂环丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D460)

向NaH(60％在矿油中，74mg，3.08mmol)在无水THF(20mL)中的冰冷却的溶液中滴加三甲基碘化锍(677mg，3.08mmol)在DMSO(4mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min。然后加入5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(500mg，2.05mmol)至反应混合物中，并在0℃至室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝6：1)，得到标题化合物(87mg，产率16％)，其为黄色固体。

D460 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，5.68(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.78-3.71(m，1H)，3.24-3.20(m，1H)，2.72-2.54(m，2H)，2.49(s，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.79-1.69(m，3H)。

描述D461

2-((2-羟基乙基)氨基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙醇(D461)

将5-甲基-6-(氧杂环丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(560mg，2.17mmol)和2-氨基乙醇(2.03g，33.3mmol)在THF(8mL)中的混合物回流18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过C18柱纯化，用ACN/H₂O(0-60％(40min))洗脱，得到标题化合物(370mg，产率53％)，其为无色油状物。

D461 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.45(s，1H)，5.72-5.69(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.76-3.69(m，3H)，2.95-2.53(m，8H)，2.40(s，3H)，2.14-2.00(m，2H)，1.78-1.63(m，3H)。

描述D462

(2-羟基-2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(D462)

在室温向2-((2-羟基乙基)氨基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙醇(2.30g，7.21mmol)和三乙胺(1.46g，14.42mmol)在无水THF(35mL)中的混合物中加入Boc₂O(1.57g，7.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在减压下直接浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚：EtOAc从10：1至1：1)，得到标题化合物(2.2g，产率73％)，其为白色固体。

D462 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45(s，1H)，5.72-5.68(m，1H)，5.39-5.28(m，1H)，4.04-3.13(m，9H)，2.59-2.46(m，1H)，2.40(s，3H)，2.12-1.99(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.48(s，9H)。

描述D463

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(D463)

在0℃，向(2-羟基-2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.30g，3.10mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿油中，310mg，7.76mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌30min。将反应冷却至0℃，并加入1-(4-甲苯基磺酰基)咪唑(758mg，3.41mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和NH₄Cl溶液(150mL)，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)，得到标题化合物(0.93g，产率75％)，其为无色油状物。

D463 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.50(s，1H)，5.74(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.20-4.04(m，4H)，3.81-3.74(m，2H)，3.17-3.09(m，1H)，2.86-2.73(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.46(s，3H)，2.34-2.14(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.78-1.67(m，2H)，1.50(s，9H)。

描述D464

2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(D464)

将2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(930mg，2.32mmol)在HCl/MeOH(4M，10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应在减压下直接浓缩，得到白色固体。将固体溶于MeOH(30mL)和水(6mL)中。然后，加入KOH(390mg，6.96mmol)和Boc₂O(759mg，3.48mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物标题化合物(840mg，定量)，其为淡黄色凝胶，将其直接用于下一步。

D464 LC-MS：[流动相：5-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(3.0min)]，Rt＝1.62min；MS计算值：317；MS实测值：262[M-56+1]⁺.

描述D465和D466

2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D465；对映异构体2D466)

将外消旋2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(900mg，2.84mmol)用手性HPLC柱拆分，在手性条件下(Chiralpak，IB，5um，4.6*250nm，相:Hex:EtOH＝70:30，F:15mL/min，W:214nm，T：30)，得到对映异构体1(320mg，产率36％)，其为白色固体，和对映异构体2(280mg，产率31％)，其为白色固体。

D465(对映异构体1)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.19(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，4.65-4.62(m，1H)，4.18-3.98(m，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.46(s，3H)，1.49(s，9H)。

手性条件：Chiralpak IB 5um 4.6*250nm，Hex：EtOH＝70：30；流速：1.0ml/min；W：230nm；T＝30℃。Rt＝4.531min，99.4％ee.

D466(对映异构体2)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.31(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，4.65-4.62(m，1H)，4.15-3.98(m，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.45(s，3H)，1.49(s，9H)。

手性条件：Chiralpak IB 5um 4.6*250nm，ACN：IPA＝70:30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝6.997min，100％ee.

描述D467

2-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D467)

将2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1)(80mg，0.25mmol)和4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(104mg，0.278mmol)、CuI(48mg。0.25mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(72mg，0.51mmol)和磷酸钾(107mg，0.506mmol)在甲苯(4mL)中的混合物用氮气脱气，并在110℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入氨水溶液(6％，60mL)，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)，得到标题化合物(76mg，产率54％)，其为白色泡沫。

D467 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.51(s，1H)，(s，1H)，6.59(s，1H)，4.73-4.62(m，3H)，4.41-4.33(m，2H)，4.26-3.92(m，5H)，3.85-3.73(m，2H)，3.56-3.52(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.62(s，3H)，2.49(s，3H)，1.86-1.55(m，6H)，1.49(s，9H)。

描述D468

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(对映异构体1，D468)

将2-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，70mg，0.12mmol)在HCl/二噁烷(4M，4mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到标题化合物(58mg，产率100％)，其为白色固体。

D468 LC-MS：[流动相：2-60％乙腈+0.02％NH₄OAc(3.0min)]，Rt＝2.20min；MS计算值：380；MS实测值：381[M+1]⁺。

描述D469

2-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D469)

将2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(80mg，0.25mmol)(对映异构体2)和4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(113mg，0.301mmol)、CuI(38mg。0.20mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(56mg，0.40mmol)和磷酸钾(85mg，0.40mmol)在甲苯(4mL)中的混合物用氮气脱气，并在110℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液(6％，50mL)，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc：石油醚＝2：3)，得到标题化合物(125mg，产率87％)，其为白色固体。

D469 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，6.59(s，1H)，4.73-4.64(m，3H)，4.40-4.33(m，2H)，4.23-3.99(m，5H)，3.88-3.73(m，2H)，3.56-3.52(m，1H)，3.12-2.89(m，2H)，2.62(s，3H)，2.49(s，3H)，1.86-1.53(m，6H)，1.49(s，9H)。

描述D470

1-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐)(对映异构体2，D470)

将2-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，125mg，0.222mmol)在HCl/二噁烷(4M，4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到标题化合物(110mg，产率100％)，其为白色固体。

D470 LC-MS：[流动相：2-60％乙腈+0.02％NH₄OAc(3.0min)]，Rt＝1.35min；MS计算值：380；MS实测值：381[M+1]⁺。

描述D471

2-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，D471)

将2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯(95mg，0.30mmol)(对映异构体1)和1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(138mg，0.45mmol)、CuI(57mg。0.30mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(85mg，0.60mmol)和磷酸钾(127mg，0.600mmol)在甲苯(5mL)中的混合物用氮气脱气，并在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液(10％，40mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过在EtOAc(1mL)和石油醚(5mL)中研磨而纯化，得到标题化合物(130mg，产率87％)，其为淡黄色固体。

D471 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.91(s，1H)，8.34(s，1H)，7.63(s，1H)，6.39(s，1H)，4.63-4.58(m，2H)，4.29-4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90-3.65(m，6H)，3.05-2.48(m，2H)，2.41(s，3H)，1.41(s，9H)。

描述D472

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐)(对映异构体1，D472)

将2-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体1，130mg，0.262mmol)在HCl/二噁烷(4M，5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到粗产物化合物(109mg，产率>100％)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。

D472 LC-MS：[流动相：2-60％乙腈+0.02％NH₄OAc(3.0min)]，Rt＝1.52min；MS计算值：396；MS实测值：397[M+1]⁺。

描述D473

2-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，D473)

将2-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(95mg，0.30mmol)(对映异构体2)和1-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(138mg，0.450mmol)、CuI(57mg。0.30mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(85mg，0.60mmol)和磷酸钾(127mg，0.600mmol)在甲苯(5mL)中的混合物用氮气脱气，并在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液(6％，50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物在石油醚(4mL)和EtOAc(0.5mL)中研磨，得到标题化合物(150mg，产率100％)，其为黄色固体。

D473 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.05(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，6.45(s，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.43-4.37(m，2H)，4.14(s，3H)，4.05-3.97(m，4H)，3.91-3.87(m，2H)，3.79-3.07(m，1H)，3.08-2.96(m，1H)，2.84-2.72(m，1H)，2.48(s，3H)，1.49(s，9H)。

描述D474

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(吗啉-2-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐)(对映异构体2，D474)

将2-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(对映异构体2，150mg，0.262mmol)在HCl/二噁烷(4M，5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到粗产物化合物(150mg，产率>100％)，其为白色固体，将其直接用于下一步。

D474 LC-MS：[流动相：2-60％乙腈+0.02％NH₄OAc(3.0min)]，Rt＝2.39min；MS计算值：396；MS实测值：397[M+1]⁺。

描述D475

6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D475)

向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.00g，39.1mmol)和K₂CO₃(16.2g，117mmol)在CH₃CN(30mL)中的混合物中加入PMB-Cl(10.4g，66.5mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将混合物在真空中直接浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝15:1)，得到所需产物(4.8g，产率44％)，其为黄色固体。

D475 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.59(s，2H)，3.76(s，3H)。

LCMS：[流动相：10-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(4min)]Rt＝2.518min；MS计算值：273；MS实测值：274[M+1]⁺。

描述D476

1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(D476)

向6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.20g，19.0mmol)和TMSOK(3.65g，28.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿油中，2.30g，57.0mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用H₂O(40mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将水层用浓HCl调节至pH＝7。将悬浮液过滤。将滤饼用H₂O(10mL×3)洗涤，并在真空中干燥，得到所需产物(3.2g，产率66％)，其为黄色固体。

D476 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.78(br s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.37-6.34(m，1H)，5.40(s，2H)，3.70(s，3H)。

描述D477

5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(D477)

向1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(3.20g，12.5mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中加入Br₂(2.11g，13.2mmmol)。将反应搅拌1h。将悬浮液过滤。将滤饼用AcOH(5mL×3)洗涤，然后在真空中干燥，得到所需产物(4.54g，产率>100％)，其为黄色固体。

D477 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，3.71(s，3H)。

描述D478

5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D478)

向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(4.34g，13.0mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入DIPEA(5.03g，39.0mmol)。然后，在0℃加入MOMCl(2.08g，26.0mmol)。将反应在室温搅拌1h。将溶液用H₂O(20mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝8：1)，得到所需产物(3.70g，产率73％)，其为黄色固体。

D478 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.14(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(s，2H)，5.48(s，2H)，3.76(s，3H)，3.60(s，3H)。

描述D479

1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D479)

向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.70g，9.79mmol)、甲基硼酸(5.87g，97.9mmol)和Na₂CO₃(4.16g，39.2mmol)在二噁烷/H₂O(50/5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(1.60g，1.96mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝15：1)，得到所需产物(2.20g，产率73％)，其为黄色油状物。

D479 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.69(s，2H)，5.49(s，2H)，3.75(s，3H)，3.58(s，3H)，2.29(s，3H)。

LCMS：[流动相：10-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(4min)]Rt＝2.549min；MS计算值：313；MS实测值：314[M+1]⁺。

描述D480

1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(D480)

将1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.20g，7.03mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入浓HCl(0.5mL)。将悬浮液在室温搅拌1h。将悬浮液过滤。将滤饼用二噁烷(5mL×3)洗涤，并在真空中干燥，得到所需产物(1.89g，产率100％)，其为白色固体。

D480 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.90(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.70(s，3H)，2.05(s，3H)。

LCMS：[流动相：10-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(4min)]Rt＝1.948min；MS计算值：269；MS实测值：270[M+1]⁺。

描述D481

1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸盐(D481)

