本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒(“hcv”)复制的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物治疗hcv感染的方法。
背景技术：
hcv是属于黄病毒科(flaviviridae)中的丙型肝炎病毒属(hepacivirus)的rna病毒。包膜的hcv病毒体含有在单一的不间断开放阅读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白的正链rna基因组。该开放阅读框包含约9500个核苷酸，并编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。该多聚蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白e1和e2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白ns2、ns3、ns4a、ns4b、ns5a和ns5b。
慢性hcv感染与进行性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林(ribavirin)进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，而且通常无法从体内完全消除病毒，因此仍然存在疗效和耐受性的实质限制。因此，存在对于治疗hcv感染的新疗法的需要。
具体实施方式
在一方面，本发明的特征在于具有式i的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式i的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的：
表1.
如下所示，表1中的每个化合物编号可以表示具有不同式但具有相同x、r1、r2、r3、r4和r5部分的化合物。
在另一方面，本发明的特征在于具有式ii的化合物及其药学上可接受的盐以及其前药，
其中对于具有式ii的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在仍另一方面，本发明的特征在于具有式iii的化合物及其药学上可接受的盐以及其前药，
其中对于具有式iii的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在仍另一方面，本发明的特征在于具有式iii′的化合物的磷酰胺酯前药，
其中对于具有式iii’的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在又另一方面，本发明的特征在于具有式iv的化合物，
其中对于具有式iv的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在又另一方面，本发明的特征在于具有式v的化合物，
其中对于具有式v的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在又另一方面，本发明的特征在于具有式vi的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式vi的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的，并且其中p1是(ho)2p(o)-o-p(o)(oh)-。
在又另一方面，本发明的特征在于具有式vi’的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式vi’的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的，并且其中p1是(o-)2p(o)-o-p(o)(o-)-。
在又另一方面，本发明的特征在于具有式vi”的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式vi”的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的，并且其中p1是受保护的单磷酸前药取代。针对式vi”的合适的p1的非限制性实例可以选自表2：
表2.针对式vi”的合适的p1
如本文所用，当一个部分选自一个列表或表格时，该部分可以是该列表或表格中的任何一个部分。例如，如果式中的部分选自a、b或c，那么式中的该部分可以是a。又例如，如果式中的部分选自a、b或c，那么式中的该部分可以是b。还又例如，如果式中的部分选自a、b或c，那么式中的该部分可以是c。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式vii的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式vii的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式viii的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式viii的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式ix的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式ix的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式a的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式a的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。当与许多其他前药部分相比时，式a中的前药部分可以在人肝细胞和狗肝脏中都提供出乎意料高的三磷酸酯活性水平。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式a’的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式a’的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。当与许多其他前药部分相比时，式a中的前药部分可以在人肝细胞和狗肝脏中都提供出乎意料高的三磷酸酯活性水平。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式a”的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式a”的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。