向1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇(1.89g，7.03mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(1.67g，21.1mmol)。然后，在0℃在N₂下滴加Tf₂O(3.96g，14.1mmol)。将悬浮液在室温搅拌1h。将溶液用H₂O(20mL)稀释，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到所需产物(2.47g，产率87％)，其为黄色固体。

D481 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.52(s，2H)，3.76(s，3H)，2.44(s，3H)。

LCMS：[流动相：10-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(5min)]Rt＝2.751min；MS计算值：401；MS实测值：402[M+1]⁺。

描述D482

4-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(D482)

向三氟甲烷磺酸1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基酯(2.47g，6.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.81g，12.3mmol)和Na₂CO₃(2.62g，24.6mmol)在二噁烷/H₂O(50/5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(1.01g，1.23mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝8：1)，得到所需产物(2.71g，产率>100％)，其为黄色油状物。

D482 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，5.88-5.86(m，1H)，5.60(s，2H)，4.14-4.13(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(t，J＝8.7Hz，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.44(s，3H)，1.52(s，9H)。

LCMS[流动相：10-95％乙腈+0.02％NH₄OAc(5min)]Rt＝2.767min；MS计算值：434，MS实测值：435[M+1]⁺。

描述D483

4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D483)

向4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(2.71g，6.24mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(0.27g)。将混合物在H₂下搅拌2天。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到所需产物(2.37g，产率87％)，其为黄色油状物。

D483 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84(s，1H)，7.73(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.33-4.26(m，2H)，3.76(s，3H)，3.13-3.06(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.44(s，3H)，2.07-1.93(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.52(s，9H)。

描述D484

5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶TFA盐(D484)

在℃向4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.15g，4.93mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液中加入TFA(50mL)。然后，将混合物温热至45℃并搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，得到粗产物化合物(2.8g，产率>100％)，其为黑色油状物，将其直接用于下一步。

D484 LC-MS：(流动相：从95％水和5％CH₃CN至5％水和95％CH₃CN(4min)，Rt＝1.561min；MS计算值：216；MS实测值：217(M+H)⁺.

描述D485

4-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D485)

向5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶TFA盐(2.60g粗产物，4.93mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入KOH(4.65g，83.1mmol)在水(40mL)中的溶液。然后，加入Boc₂O(2.72g，12.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用CH₂Cl₂(200mL)和水(50mL)稀释。将有机溶液用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(PE：乙酸乙酯＝5：1)，得到标题化合物(620mg，两步产率40％)，其为白色固体。

D485 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，4.40-4.23(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.94-2.80(m，2H)，2.48(s，3H)，2.01-1.87(m，2H)，1.81-1.78(m，2H)。

描述D486

3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(D486)

向氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.00g，18.3mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入TEA(5mL)和(Boc)₂O(4.80g，22.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc(20mL)。将混合物用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(2.80g，产率88％)，其为黄色油状物。

D486 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.58-4.56(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，2.51-2.49(m，1H)，1.43(s，9H)。

描述D487

3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(D487)

在0℃向NaH(60％在矿油中，464mg，11.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，5.78mmol)。在0℃搅拌20min后，在0℃加入(氯甲基)苯(874mg，6.94mmol)。然后，将混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入冰-水(70mL)，并将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(600mg，产率39％)，其为无色油状物。

D487 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.41-7.31(m，5H)，4.45(s，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.88-3.83(m，2H)，1.43(s，9H)。

描述D488

3-(苄基氧基)氮杂环丁烷(D488)

向3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg，2.28mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩。将残余物溶于水(5mL)，并加入饱和Na₂CO₃溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(200mg，产率54％)，其为黄色油状物。

D488 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38-7.30(m，5H)，4.50-4.42(m，3H)，3.88-3.75(m，4H)。

描述D489

2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(D489)

向2,6-二氯吡啶-4-胺(2.80g，17.2mmol)在NMP(25mL)中的溶液中加入CH₃ONa(3.72g，68.8mmol)。将混合物在140℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(150mL)中。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(2.0g，产率74％)，其为白色固体。

D489 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.23(s，1H)，5.83(s，1H)，4.16(br s，2H)，3.86(s，3H)。

描述D490

2-氯-4-碘-6-甲氧基吡啶(D490)

向2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(790mg，5.00mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中加入水(5mL)和浓HCl(5mL)。然后，在0℃滴加NaNO₂(690mg，10.0mmol)在水(5mL)中的溶液。在0℃搅拌10min后，在0℃滴加KI(1.66g，10.0mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌20min。然后，将反应用饱和Na₂S₂O₃溶液(50mL)淬灭。加入EtOAc(20mL×3)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE)，得到标题化合物(1.1g，产率82％)，其为白色固体。

D490 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.26(s，1H)，7.07(s，1H)，3.91(s，3H)。

描述D491

4-(1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D491)

向4-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(160mg，0.506mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入2-氯-4-碘-6-甲氧基吡啶(204mg，0.759mmol)、CuI(95mg，0.51mmol)、K₃PO₄(424mg，2.00mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(71.0mg，0.506mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(150mg，产率65％)，其为白色固体。

D491 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38-4.26(m，2H)，4.00(s，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.50(s，3H)，2.01-1.80(m，4H)，1.52(s，9H)。

描述D492

4-(1-(2-(3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D492)

向4-(1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.328mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入3-(苄基氧基)氮杂环丁烷(107mg，0.656mmol)、Pd₂(dba)₃(30mg，0.033mmol)、xphos(62mg，0.13mmol)和Cs₂CO₃(426mg，1.31mmol)。将混合物在N₂气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(90mg，产率47％)，其为黄色油状物。

D492 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.41-7.31(m，6H)，7.19(s，1H)，4.53(s，3H)，4.37-4.25(m，4H)，4.04-3.97(m，2H)，3.93(s，3H)，3.20-3.08(m，1H)，2.97-2.84(m，2H)，2.48(s，3H)，2.02-1.80(m，4H)，1.49(s，9H)。

描述D493

1-(2-(3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐(D493)

向4-(1-(2-(3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.15mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌30min。将混合物浓缩，得到标题化合物(100mg，产率>100％)，其为黄色固体。

D493LCMS[流动相：30-95％CH₃CN(2.5min)]：Rt＝1.28min；MS计算值：484；MS实测值：485[M+H]⁺

描述D494

1-(2-(3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(D494)

向1-(2-(3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐(100mg，0.15mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.5mL)和CH₃OH(1mL)。将混合物在室温搅拌30min。加入NaBH₃CN(62mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和Na₂CO₃溶液(15mL)。将混合物在室温搅拌10min。将混合物用CH₂Cl₂(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM：CH₃OH＝20：1)，得到标题化合物(50mg，产率62％)，其为白色固体。

D494 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.37-7.26(m，6H)，7.23(s，1H)，4.69-4.67(m，4H)，4.60-4.53(m，3H)，4.33-4.80(m，2H)，4.05-4.01(m，2H)，3.96(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，3.03-2.88(m，3H)，2.46(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。

描述D495

6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(异构体1，D495)

向6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(50mg，0.16mmol)(对映异构体1)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(73mg，0.19mmol)、K₃PO₄(103mg，0.490mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(69mg，0.49mmol)和CuI(93mg，0.49mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌3小时。向混合物中加入NH₃·H₂O(30％，40mL)，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝20：1)，得到标题化合物(68mg，产率76％)，其为白色固体。

D495 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.01(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.59(s，1H)，4.78-4.65(m，8H)，4.41-4.33(m，2H)，4.14-4.03(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，3.58-3.45(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.64(s，3H)，2.47(s，3H)，2.43-2.16(m，4H)，2.04-1.71(m，4H)。

描述D496

6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(异构体2，D496)

向6-(3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(50mg，0.16mmol)(对映异构体2)在甲苯(10mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(73mg，0.19mmol)、K₃PO₄(103mg，0.49mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(69mg，0.49mmol)和CuI(93mg，0.49mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌3小时。向混合物中加入NH₃·H₂O(30％，40mL)，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH3OH＝20：1)，得到标题化合物(93mg，产率>100％)，其为白色固体。

D496 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.01(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.59(s，1H)，4.76-4.68(m，8H)，4.43-4.33(m，2H)，4.14-4.04(m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.45-3.29(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.64(s，3H)，2.47(s，3H)，2.43-2.28(m，4H)，2.24-2.15(m，4H)，2.02-1.71(m，4H)。

描述D497

2-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(D497)

在室温向4,6-二碘-2-甲基嘧啶(150mg，0.434mmol)和Et₃N(220mg，2.17mmol)在i-PrOH(5mL)中的悬浮液中加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(85mg，0.65mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物通过C18纯化，得到标题化合物(150mg，产率99％)，其为白色固体。

D497¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.78(s，1H)，3.68-3.61(m，6H)，2.60-2.54(m，6H)，2.45(s，3H)。

描述D498

(3S,4S)-1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇(D498)

将(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(96mg，0.95mmol)和4,6-二碘-2-甲基嘧啶(300mg，0.867mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，使用CH₃CN/H₂O(5％-95％)，得到所需产物(170mg，产率61％)，其为白色固体。

D498 ¹H NMR(300Hz，DMSO-d₆)：δ6.75(s，1H)，5.19-5.11(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.48-3.42(m，3H)，3.15-3.12(m，1H)，2.28(s，3H)。

LC-MS(XB-C18，流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(4min)，纯度is>95％，Rt＝1.478min；MS计算值：321，MS实测值：322(M+H)⁺.

描述D499

4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(D499)

向5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(500mg，1.98mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(998mg，2.78mmol)、K₃PO₄(1.26g，5.94mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(1.12g，7.92mmol)和CuI(1.13mg，5.94mmol)。将所得混合物温热至110℃并搅拌过夜。向混合物中加入NH₃·H₂O(30％，80mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(从15％水(0.1％NH₄OAc)和85％CH₃CN至15％水(0.1％NH₄OAc)和85％CH₃CN(20min)，流速：50mL/min)，得到标题化合物(693mg，产率69％)，其为白色固体。

D499 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.76(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，6.85(s，1H)，4.14-4.09(m，5H)，3.76-3.69(m，4H)，3.64-3.59(m，1H)，3.56-3.49(m，5H)，3.14-3.05(m，1H)，2.47(s，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.49(s，9H)。

描述D500

1-(2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(D500)

向4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(696mg，1.37mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，10mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(732mg，产率>100％)，其为白色固体。

D500 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ9.40(br s，2H)，8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(s，1H)，4.02(s，3H)，3.98-3.87(m，6H)，3.63-3.62(m，1H)，3.55-3.47(m，2H)，3.38-3.37(1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.18-3.06(m，1H)，2.43(s，3H)，1.89-1.62(m，4H)。

描述D501

(2S)-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(D501)

在N₂下，向5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(100mg，0.463mmol)、(2S)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(194mg，0.463mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(131mg，0.923mmol)和K₃PO₄(195mg，0.920mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中加入CuI(175mg，0.920mmol)。然后，将混合物在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM)，得到所需产物(180mg，产率77％)，其为黄色油状物。

D501 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，6.96(s，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.41-4.01(m，5H)，3.95-3.46(m，8H)，3.21-2.81(m，3H)，2.63(s，3H)，2.47(s，3H)，2.05-1.58(m，10H)。

描述D502

(2R)-4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(D502)

在N₂下，向5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑(100mg，0.463mmol)、(2R)-4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吗啉(194mg，0.463mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(131mg，0.923mmol)和K₃PO₄(195mg，0.920mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中加入CuI(175mg，0.920mmol)。然后，将混合物在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM)，得到所需产物(165mg，产率71％)，其为黄色油状物。

D502 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，6.96(s，1H),4.69-4.63(m，1H)，4.42-4.01(m，5H)，3.95-3.48(m，8H)，3.21-2.82(m，3H)，2.63(s，3H)，2.47(s，3H)，2.08-1.60(m，10H)。

描述D503

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲基酯(D503)

向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.00g，16.9mmol)在CH₃OH(100mL)中的溶液中加入Pd(OAc)₂(757mg，3.38mmol)、DPPF(1.87g，3.38mmol)和NaOAc(4.60g，33.8mmol)。将混合物在100℃在CO气氛(5MPa)下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物分散在水(100mL)中。加入EtOAc(100mL×3)以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(4.20g，产率91％)，其为黄色固体。

D503 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，5.75(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.5(s，3H)，3.81-3.73(m，1H)，2.65(s，3H)，2.61-2.51(m，1H)，2.21-2.05(m，2H)，1.81-1.63(m，3H)。

描述D504

(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(D504)

在0℃向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲基酯(4.20g，15.3mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入DIBAl-H(1M的甲苯溶液，31mL，31mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。向混合物中加入饱和Na₂SO₄溶液(10mL)。将混合物过滤。将滤液溶于EtOAc(100mL)。将混合物用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(3.60g，产率96％)，其为黄色油状物。

D504 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，5.71(dd，J＝9.9，2.7Hz，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，2H)，4.06-4.01(m，1H)，4.79-3.71(m，1H)，2.65-2.52(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21-2.07(m，2H)，1.81-1.73(m，3H)。

描述D505

甲磺酸(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲基酯(D505)

在0℃向(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(3.60g，14.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NEt₃(2.95g，29.2mmol)和甲烷磺酰氯(1.99g，17.5mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(5.80g，产率>100％)，其为黄色油状物。

D505 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，5.71(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，2.92(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.48(s，3H)，2.17-2.04(m，2H)，1.76-1.62(m，3H)。

描述D506

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙腈(D506)

向(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲基甲磺酸盐(5.80g，粗产物，14.6mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中加入NaCN(1.43g，29.2mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，并倒入水(150mL)中。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至2：1)，得到标题化合物(680mg，产率18％)，其为黄色油状物。

D506 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55(s，1H)，5.72(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.80-3.72(m，3H)，2.61-2.50(m，1H)，2.41(s，3H)，2.19-2.03(m，2H)，1.80-1.64(m，3H)。

描述D507

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙酸(D507)

向2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙腈(7.80g，30.6mmol)在乙醇(240mL)中的溶液中加入KOH(10.3g，184mmol)在水(100mL)中的溶液。将反应在回流搅拌过夜。然后，将混合物蒸发以除去乙醇。加入乙酸乙酯(100mL)并分离。向水层中加入HCl(4M)调节至pH＝5。加入乙酸乙酯(200mL×3)以萃取所需化合物。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(7.6g，产率91％)，其为淡黄色固体。

D507 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，5.67(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.80(s，2H)，3.77-3.69(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.40(s，3H)，2.16-2.02(m，2H)，1.78-1.64(m，3H)。

描述D508

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙酸甲基酯(D508)

向2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙酸(1.15g，4.20mmol)和碳酸钾(1.16g，8.40mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入MeI(1.19g，8.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc从15：1至5：1)，得到标题化合物(1.20g，产率99％)，其为淡黄色油状物。

D508 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，5.68(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.78-3.70(m，6H)，2.59-2.54(m，1H)，2.38(s，3H)，2.17-2.02(m，2H)，1.79-1.63(m，3H)。

描述D509

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊二酸二甲基酯(D509)

在0℃向2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)乙酸甲基酯(1.50g，5.21mmol)和叔丁醇钾(1.17g，10.4mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酸甲基酯(0.900g，10.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。然后将混合物倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(石油醚：EtOAc从10：1至5：1)，得到标题化合物(0.65g，产率33％)，其为淡黄色油状物。

D509 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，5.66(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.65(s，6H)，2.59-2.49(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39-2.29(m，3H)，2.19-2.08(m，2H)，2.04-2.00(m，1H)，1.79-1.62(m，3H)。

描述D510

2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊烷-1,5-二醇(D510)

向2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊二酸二甲基酯(1.63g，4.36mmol)在无水THF(20mL)中的冰-水冷却的溶液中加入LiAlH₄(0.550g，13.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，小心加入水(50mL)。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc从1：1至0：1)，得到标题化合物(1.10g，产率79％)，其为无色油状物。

D510 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，5.69-5.66(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.81-3.70(m，3H)，3.62-3.56(m，2H)，3.29-3.25(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.43(s，3H)，2.18-2.04(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.76-1.48(m，6H)。

描述D511

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑(D511)

在0℃向2-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊烷-1,5-二醇(1.10g，3.46mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿油中，415mg，10.4mmol)。将混合物在0℃搅拌30min后，加入1-甲苯磺酰基-1H-咪唑(0.850g，3.81mmol)。将所得反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝5：1)，得到标题化合物(0.31g，产率30％)，其为黄色凝胶。

D511 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(s，1H)，5.69(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.81-3.72(m，1H)，3.58-3.39(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.45(s，3H)，2.17-2.04(m，3H)，1.87-1.74(m，6H)。

描述D512和D513

5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑(对映异构体1，D512)和5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑(对映异构体2，D513)

将5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑(0.310g，1.03mmol)在HCl/甲醇(4M，5mL)中的混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在EtOAc(20mL)和NaHCO₃(饱和，20mL)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。将残余物通过手性制备型HPLC纯化(IC，CAN：IPA＝90：10，18mL/min，254nm)，得到对映异构体1(65mg，产率21％)和对映异构体2(83mg，产率27％)，二者均为黄色凝胶。

D512(对映异构体1)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.56-3.38(m，2H)，3.20-3.13(m，1H)，2.46(s，3H)，2.07-2.04(m，1H)，1.87-1.72(m，3H)。手性HPLC：Chiral pak IF 5um 4.6*250mm，Hex：EtOH＝85:15，流速：0.5ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝6.753min，100％ee.

D513(对映异构体2)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.58-3.38(m，2H)，3.20-3.13(m，1H)，2.46(s，3H)，2.06-2.01(m，1H)，1.87-1.73(m，3H)。手性HPLC：Chiral pak IF 5um 4.6*250mm，Hex：EtOH＝85:15，流速：0.5ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝8.997min，98.77％ee.

描述D514

(丁-3-炔-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(D514)

向丁-3-炔-1-醇(2.10g，30.0mmol)和咪唑(4.08g，60.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冷却溶液中加入TBDPSCl(9.9g，36.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将所得混合物在0℃至室温在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE：EtOAC＝50：1)，得到标题化合物(8.5g，产率92％)，其为黄色油状物。

D514 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.69(dd，J＝7.5，1.8Hz，4H)，7.44-7.37(m，6H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.49-2.43(m，2H)，1.97-1.95(m，1H)，1.07(s，9H)。

描述D515

5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(D515)

在-78℃向6-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(6.90g，23.5mmo)在100mL无水THF中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M的THF溶液，18.8mL，46.9mmol)。添加后，将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入无水DMF(34.2g，46.8mmol)至反应混合物中并在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝6：1)，得到标题化合物(3.2g，产率56％)，其为淡黄色固体。

D515 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.37(s，1H)，8.08(s，1)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，5.80-5.76(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.74(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.81-1.65(m，3H)。

描述D516

5-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊-2-炔-1-醇(D516)

在-78^oC，经5min，将(丁-3-炔-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(308mg，1.0mmol)在无水THF(10mL)中的溶液用n-BuLi(2.5mol/L的己烷溶液，0.5mL)处理。将反应混合物搅拌15min后，加入5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(122mg，0.50mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE：EtOAc从10：1至5：1)和制备型TLC(PE：EtOAc＝3：1)纯化，得到标题化合物(143mg，产率51％)，其为灰色固体。

D516 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.68-7.65(m，4H)，7.48(s，1H)，7.42-7.33(m，6H)，5.69-5.66(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.57-2.52(m，3H)，2.49(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.76-1.69(m，3H)，1.04(s，9H)。

描述D517

5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊-1-醇(D517)

将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊-2-炔-1-醇(680mg，1.23mmol)和二氧化铂(68mg)在EtOAc(40mL)中的混合物在H₂气氛下在室温氢化过夜。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(720mg，产率95％)，其为白色固体。

D517 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.46(s，1H)，7.41-7.34(m，6H)，5.72-5.68(m，1H)，5.02-5.00(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，2.05-2.04(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.79-1.70(m，8H)，1.64-1.60(m，1H)，1.03(s，9H)。

描述D518

1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊烷-1,5-二醇(D518)

向5-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊-1-醇(5.34g，9.60mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(9.50g，36.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过C18柱纯化(5-60％ACN水溶液)，得到标题化合物(2.34g，产率76％)，其为无色油状物。

D518 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，5.72-5.68(m，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.75-3.66(m，3H)，2.61-2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.77-1.71(m，4H)，1.68-1.52(m，4H)。

描述D519

5-甲基-1,6-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D519)

在0-5℃在氮气下，向1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)戊烷-1,5-二醇(2.34g，7.35mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿油中，1.18g，29.4mmol)。将混合物在该温度搅拌30min后，加入1-甲苯磺酰基-1H-咪唑(1.96g，8.82mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物逐渐倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE：EtOAC＝10：1)，得到标题化合物(965mg，产率43％)，其为白色固体。

D519 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.81-3.64(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.40(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.87-1.76(m，4H)，1.76-1.68(m，3H)。

描述D520

5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D520)

在室温向5-甲基-1,6-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(960mg，3.20mmol)在二噁烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，8mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。加入50％EtOAc在PE中的溶液(30mL)，并将混合物在室温搅拌10min。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到白色固体(700mg)。加入饱和NaHCO₃(30mL)并搅拌10min，将水相用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(570mg，产率82％)，其为白色固体。

D520 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.41(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，2.42(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.79-1.61(m，3H)，1.54-1.50(m，1H)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，Rt＝3.398min；MS计算值：216，MS实测值：217[M+H]⁺。

描述D521和D522

5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(对映异构体1，D521)和5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(对映异构体2，D522)

将外消旋5-甲基-6-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(639mg，2.95mmol)通过手性制备型HPLC分离，得到对映异构体1(290mg)和对映异构体2(298mg)，二者均为黄色固体。

D521(对映异构体1)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(s，1H)，4.57(d，J＝10.8Hz，1H)，4.22(d，J＝11.4Hz，1H)，3.73-3.66(m，1H)，2.42(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.79-1.61(m，3H)，1.54-1.50(m，1H)。

手性HPLC[Chiralpak OD-H，相：CO₂/MeOH＝70/30，流速(CO₂：2.1mL/min；MeOH：0.899mL/min)，T＝40℃]，Rt＝2.70min，99.33％ee.

D522(对映异构体2)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(s，1H)，4.57(d，J＝10.8Hz，1H)，4.22(d，J＝13.8Hz，1H)，3.69(t，J＝11.4Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.79-1.61(m，3H)，1.54-1.50(m，1H)。

手性HPLC[Chiralpak OD-H，相：CO₂/MeOH＝70/30，流速(CO₂：2.1mL/min；MeOH：0.899mL/min)，T＝40℃]，Rt＝5.63min，99.23％ee。

描述D523

4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇和4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(异构体)(D523)

在冰浴下和N₂气氛下，向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.0g，6.7mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加BH₃.THF(1M，20mL，20mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后混合物冷却至0℃，并小心滴加MeOH(4mL)。将所得混合物在冰浴下搅拌30min后，加入NaOH(4M，5.0mL，20mmol)和H₂O₂(30％，2.3g，20mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物逐渐倒入Na₂S₂O₃(10％，100mL)并搅拌15min。然后分离有机层，并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc＝2：1)。将粗产物用PE/EtOAc(5/1，5mL)研磨并过滤，得到标题化合物(1.0g，含9％异构体，产率31％)，其为白色固体。

D523 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.58-3.46(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.14-3.00(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.48(s，3H)，2.20-1.99(m，2H)，1.91-1.70(m，6H)。

描述D524

6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑和6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(异构体)(D524)

在-60℃在N₂气氛下，向4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1.0g，含9％异构体，3.2mmol)在无水DCM(150mL)中的溶液中加入DAST(2.06g，12.8mmol)。在-60℃搅拌20min后，将反应混合物温热至室温保持30min。将反应混合物逐渐倒入Na₂CO₃(10％，150mL)中并搅拌15min。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(1.0g，含9％异构体，产率99％)，其为淡棕色油状物。

D524 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，5.74-5.70(m，1H)，5.10-4.84(m，1H)，4.19-4.10(m，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.55-3.34(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28-1.93(m，4H),1.86-1.63(m，3H)。

描述D525

6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑和6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(异构体)(D525)

在室温向6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.0g，含9％异构体，3.1mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中滴加浓HCl(5mL)。将所得混合物搅拌30min。然后滴加Na₂CO₃(饱和)至混合物中以调节pH＝11。然后将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从2：1至1：1)，得到标题化合物(650mg，含8％异构体，产率88％)，其为白色半固体。

D525 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.01(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，5.05-4.81(m，1H)，4.18-3.95(m，2H)，3.68-3.59(m，1H)，3.52-3.33(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29-2.14(m，1H)，2.06-1.90(m，1H)。

描述D526和D527

6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)，含6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(异构体)(D526)和6-(3-氟-四氢-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2，D527)

将6-(3-氟-四氢-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(650mg，含8％异构体，2.77mmol)通过手性制备型HPLC分离[柱：Chiralpak OJ(20mm×250mm，5μm)；波长：214nm；流动相：己烷/乙醇＝60/40(v/v)；流速：13mL/min]，得到标题化合物对映异构体1(280mg，含18％异构体，产率35％)和对映异构体2(210mg，产率32％)，二者均为白色固体。

D526：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.10(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，5.06-4.80(m，1H)，4.18-3.95(m，2H)，3.67-3.59(m，1H)，3.52-3.32(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29-2.15(m，1H)，2.09-1.89(m，1H)。

D527：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.00(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，5.06-4.79(m，1H)，4.20-3.98(m，2H)，3.68-3.60(m，1H)，3.52-3.32(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29-2.15(m，1H)，2.09-1.89(m，1H)。

描述D528和D529

6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(异构体1，D528)和6-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(异构体，D529)

在室温，向6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(70mg，含18％异构体，0.30mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(113mg，0.300mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)和K₃PO₄(127mg，0.60mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(85mg，0.60mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水(10％，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝2：1)，得到标题化合物(60mg，产率42％)，其为白色固体，和异构体(30mg)。

D528 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.94(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.59(s，1H)，5.11-4.86(m，1H)，4.75-4.68(m，2H)，4.41-4.33(m，2H)，4.22-4.01(m，4H)，3.92-3.85(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.61(s，3H)，2.50(s，3H)，2.35-2.22(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.89-1.55(m，6H)。

D529(异构体)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.00(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，6.60(s，1H)，4.77-4.69(m，2H)，4.42-4.34(m，2H)，4.16-3.86(m，7H)，3.56-3.49(m，1H)，2.65-2.61(m，6H)，2.52-2.18(m，4H)，1.90-1.60(m，6H)。

描述D530

6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(异构体2，D530)

在室温，向6-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(60mg，0.26mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(98mg，0.26mmol)、CuI(50mg，0.26mmol)和K₃PO₄(110mg，0.52mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(74mg，0.52mmol)。将所得混合物在110℃在N₂气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水(10％，30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1：1)，得到标题化合物(100mg，产率81％)，其为白色固体。

D530 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.94(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.60(s，1H)，5.12-4.86(m，1H)，4.76-4.65(m，2H)，4.42-4.33(m，2H)，4.22-4.01(m，4H)，3.93-3.85(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.57-3.50(m，2H)，3.47-3.36(m，1H)，2.62(s，3H)，2.51(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.09-1.95(m，1H)，1.91-1.71(m，2H)，1.66-1.58(m，4H)。

描述D531

6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑(D531)

步骤1：

在0℃向5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(463mg，1.993mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(159mg，3.99mmol)DMF(4.00mL)中的悬浮液，并将反应混合物搅拌30min。加入2-溴丙烷(0.225mL，2.392mmol)，并将反应在室温搅拌10h。将反应冷却至0℃，用饱和NH₄Cl溶液淬灭，并将混合物在真空中蒸除和通过正相柱色谱纯化(EA/PE：0％至100％)，得到6-异丙氧基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(368mg，1.341mmol，67.3％产率)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝3.942min；MS计算值：275.1MS实测值：275.1(M+H)⁺.

步骤2:

向装入6-异丙氧基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(203mg，0.740mmol)的25mL圆底瓶中加入乙醇(2mL)和盐酸(浓)(1ml，32.9mmol)。将混合物在室温搅拌1hr。然后将混合物在真空中蒸除，并将得到的6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑不经纯化直接用于下一步。

D531 LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝3.068min；MS计算值：191.1MS实测值：191.1(M+H)⁺.

描述D532

6-异丙氧基-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D532)

向装有6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑(114mg，0.601mmol)的50mL圆底瓶中加入碘化亚铜(I)(114mg，0.601mmol)、4-碘-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(235mg，0.601mmol)、磷酸钾(128mg，0.601mmol)和甲苯(6mL)。然后，在氮气氛下加入N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.095mL，0.601mmol)。然后将混合物在120℃在氮气氛下搅拌2小时。混合物冷却至室温，加入EtOAc(40mL)和水(20mL)，并分离各层。将水层通过EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。然后将混合物在真空中蒸除，并通过正相柱色谱纯化(EA/PE：0％至60％)，得到6-异丙氧基-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(59mg，0.130mmol，21.65％产率)。

D532 LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝4.599min；MS计算值：454.2MS实测值：454.1(M+H)⁺.

描述D533

1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(D533)

在-20℃将浓HNO₃(15mL)缓慢地加入至1-溴-2-氯-4-甲基苯(20g，100mmol)在浓H₂SO₄(65mL)中的溶液中。将反应搅拌5mins，然后倒入冰-水(500g)中。然后，将混合物过滤并将固体用水洗涤，并干燥，得到粗产物，其为黄色固体。(23g，95％产率)。

D533 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(s，1H)，7.46(s，1H)，2.56(s，3H)。

描述D534

5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(D534)

在室温将浓HCl缓慢加入至Fe(22.4g，400mmol)和1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(20g，80mmol)在THF(100mL)中的搅拌的混合物中直至反应完成(反应温度升高至～60℃)。然后将反应混合物倒入K₂CO₃(200g)和EtOAc(500mL)中，并将混合物搅拌0.5小时。将混合物过滤，并将溶液用饱和NaHCO₃(2X200mL)洗涤。然后将溶液干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(EtOAc/PE＝1/10)，得到5-溴-4-氯-2-甲基苯胺，其为黄色固体(11g，62％产率)。

D534 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(s，1H)，6.90(s，1H)，3.63(br，2H)，2.09(s，3H)

描述D535

6-溴-5-氯-1H-吲唑(D535)

在室温将NaNO₂(3.04g，44mmol)在水(10mL)中的溶液中加入至5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(9.3g，40mmol)在HOAc(50mL)中的溶液，并将混合物回流2小时。然后将反应浓缩，并将残余物用EtOAc(200mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(2X100mL)洗涤，并干燥。然后，将溶液过滤并浓缩，得到粗产物，其为棕色固体(4.7g，50％产率)。

描述D536

6-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D536)

将6-溴-5-氯-1H-吲唑(4.7g，20mmol)、DHP(4.7mL)和p-TsOH(30mg)在THF(50mL)中的溶液回流2小时。将反应用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NaHCO₃(2X100mL)洗涤。然后将溶液干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝10/1)，得到6-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，其为黄色固体(2.5g，40％产率)。

D536 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.95(s，2H)，7.83(s，1H)，5.66(dd，J＝9.6 2.8Hz，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.78-3.73(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)。

描述D537

5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(D537)

用水泵将6-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(400mg，1.26mmol，1.0eq)、双(频哪醇合)二硼烷(481mg，1.89mmol，1.5eq)和KOAc(483mg，5.04mmol，4.0eq)在二噁烷(15mL)中的溶液脱气并回填Ar，共3次。在Ar下，一次性快速加入Pd(dppf)Cl₂(96mg，0.126mmol，0.1eq)。用水泵再脱气3次后，将反应在90℃搅拌5h。加入30mL H₂O，并用DCM萃取三次。将有机相合并，并经Na₂SO₄干燥。快速色谱法纯化，使用PE：EtOAc＝10:1，得到化合物5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，其为黄色固体(220mg，产率48％)。

D537 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(s，1H)，5.75(d，J＝9.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.77(t，J＝10.6Hz，1H)，2.57(d，J＝11.1Hz，1H)，2.16(s，1H)，2.03(d，J＝11.6Hz，1H)，1.88–1.54(m，3H)，1.41(s，12H)。

描述D538

5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(D538)

在0℃向5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(220mg，0.6mmol)在THF(2mL)中的溶液，并加入1N NaOH溶液(1mL)和30％H₂O₂(0.2g)。几分钟后，将混合物用H₂O稀释，并用DCM萃取三次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)，得到产物(141mg，产率91.0％)，其为白色固体。

D538 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(s，1H)，7.69(s，1H)，7.20(s，1H)，5.80(s，1H)，5.60(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，4.03(d，J＝11.8Hz，1H)，3.73(t，J＝9.5Hz，1H)，2.66–2.41(m，1H)，2.18–1.91(m，2H)，1.93–1.45(m，4H)。

描述D539

5-氯-6-异丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(D539)

在室温向5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-醇(141mg，0.56mmol)和K₂CO₃(154mg，1.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-溴丙烷(103mg，0.84mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入10mL H₂O，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝6:1洗脱)，得到产物(140mg，产率95.7％)，其为黄色油状物。

D539 LC-MS(流动相：从90％水(0.1％FA)和10％CH₃CN(0.1％FA)至5％水(0.1％FA)和95％CH₃CN(0.1％FA)(2.0min)，Rt＝1.31min；MS计算值：294.1，MS实测值：295.1[M+H]⁺。

描述D540

5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑(D540)

在0℃向5-氯-6-异丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(140mg，0.47mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(3M，2mL)。将反应在室温搅拌过夜。将溶剂和大多数TFA在真空中除去，并将残余物用CH₂Cl₂(20mL)洗脱。将所得溶液用饱和NaHCO₃(10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑(90mg，产率89.9％)，其为白色固体。

D540 ¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.18(s，1H)，4.78(dt，J＝11.9，6.0Hz，2H)，4.53(br，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。

描述D541

5-氯-6-异丙氧基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(D541)

向5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑(90mg，0.428mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(160mg，0.428mmol)、CuI(81mg，0.43mmol)和K₃PO₄(181mg，0.856mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(46mg，0.856mmol)。将悬浮液用N₂脱气和回流2h。将溶剂在真空中除去并将残余物通过硅胶色谱纯化(用PE/EtOAc＝3:1洗脱)，得到产物(72mg，产率37％)，其为白色固体。

D541 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.60(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(s，1H)，6.60(s，1H)，4.89–4.52(m，3H)，4.37(dd，J＝15.7，8.1Hz，2H)，4.09(m，2H)，3.89(t，J＝9.5Hz，1H)，3.62–3.36(m，1H)，2.58(s，3H)，1.92–1.70(m，2H)，1.68–1.53(m，5H)，1.50(d，J＝6.0Hz，6H)。

描述D542

6-溴-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(D542)

向装有4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(1.778g，4.74mmol)的100ml圆底瓶中加入6-溴-5-甲基-1H-吲唑(1g，4.74mmol)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.747mL，4.74mmol)和碘化亚铜(I)(0.902g，4.74mmol)。随后，在氮气氛下加入磷酸钾(1.006g，4.74mmol)和甲苯(20mL)。然后将混合物在120℃在氮气氛下搅拌过夜。混合物冷却至室温，加入EtOAc(20mL)和水(10mL)，并分离各层。将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(PE：EtOAc＝100:0-->50:50)，得到6-溴-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(1.29g，1.689mmol，35.6％产率)，其为黄色固体。

D542 LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝3.805min；MS计算值：458.1MS实测值：458.0(M+H)⁺.

描述D543

(3R)-1-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-醇(D543)

向(R)-吡咯烷-3-醇(0.013mL，0.159mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(RuPhos)(29.7mg，0.064mmol)、6-溴-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(73mg，0.159mmol)、醋酸钯(7.15mg，0.032mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.159mL，0.319mmol)。将混合物在70℃在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(20mL)和EtOAc(50mL)至混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(KP-C18-HS 60g柱，ACN:H₂O＝5:95-->95:5)，得到所需产物(3R)-1-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043mmol，27.0％产率)，其为无色凝胶。

D543 LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝2.666min；MS计算值：465.2MS实测值：465.0(M+H)⁺.

描述D544

(3S)-1-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-醇(D544)

向(S)-吡咯烷-3-醇(0.053mL，0.655mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(RuPhos)(122mg，0.262mmol)、6-溴-5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(300mg，0.655mmol)、醋酸钯(29.4mg，0.131mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.655mL，1.309mmol)。将混合物在70℃在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(40mL)和EtOAc(100mL)至混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(EA:PE＝5:95-->95:5)，得到所需产物(3S)-1-(5-甲基-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-醇(124mg，0.267mmol，40.8％产率)，其为无色凝胶。

D544 LC-MS(流动相：从95％水(0.1％TFA)和5％CH₃CN(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(0.1％TFA)(5min)，Rt＝2.773min；MS计算值：465.2MS实测值：465.1(M+H)⁺.

描述D545

8-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(D545)

在N₂气氛下，向6-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(900mg，2.85mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.21g，8.56mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入^tBuONa(1.28g，13.3mmol)、XPhos(270mg，0.56mmol)和Pd₂(dba)₃(270mg，0.29mmol)。将混合物在45℃搅拌6hr。将反应溶液用EtOAc(60mL)稀释，并用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并用硅胶色谱纯化，得到8-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为亮黄色固体(390mg，36％)。

D545 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.87(s，1H)，7.71(s，1H)，7.18(s，1H)，5.63-5.61(d，1H)，4.03(s，4H)，3.75-3.71(t，1H)，3.19(s，4H)，2.54-2.51(q，1H)，2.17-2.14(m，1H),2.07-2.04(d，1H)，1.97-1.95(t，3H)，1.78-1.75(m，4H)，1.73-1.70(m，1H)，1.16-1.14(m，1H)。

描述D546

1-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮(D546)

向8-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(390mg，1.03mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl溶液(3M，水溶液，5mL)。将混合物在50℃搅拌4hr。将反应溶液冷却至室温，然后用饱和Na₂CO₃溶液淬灭。将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩和用制备型TLC纯化(DCM/MeOH，10/1)，得到标题产物，1-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮，其为亮黄色固体(100mg，38.8％)。

D546 MS计算值：249.0，MS实测值：250.0(M+H)⁺.

描述D547

1-(5-氯-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮(D547)

向1-(5-氯-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮(100mg，0.40mmol)(100mg，0.40mmol)、4-碘-2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(165.3mg，0.44mmol)、CuI(114mg，0.60mmol)、K₃PO₄(170.4mg，0.80mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(70.0mg，0.80mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃搅拌4h。然后，将混合物冷却至室温。将有机相用EtOAc(20mL)稀释，并用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物再次溶解于DCM(5mL)，并再次用制备型TLC纯化(DCM/MeOH，20/1)，得到1-(5-氯-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮，其为白色固体(130mg)，并直接用于下一步。

描述D548

1-(5-氯-1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮(D548)

向1-(5-氯-1-(2-甲基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮(130mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2M HCl(5mL，水溶液)。将混合物在50℃搅拌4hr。将反应溶液冷却至室温，并用饱和Na₂CO₃淬灭。将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩，然后用制备型TLC纯化(DCM/MeOH，10/1)，得到标题产物1-(5-氯-1-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-酮，其为白色固体(95mg，产率88％)

D548 ¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H),8.09(s，1H)，7.78(s，1H)，6.61(s，1H)，4.85-4.84(s，1H)，4.44-4.40(t，2H)，4.03-4.00(t，2H)，3.49-3.46(t，2H)，2.73-2.70(t，2H),2.59-2.56(s，3H)。

描述D549

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D549)

向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(400mg，1.341mmol)甲醇(30mL)中的溶液中加入HCl(0.335mL，4.02mmol)，并将溶液在40℃搅拌1hr。将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。

D549 LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.735min(5min)；MS计算值：214；MS实测值：215.1(M+1)⁺。

描述D550

1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(D550)

向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(287mg，1.339mmol)和4,6-二氯-2-甲基嘧啶(240mg，1.473mmol)DMF(20mL)中的溶液中加入K₂CO₃(370mg，2.68mmol)。将混合物在微波辐射下在90℃搅拌1hr。加入水(100mL)和EtOAc(100mL)至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(50mL×3次)。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(Biotage，120g柱，EtOAc:PE＝5：95-->60:40)，得到1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(100mg，0.264mmol，19.72％产率)，其为白色固体。

D550 LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝4.352min(5min)；MS计算值：340；MS实测值：341.0(M+1)⁺。

描述D551

4-(6-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(D551)

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(91mg，0.293mmol)在1,4-二噁烷(10mL)/水(1.0mL)中的溶液中加入1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(100mg，0.293mmol)、PdCl₂(dppf)(21.47mg，0.029mmol)和K₂CO₃(81mg，0.587mmol)。将混合物在90℃在氮气氛下搅拌2小时。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化(Biotage，120g柱，EtOAc:PE＝5：95-->60:40)，得到产物(53mg)。

D551 LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.720min(5min)；MS计算值：487；MS实测值：488.0(M+1)⁺。

描述D552

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(D552)

向4-(6-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(53mg，0.109mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(100μl，1.298mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将残余物(42.1mg)不经进一步纯化直接用于下一步。

D552 LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.800min(5min)；MS计算值：387；MS实测值：388.1(M+1)⁺。

描述D553

6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(D553)

向6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1-(2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(42mg，0.108mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(15.62mg，0.217mmol)和NaBH(OAc)₃(45.9mg，0.217mmol)。将溶液在室温搅拌1hr。加入水(100mL)和EtOAc(100mL)至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL X 3次)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将残余物(42mg)不经进一步纯化直接用于下一步。

D553 LCMS：(流动相：5-95％乙腈)，Rt＝2.794min(5min)；MS计算值：443；MS实测值：444.0(M+1)⁺。

描述D554

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-酮(D554)

向(S)-1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(220mg，0.47mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入DMP(402mg，0.94mmol)，然后将混合物在室温搅拌12h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到固体。(106mg；49％产率)。

D554 LC-MS[流动相：从30％水(0.1％FA)和70％CH₃CN(0.1％FA)至30％水(0.1％FA)和70％CH₃CN(0.1％FA)(2min)]。MS计算值：462.24，MS实测值：463.4[M+H]⁺，Rt＝1.52min

描述D555

1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(D555)

在0℃向1-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-酮(106mg，0.23mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中加入MeMgBr(0.345mmol)。然后温热至室温保持4h。加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到白色固体(65mg，产率59％)

D555 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.78(s，1H)，8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，6.60(s，1H)，4.69(d，J＝6.0Hz，4H)，4.15(s，3H)，3.48-3.77(m，5H)，2.92-2.95(m，3H)；2.45(s，3H)；1.91-2.03(m，8H)，1.51(s，3H)。

描述D556

2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(D556)

将DIEA(2.79g，21.6mmol)加入至4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(1.0g，4.3mmol)、N,O-二甲基盐酸羟胺(1.26g，13.0mmol)和HATU(1.81g，4.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2h。将混合物加入水(10mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的层用1N HCl(10mL)、1N NaOH(10mL×3)、水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后蒸发，得到亮黄色油状物(1.03g，产率:86.8％)。

D556 ¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.34(s，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.87，3.87(d，J＝2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.62，3.59，3.59，3.57(dd，J₁＝10Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.06，3.06(d，J＝1.2Hz，2H)，1.47(s，9H)。

描述D557

2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(D557)

在Ar下在0℃将EtMgBr(1.79mL，5.36mmol)加入至2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(980mg，3.57mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。将混合物加入NH₄Cl水溶液(2mL)中，并用EtOAc(50mL)萃取，用水和饱和食盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。通过柱纯化(PE:EtOAc＝10:1至2:1)，得到无色油状物(528mg，产率:64.5％)

D557 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.15(s，1H)，3.97(d，J＝10.9Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.57(s，1H)，2.96(s，1H)，2.80(t，J＝11.7Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.47(s，9H)。

描述D558

1-(吗啉-2-基)乙酮盐酸盐(D558)

在0℃将HCl/EtOAc(3M，10mL)加入至2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.5g，6.5mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到粗产物黄色固体(0.9g，产率：95％)。

D558 LC-MS(流动相：从70％水(0.1％FA)和30％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝0.28min；MS计算值：129.08；MS实测值：130.0[M+H]⁺。

描述D559

1-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(D559)

将DIEA(469mg，3.6mmol)加入至1-(吗啉-2-基)乙酮盐酸盐(200mg，1.2mmol)和4,6-二碘-2-甲基嘧啶(628mg，1.82mmol)在EtOH/THF(20mL/20mL)中的溶液中。将反应在40℃在Ar下搅拌4hr。将溶剂除去，并将水(20mL)加入至混合物中。用EtOAc(100mL)萃取，用H₂O(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。通过柱纯化(PE:EtOAc＝6:1至2:1)，得到白色固体(260mg，产率：62.1％)

D559 LC-MS(流动相：从60％水(0.1％FA)和40％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝0.47min；MS计算值：347.01；MS实测值：348.0[M+H]⁺。

描述D560

1-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(D560)

N,N'-二甲基乙二胺(145mg，1.65mmol)加入至1-(4-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(287mg，0.83mmol)、5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(224mg，0.83mmol)、CuI(157mg，0.83mmol)和K₃PO₄(350mg，1.65mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌4h。将溶剂除去，并通过柱纯化(DCM：MeOH＝50:1)，得到产物，其为白色固体(187mg，产率:46.1％)。

D560 LC-MS(流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝1.20min；MS计算值：490.6；MS实测值：491.5[M+H]⁺。

描述D561

1-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙醇(D561)

将NaBH₄(36mg，0.57mmol)加入至1-(4-(2-甲基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(187mg，0.38mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将混合物加入水(10mL)中，并用DCM(20mLx2)萃取。然后，将反应混合物用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。然后将其经Na₂SO₄干燥。通过柱纯化(DCM:MeOH＝50:1)，得到产物，其为白色固体(122mg，产率:65％)。

D561 LC-MS(流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝4.97min，Rt＝5.12min；MS计算值：492.6；MS实测值：493.4[M+H]⁺。

描述D562

1-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(D562)

将DIEA(1.2g，9.06mmol)加入至1-(吗啉-2-基)乙酮盐酸盐(500mg，3.02mmol)、4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶(1.3g，3.63mmol)在EtOH/THF(10mL/10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌36h。除去溶剂后，将混合物通过柱纯化(PE:EtOAC＝5:1)，得到产物，其为白色固体(990mg，产率:90.3％)。

D562 LC-MS(流动相：从60％水(0.1％FA)和40％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝0.58min；MS计算值：363.2；MS实测值：364.1[M+H]⁺。

描述D563

1-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(D563)

将DMEDA(456mg，5.17mmol)加入至1-(4-(6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙酮(6990mg，2.59mmol)、5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑(701mg，2.59mmol)、CuI(492mg，2.59mmol)和K₃PO₄(1097mg，5.17mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌5h。将溶剂除去，并通过柱纯化(DCM：MeOH＝50:1)，得到产物，其为白色固体(250mg，产率：19.1％)。

D563 LC-MS(流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝1.12min；MS计算值：506.6；MS实测值：507.4[M+H]⁺。

描述D564

1-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙醇(D564)

将NaBH₄(47mg，0.74mmol)加入至1-(4-(2-甲氧基-6-(5-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙醇(250mg，0.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物加入水(10mL)中，并用DCM(20mLx2)萃取。将反应混合物用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。然后将其经Na₂SO₄干燥。将反应混合物通过预制板纯化，得到产物，其为白色固体(150mg，产率：59.8％)。

D564 LC-MS(流动相：从80％水(0.1％FA)和20％CH₃CN(0.1％FA)，Rt＝99min；MS计算值：508.6；MS实测值：509.5[M+H]⁺。

描述D565

4-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(D565)

在冰浴下向5-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(600mg，2.39mmol)在CH₃OH(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中加入KOH(268mg，4.78mmol)和(Boc)₂O(781mg，3.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE：EtOAc从10：1至4：1)，得到标题化合物(353mg，产率47％)，其为黄色油状物。

D565 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29(s，1H)，4.34(br s，2H)，2.95-2.81(m，3H)，2.45(s，3H)，1.86-1.81(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.51(s，9H)。

实施例

实施例1

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E1)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(120mg，0.450mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(180mg，0.900mmol)和Cs₂CO₃(293mg，0.900mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝2：3)，得到E1(16.3mg，产率8％)，其为白色固体。E1为单一未知对映异构体。

E1：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.00(s，1H)，8.56(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.11(s，1H)，3.81-3.76(m，4H)，3.75-3.71(m，4H)，3.43-3.22(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.61-2.33(m，8H)，2.27-2.19(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.85(d，J＝243.3Hz，1F)，-111.76(d，J＝244.0Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，Rt＝4.103min；MS计算值：428，MS实测值：429[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝85/15，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝10.897min，99.5％ee。

实施例2

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E2)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(110mg，0.415mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(164mg，0.820mmol)和Cs₂CO₃(267mg，0.822mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝2：3)，并将各级分用Hex/EtOAc(3/1，5mL)研磨，得到E2(26.6mg，产率15％)，其为白色固体。E2为单一未知对映异构体。

E2：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.00(s，1H)，8.56(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.11(s，1H)，3.84-3.76(m，4H)，3.76-3.64(m，4H)，3.41-3.21(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.60-2.33(m，8H)，2.27-2.19(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.85(d，J＝243.3Hz，1F)，-111.77(d，J＝243.3Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.077min；MS计算值：428，MS实测值：429[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝85/15，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝9.901min，95.3％ee。

实施例3

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E3)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(138mg，0.600mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.600mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(50mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1：2)，并用Hex/EtOAc(3/1，10mL)研磨，得到E3(16.8mg，产率12％)，其为白色固体。E3为单一未知对映异构体。

E3：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.97(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.83(s，1H)，4.13(s，3H)，3.79-3.77(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.38-3.26(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39-2.28(m，2H)，2.23-2.17(m,1H)，1.92-1.89(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.98(d，J＝243.3Hz，1F)，-112.51(d，J＝241.0Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝3.466min；MS计算值：458，MS实测值：459[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝7.681min，96.7％ee。

实施例4

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E4)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(138mg，0.600mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.600mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(50mL)，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1：2)，并用Hex/EtOAc(3/1，10mL)研磨，得到E4(22.5mg，产率16％)，其为白色固体。E4为单一未知对映异构体。

E4：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.97(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.83(s，1H)，4.13(s，3H)，3.79-3.77(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.38-3.26(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39-2.28(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.98(d，J＝241.4Hz，1F)，-112.50(d，J＝242.9Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝3.500min；MS计算值：458，MS实测值：459[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝6.244min，98.3％ee。

实施例5

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E5)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(146mg，0.600mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.600mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至110℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E5(18.8mg，产率13％)，其为白色固体。E5为单一未知对映异构体。

E5：1H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.92(s，1H)，8.07(s，1H)，7.55(s，1H)，6.83(s，1H)，4.58(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.77(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.39-3.27(m，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40-2.29(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-103.00(d，J＝241.8Hz，1F)，-112.11(d，J＝241.4Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min))，Rt＝4.380min，纯度>95％；MS计算值：472，MS实测值：473[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝6.353min，97.3％ee。

实施例6

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E6)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(146mg，0.600mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.600mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。加入水(20mL)和EtOAc(20mL)，并将混合物分离。将水相用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E6(40.9mg，产率29％)，其为白色固体。E6为单一未知对映异构体。

E6：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.92(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.83(s，1H)，4.58(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79-3.69(m，8H)，3.36-3.19(m，2H)，3.05-3.02(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.29(m，5H)，2.24-2.18(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.78(d，J＝242.1Hz，1F)，-112.09(d，J＝242.1Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.189min；MS计算值：472，MS实测值：473[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝5.515min，97.1％ee。

实施例7

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E7)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(100mg，0.377mmol)、4-(6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(196mg，0.760mmol)和Cs₂CO₃(248mg，0.763mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E7(36.4mg，产率20％)，其为白色固体。E7为单一未知对映异构体。

E7：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.07(s，1H)，7.55(s，1H)，6.83(s，1H)，5.55-5.45(m，1H)，3.79-3.77(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.39-3.27(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.51-1.49(m，6H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.58(d，J＝242.1Hz，1F)，-111.66(d，J＝242.1Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：Rt＝4.234min，纯度>95％；MS计算值：486，MS实测值：487[M+H]⁺。

手性HPLC[手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/IPA/DEA＝80/20/0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃]：Rt＝7.372min，95.4％ee。

实施例8

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E8)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(70mg，0.26mmol)，4-(6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(134mg，0.52mmol)和Cs₂CO₃(169mg，0.52mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。TLC显示起始原料消耗。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XBridge，C18，5μm，19*150mm，50-95％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E8(13.2mg，产率10％)，其为白色固体。E8为单一未知对映异构体。

E8：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.07(s，1H)，7.55(s，1H)，6.83(s，1H)，5.55-5.46(m，1H)，3.79-3.77(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.39-3.26(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，3.03-3.01(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.51-1.49(m，6H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.58(d，J＝242.1Hz，1F)，-111.66(d，J＝241.8Hz，1F)

LC-MS[流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：Rt＝4.235min，纯度>95％；MS计算值：486，MS实测值：487[M+H]⁺。

手性HPLC[手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/IPA/DEA＝80/20/0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃]：Rt＝6.502min，ee 97.1％.

实施例9

4-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(对映异构体1)(E9)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(101mg，0.450mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.602mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，45-95％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到标题化合物E9(40.4mg，产率30％)，其为白色固体。E9为单一未知对映异构体。

E9：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55(s，1H)，7.19(s，1H)，3.82-3.74(m，8H)，3.41-3.29(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.56-2.36(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.53(d，J＝241.4Hz，1F)，-112.12(d，J＝243.3Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.933min；MS计算值：453，MS实测值：454[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm，CO₂/MeOH＝70/30，共溶剂：IPA，CO₂流速：2.1mL/min，共溶剂流速：0.9mL/min，254nm，T＝39℃)，Rt＝3.58min，97.5％ee。

实施例10

4-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(对映异构体2)(E10)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(101mg，0.450mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.602mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，45-95％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到标题化合物E10(22.4mg，产率16％)，其为白色固体。E10为单一未知对映异构体。

E10：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.19(s，1H)，3.82-3.73(m，8H)，3.41-3.29(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.56-2.36(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.52(d，J＝242.1Hz，1F)，-112.11(d，J＝241.0Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.913min；MS计算值：453，MS实测值：454[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm，CO₂/MeOH＝70/30，共溶剂：IPA，CO₂流速：2.1mL/min，共溶剂流速：0.9mL/min，254nm，T＝40℃)，Rt＝3.99min，98.5％ee。

实施例11

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E11)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(103mg，0.450mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.603mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E11(25.8mg，产率19％)，其为白色固体。E11为单一未知对映异构体。

E11：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，1H)，3.82-3.79(m，4H)，3.73-3.70(m，4H)，3.43-3.21(m，2H)，3.10-3.07(m，1H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.94(d，J＝241.0Hz，1F)，-112.73(d，J＝241.0Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.178min；MS计算值：456，MS实测值：457[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/IPA＝90/10，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝14.155min，100％ee。

实施例12

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E12)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、4-(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)吗啉(103mg，0.450mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.600mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E12(35.8mg，产率26％)，其为白色固体。E12为单一未知对映异构体。

E12：1H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.04(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，1H)，3.84-3.81(m，4H)，3.73-3.68(m，4H)，3.37-3.19(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)，2.44-2.35(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.93(d，J＝242.9Hz，1F)，-112.73(d，J＝242.9Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从60％水(0.02％NH₄OAc)和40％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.154min；MS计算值：456，MS实测值：457[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/IPA＝90/10，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝12.122min，100％ee。

实施例13

6-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(对映异构体1)(E13)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、6-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(135mg，0.60mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.60mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，20-95％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E13(32.2mg，产率24％)，其为白色固体。E13为单一未知对映异构体。

E13：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.01(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，6.87(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.83(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.41-3.22(m，2H)，3.13-3.10(m，1H)，2.64-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，2.38-2.34(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.86(d，J＝243.3Hz，1F)，-111.79(d，J＝243.6Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.498min；MS计算值：454，MS实测值：455[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝14.710min，98.7％ee。

实施例14

6-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(对映异构体2)(E14)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、6-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(135mg，0.60mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.60mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，20-95％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E14(25.2mg，产率18％)，其为白色固体。E14为单一未知对映异构体。

E14：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.01(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，6.87(s，1H)，4.74(d，J＝6.4Hz，2H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，3.83(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.41-3.22(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.64-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，2.38-2.34(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.87(d，J＝243.6Hz，1F)，-111.79(d，J＝243.3Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.567min；MS计算值：454，MS实测值：455[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak IF 5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝13.072min，100％ee。

实施例15

(2R)-4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体1)(E15)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(116mg，0.452mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.599mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，30-60％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E15(48.3mg，产率33％)，其为白色固体。E15为单一未知非对映异构体。

E15：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23(s，1H)，6.62-6.61(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.49-4.50(m，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.76-3.69(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，2.59-2.35(m，8H)，2.26-2.21(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.85(d，J＝243.3Hz，1F)，-111.78(d，J＝243.6Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.784min；MS计算值：485，MS实测值：486[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak AD-3 3μm 4.6*150mm，Hex/IPA＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝6.360min，75.7％de。

实施例16

(2R)-4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E16)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(116mg，0.452mmol)和Cs₂CO₃(195mg，0.599mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，30-60％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E16(35.1mg，产率24％)，其为白色固体。E16为单一未知非对映异构体。

E16：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23(s，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.67-4.64(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.76-3.69(m，1H)，3.41-3.22(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.96(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，2.88(d，J＝5.2Hz，3H)，2.59-2.35(m，8H)，2.26-2.20(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.84(d，J＝243.6Hz，1F)，-111.77(d，J＝242.9Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝3.791min；MS计算值：485，MS实测值：486[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak AD-3 3μm 4.6*150mm，Hex/IPA＝70/30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝9.425min，76.9％de。

实施例17

(2R)-4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(E17)

将6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.30mmol)、(R)-4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(129mg，0.451mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.603mmol)在3mL的DMF中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入40mL水中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E17(27.1mg，产率18％)，其为白色固体。E17为单一未知对映异构体。

E17：¹H NMR(400MHz，CDCl₃):8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，1H)，6.61(br s，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.12(s，3H)，4.06-4.00(m，2H)，3.75-3.64(m，1H)，3.37-3.19(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.42-2.32(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-103.02(d，J＝244.4Hz，1F),-112.53(d，J＝244.4Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从65％水(0.02％NH₄OAc)和35％CH₃CN至35％水(0.02％NH₄OAc)和65％CH₃CN(6min)，纯度>95％，Rt＝3.915min；MS计算值：515，MS实测值：516[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex：EtOH＝80:20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝19.26min，72.8％de。

实施例18

(2R)-4-(6-(6-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E18)

将6-(3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.30mmol)、(R)-4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(129mg，0.451mmol)和Cs₂CO₃(196mg，0.603mmol)在3mL的DMF中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入40mL水中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E18(29.1mg，产率19％)，其为白色固体。E18为单一未知非对映异构体。

E18：¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ8.95(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.12(s，3H)，4.07-4.02(m，2H)，3.73-3.66(m，1H)，3.37-3.26(m，2H)，3.20-3.01(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.42-2.32(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-103.02(d，J＝242.5Hz，1F),-112.54(d，J＝242.5Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从65％水(0.02％NH₄OAc)和35％CH₃CN至35％水(0.02％NH₄OAc)和65％CH₃CN(6min)，纯度>95％，Rt＝3.940min；MS计算值：515，MS实测值：516[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex：EtOH＝80:20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝16.508min，100％de。

实施例19

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E19)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.26mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(104mg，0.52mmol)和Cs₂CO₃(169mg，0.520mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝2：3)，得到E19(19.6mg，产率16％)，其为白色固体。E19为单一未知对映异构体。

E19：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.98(s，1H)，8.61(s，1H)，8.06(s，1H)，7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，4.78-4.68(m，4H)，3.82-3.80(m，4H)，3.74-3.70(m，5H)，3.45-3.34(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.59-2.48(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40-2.31(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.34(d，J＝244.0Hz，1F)，-111.54(d，J＝242.5Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.407min；MS计算值：470，MS实测值：471[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6*250nm，CO₂/MeOH/DEA＝60/40/0.2，CO₂流速：1.8ml/min，共溶剂流速：1.2ml/min，230nm，T＝40℃。Rt＝6.67min，100％ee。

实施例20

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E20)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(90mg，0.29mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(116mg，0.580mmol)和Cs₂CO₃(189mg，0.582mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝2：3)，得到E20(38.1mg，产率28％)，其为白色固体。E20为单一未知对映异构体。

E20：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.97(s，1H)，8.61(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，4.77-4.70(m，4H)，3.82-3.80(m，4H)，3.74-3.70(m，5H)，3.45-3.33(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.31(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.33(d，J＝242.9Hz，1F)，-111.54(d，J＝243.3Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从90％水(0.02％NH₄OAc)和10％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.406min；MS计算值：470，MS实测值：471[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6×250nm，CO₂/MeOH/DEA＝60/40/0.2，CO₂流速：1.8ml/min，共溶剂流速：1.2ml/min，230nm，T＝40℃。Rt＝5.97min，100％ee。

实施例21

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E21)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(100mg，0.325mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(152mg，0.662mmol)和Cs₂CO₃(215mg，0.660mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，35-80％B；A：H2O(0.1％NH4HCO3)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E21(46.9mg，产率29％)，其为白色固体。E21为单一未知对映异构体。

E21：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.99(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，4.74-4.67(m，4H)，4.15(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.75-3.72(m，5H)，3.44-3.31(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.99-2.97(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.51(d，J＝242.1Hz，1F)，-112.10(d，J＝241.8Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：纯度>95％，Rt＝4.177min；MS计算值：500，MS实测值：501[M+H]⁺。

手性HPLC[手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250nm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1ml/min，230nm，T＝30℃]：Rt＝13.548min，100％ee。

实施例22

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E22)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(100mg，0.325mmol)、4-(6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(152mg，0.662mmol)和Cs₂CO₃(215mg，0.660mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18，5μm，19*150mm，35-80％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CAN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到E22(32.8mg，产率20％)，其为白色固体。E22为单一未知对映异构体。

E22：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.99(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，4.72-4.68(m，4H)，4.15(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.74-3.72(m，5H)，3.44-3.32(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.52(d，J＝241.4Hz，1F)，-112.10(d，J＝242.5Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：纯度>95％，Rt＝4.174min；MS计算值：500，MS实测值：501[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250nm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1ml/min，230nm，T＝30℃)：Rt＝12.047min，100％ee。

实施例23

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E23)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.26mmol)、4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(127mg，0.52mmol)和Cs₂CO₃(169mg，0.520mmol)在DMF(6mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E23(26mg，产率19％)，其为白色固体。E23为单一未知对映异构体。

E23：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.98(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，4.74-4.58(m，6H)，3.80-3.70(m，9H)，3.46-3.30(m，1H)，3.15-3.06(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.13(m，3H)，1.97-1.91(m，1H)，1.56(t，J＝7.2Hz，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.29(d，J＝243.3Hz，1F)，-111.52(d，J＝243.3Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.134min；MS计算值：514，MS实测值：515[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝7.860min，100％ee。

实施例24

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E24)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.26mmol)、4-(6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉(127mg，0.520mmol)和Cs₂CO₃(169mg，0.520mmol)在DMF(8mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E24(33mg，产率24％)，其为白色固体。E24为单一未知对映异构体。

E24：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.98(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，4.74-4.58(m，6H)，3.83-3.70(m，9H)，3.46-3.30(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.47(s，3H)，2.35-2.12(m，3H)，1.98-1.92(m，1H)，1.59-1.54(m，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.29(d，J＝242.1Hz，1F)，-111.52(d，J＝242.1Hz，1F)。

LC-MS(流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.142min；MS计算值：514，MS实测值：515[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IB 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝6.996min，100％ee。

实施例25

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E25)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(100mg，0.325mmol)、4-(6-氯-2-异丙氧基-嘧啶-4-基)-吗啉(127mg，0.500mmol)和Cs₂CO₃(215mg，0.660mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E25(35mg，产率20％)，其为白色固体。E25为单一未知对映异构体。

E25：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，5.60-5.53(m，1H)，4.73-4.68(m，2H)，4.66-4.63(m，2H)，3.79-3.70(m，9H)，3.44-3.33(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.48(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)，1.58-1.53(m，6H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.05(d，J＝238.4Hz，1F)，-111.73(d，J＝242.1Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：纯度>95％，Rt＝4.316min；MS计算值：528，MS实测值：529[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，CO₂/MeOH＝70/30，共溶剂：MeOH，CO₂流速：2.1ml/min，共溶剂流速：0.899ml/min，254nm，T＝40.1℃)：Rt＝10.87min，100％ee。

实施例26

4-(6-(6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(E26)

将6-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(100mg，0.325mmol)、4-(6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基)吗啉(127mg，0.500mmol)和Cs₂CO₃(215mg，0.660mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E26(36mg，产率21％)，其为白色固体。E26为单一未知对映异构体。

E26：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.93(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84(s，1H)，5.61-5.52(m，1H)，4.74-4.63(m，4H)，3.79-3.70(m，9H)，3.45-3.33(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.56-1.53(m，6H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-102.05(d，J＝242.1Hz，1F)，-110.73(d，J＝242.1Hz，1F)。

LC-MS[流动相：从70％水(0.02％NH₄OAc)和30％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]：纯度>95％，Rt＝4.340min；MS计算值：528，MS实测值：529[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，CO₂/MeOH＝70/30，共溶剂：MeOH，CO₂流速：2.1ml/min，共溶剂流速：0.899ml/min，254nm，T＝40℃)：Rt＝9.42min，100％ee。

实施例27

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体1)(E27)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.27mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(108mg，0.540mmol)和Cs₂CO₃(176mg，0.540mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中。加入EtOAc(20mL×3)以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E27(24.2mg，产率20％)，其为白色固体。E27为单一未知对映异构体。

E27：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.62(s，1H)，8.06(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.12-4.94(m，1H)，3.83-3.80(m，4H)，3.73-3.71(m，4H)，3.58-3.53(m，2H)，3.49-3.47(m，1H)，3.41(s，3H)，3.14-3.05(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.48(s，3H)，2.23-2.01(m，3H)，1.94-1.88(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.95(s，1F)。

LC-MS(流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min))，纯度>95％，Rt＝4.331min；MS计算值：454，MS实测值：455[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝11.215min，94.3％ee。

实施例28

(顺式)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉(对映异构体2)(E28)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.27mmol)、4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉(108mg，0.540mmol)和Cs₂CO₃(176mg，0.540mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中。加入EtOAc(20mL×3)以萃取所述产物。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E28(23.4mg，产率19％)，其为白色固体。E28为单一未知对映异构体。

E28：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.62(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.13-4.94(m，1H)，3.83-3.80(m，4H)，3.73-3.71(m，4H)，3.59-3.57(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.41(s，3H)，3.14-3.05(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.48(s，3H)，2.26-2.00(m，3H)，1.94-1.87(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.95(s，1F)。

LC-MS(流动相：从80％水(0.02％NH₄OAc)和20％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.335min；MS计算值：454，MS实测值：455[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak IC 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝10.692min，100％ee。

实施例29

(顺式)-(2R)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E29)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.27mmol)、(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(105mg，0.41mmol)和Cs₂CO₃(134mg，0.412mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物(27mg)。将粗产物通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物E29(20mg，产率14％)，其为白色固体。E29为单一未知非对映异构体。

E29：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.63(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，6.63(s，1H)，5.11-4.94(m，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，3.41(s，3H)，3.11-3.05(m，3H)，3.00-2.93(m，1H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)，2.24-2.01(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.95(s，1F)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.348min；MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak OD-H 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝12.855min，100％de。

实施例30

(顺式)-(2S)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E30)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(100mg，0.334mmol)、(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(132mg，0.516mmol)和Cs₂CO₃(168mg，0.516mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物(45mg)。将粗产物通过手性制备型HPLC进一步分离，得到标题化合物E30(26mg，产率15％)，其为白色固体。E30为单一未知非对映异构体。

E30：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.63(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，7.23(s，1H)，6.63(s，1H)，5.12-4.94(m，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.76-3.71(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.51-3.47(m，1H)，3.41(s，3H)，3.10-3.08(m，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78-2.71(m，2H)，2.48(s，3H)，2.26-2.01(m，3H)，1.94-1.83(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.934(s，1F)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6min))，纯度>95％，Rt＝4.351min；MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak OD-H 5um 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝9.907min，98.9％de。

实施例31

(顺式)-(2S)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体1’)(E31)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1’)(60mg，0.21mmol)、(S)-4-(6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉-2-甲酸甲酰胺(79mg，0.31mmol)和Cs₂CO₃(101mg，0.309mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(CH₂Cl₂：CH₃OH＝15：1)，得到粗产物(40mg)。将粗产物通过制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物E31(29.3mg，产率28％)，其为白色固体。E31为单一未知非对映异构体。

E31：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，7.24(s，1H)，6.64(br s，1H)，5.13-4.94(m，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.76-3.71(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.41(s，3H)，3.11-3.08(m，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，2.79-2.68(m，2H)，2.48(s，3H)，2.24-2.01(m，3H)，1.94-1.88(m，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.9(s，1F)。

LC-MS(流动相：20-95％CH₃CN水溶液(6.5min))，纯度>95％，Rt＝3.899min；MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak OD-H，5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝室温。Rt＝10.346min，100％de。

实施例32

(顺式)-(2R)-4-(6-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体1)(E32)

将(顺式)-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.27mmol)、(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(105mg，0.410mmol)和Cs₂CO₃(134mg，0.412mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热至100℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物(40mg)。将粗产物通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物E32(25.6mg，产率18％)，其为白色固体。E32为单一未知非对映异构体。

E30：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，6.62(br s，1H)，5.10-4.93(m，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.41(s，3H)，3.11-3.08(m，3H)，3.00-2.93(m，1H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，2.79-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)，2.25-2.01(m，3H)，1.95-1.88(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-183.95(s，1F)。

LC-MS(流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min))，纯度>95％，Rt＝4.350min；MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]⁺。

手性条件：Chiralpak OD-H 5μm 4.6*250mm，Hex/EtOH＝80/20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝室温。Rt＝15.399min，100％de。

实施例33

(顺式)-1-(2-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(对映异构体2)(E33)

步骤1:

将6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(38.0mg，0.131mmol)、2-氯-5-甲氧基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶(30mg，0.100mmol)、叔丁醇钠(38.6mg，0.402mmol)、Pd₂dba₃(9.20mg，10.04μmol)、二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(8.53mg，0.020mmol)和甲苯(2mL)的反应混合物加热至100℃保持16小时。冷却后用乙酸乙酯稀释，将混合物过滤，并将滤液浓缩并将残余物通过C18柱纯化(0.5％TFA水溶液，水/乙腈)，得到6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1-(5-甲氧基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吲唑(26mg，0.047mmol，46.8％产率)。

MS：554.0[M+H]⁺。

步骤2:

向rel-6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1-(5-甲氧基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吲唑(26mg，0.047mmol)和甲醇(3mL)中的溶液中加入HCl(0.094mL，0.470mmol，5M异丙醇溶液)。将反应溶液在室温放置3小时。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过MDAP纯化，得到顺式-1-(2-(6-(3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(2mg，4.26μmol，9.07％产率)。E33为单一未知对映异构体。

MS：470.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.70(1H，s)8.20(1H，s)7.99(1H，s)7.62(1H，s)6.83(1H，s)5.69(1H，d)4.77(1H，m)4.56(1H，m)4.33(2H，t)3.81(5H，m)3.50(2H，t)3.41(1H，m)3.27(3H，s)3.06(1H，m)2.94(1H，d)2.65(2H，m)2.42(3H，s)2.21(2H，m)1.86(1H，宽单峰)1.63(1H，m)。

实施例34

(顺式)-(2S)-4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体1)(E34)

向(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(145mg，0.500mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(327mg，1.00mmol)和(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(192mg，0.750mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Waters XBridge，C18，5μm，19*200mm，15-60％；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化(ID，5μm，4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50:50；流速：1mL/min)，得到白色固体E34(54.4mg，产率21％)。E34为单一未知非对映异构体。

E34：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，6.62(br s，1H)，5.08-4.90(m，1H)，4.75-4.64(m，5H)，4.50-4.46(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.15-3.08(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.89-2.88(m，4H)，2.48(m，3H)，2.13-2.10(m，1H)，2.07-1.97(m，3H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.04(s，1F)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝4.111min；MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID-5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝14.45min，99.2％de。

实施例35

(顺式)-(2R)-4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体1)(E35)

向(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(145mg，0.500mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(327mg，1.00mmol)和(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(192mg，0.750mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Waters XBridge，C18，5μm，19*200mm，15-60％；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化(ID，5μm，4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50:50；流速：1mL/min)，得到白色固体E35(37.2mg，产率15％)。E35为单一未知非对映异构体。

.

E35：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，6.62(br s，1H)，5.08-4.90(m，1H)，4.75-4.64(m，5H)，4.50-4.43(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.75-3.71(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.15-3.07(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.89-2.88(m，4H)，2.48(s，3H)，2.13-2.07(m，1H)，2.07-1.97(m，3H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.04(s，1F)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝4.104min；MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID-5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝10.43min，100％de。

实施例36

(顺式)-(2S)-4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E36)

向(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(145mg，0.502mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(327mg，1.00mmol)和(S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(192mg，0.750mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Waters XBridge，C18，5μm，19*200mm，15-60％；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到白色固体。固体通过手性-HPLC进一步纯化(ID，5μm，4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50:50；流速：1mL/min)，得到标题化合物E36(31mg，产率12％)，其为白色固体。E36为单一未知非对映异构体。

E36：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，6.64-6.62(m，1H)，5.08-4.90(m，1H)，4.75-4.64(m，5H)，4.50-4.46(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.15-3.08(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.89-2.88(m，4H)，2.48(m，3H)，2.13-2.10(m，1H)，2.07-1.97(m，3H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.04(s，1F)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝4.112min；MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID-5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝17.857min，99.1％de。

实施例37

(顺式)-(2R)-4-(6-(6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(非对映异构体2)(E37)

向(顺式)-6-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(145mg，0.502mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(327mg，1.00mmol)和(R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰氨(192mg，0.750mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Waters XBridge，C18，5μm，19*200mm，15-60％；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化(ID，5μm，4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50:50；流速：1mL/min)，得到所需化合物E37(43.2mg，产率17％)，其为白色固体。E37为单一未知非对映异构体。

E37：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，6.64-6.62(m，1H)，5.08-4.88(m，1H)，4.75-4.64(m，5H)，4.50-4.46(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.15-3.08(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.89-2.88(m，4H)，2.48(m，3H)，2.13-2.10(m，1H)，2.07-1.97(m，3H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.04(s，1F)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝4.113min；MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]⁺。

手性HPLC(手性条件：Chiralpak ID-5μm 4.6*250mm，MeOH/EtOH＝50/50，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)，Rt＝11.541min，100％de。

实施例38

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(对映异构体2)(E38)

步骤1:

将(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(80mg，0.32mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(144mg，0.480mmol)和Cs₂CO₃(209mg，0.641mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XUnion，C18，5μm，20*150mm，50-85％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(60mg，产率36％)和(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吲唑(异构体2)(48mg，产率29％)，二者均为白色固体。

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(异构体1)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.06(s，1H)，7.52(s，1H)，6.44(s，1H)，5.04-4.77(m，1H)，4.74-4.67(m，2H)，4.41-4.29(m，2H)，4.13(s，3H)，4.12-4.00(m，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.58-3.50(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.14-2.96(m，2H)，2.47(s，6H)，2.32-2.13(m，2H)，2.00-1.71(m，5H)，1.66-1.51(m，3H)。

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吲唑(对映异构体2)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.91(s，1H)，7.66(s，1H)，7.46(s，1H)，6.71(s，1H)，5.00-4.77(m，1H)，4.74-4.65(m，2H)，4.45-4.36(m，2H)，4.19-4.07(m，2H)，4.02(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.07(m，2H)，1.94-1.64(m，8H)。

步骤2:

向(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体2)(50mg，0.098mmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液中加入TsOH(3mg，0.02mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na₂CO₃水溶液(10％，30mL)中并搅拌15min。将水相用EtOAc(15mL×3)萃取，并将合并的有机层用水、饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物E38(22.1mg，产率53％)，其为白色固体。E38为单一未知对映异构体。

E38：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.85(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.46(s，1H)，4.95-4.76(m，2H)，4.41(t，J＝7.6Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.02-4.00(m，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.97-1.83(m，2H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.29(s，1F)。

LC-MS[流动相：从90％水(0.1％TFA)和10％CH₃CN至5％水(0.1％TFA)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝2.969min；MS计算值：426，MS实测值：427[M+H]⁺。

手性HPLC[手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm，CO₂-MeOH＝70/30，共溶剂：IPA(0.2DEA)，CO₂流速：2.1ml/min，共溶剂流速：0.9ml/min，230nm，T＝40℃]，Rt＝7.37min，97.2％ee。

实施例39

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(对映异构体1)(E39)

步骤1:

将(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(80mg，0.32mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶(144mg，0.480mmol)和Cs₂CO₃(209mg，0.641mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(40mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XUnion，C18，5μm，20*150mm，50-85％B；A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN；UV：214nm；流速：20mL/min]，得到(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(44mg，产率27％)和(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吲唑(异构体1)(46mg，产率28％)，二者均为白色固体。

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.06(s，1H)，7.52(s，1H)，6.42(s，1H)，5.05-4.78(m，1H)，4.73-4.66(m，2H)，4.40-4.28(m，2H)，4.13(s，3H)，4.12-4.00(m，2H)，3.93-3.84(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.13-2.99(m，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，2.00-1.71(m，5H)，1.66-1.52(m，3H)。

(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2H-吲唑(异构体1)：¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(s，1H)，6.72(s，1H)，4.97-4.66(m，3H)，4.45-4.35(m，2H)，4.20-4.07(m，2H)，4.02(s，3H)，3.93-3.84(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.22-2.04(m，2H)，1.94-1.71(m，4H)，1.67-1.51(m，4H)。

步骤2:

向(顺式)-6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基-6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑(对映异构体1)(44mg，0.086mmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液中加入TsOH(3mg，0.02mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na₂CO₃水溶液(10％，30mL)中并搅拌15min。将水相用EtOAc(15mL×3)萃取。并将合并的有机层用水、饱和食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物E39(33.2mg，产率90％)，其为白色固体。E39为单一未知对映异构体。

E39：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.85(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(s，1H)，6.46(s，1H)，4.94-4.74(m，2H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H)，4.10(s，3H)，4.02-3.99(m，2H)，3.34-3.30(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)，2.15-2.13(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)：δ-184.24(s，1F)。

LC-MS[流动相：从95％水(0.02％NH₄OAc)和5％CH₃CN至5％水(0.02％NH₄OAc)和95％CH₃CN(6.5min)]，纯度>95％，Rt＝4.192min；MS计算值：426，MS实测值：427[M+H]⁺。

手性HPLC[手性条件：Chiralpak ID 5μm 4.6*250mm，CO₂-MeOH＝70/30，共溶剂：IPA(0.2DEA)，CO₂流速：2.1ml/min，共溶剂流速：0.9ml/min，230nm，T＝41℃]，Rt＝6.77min，97.5％ee。

实施例40

(顺式)-1-(6-(6-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(对映异构体1)(E40)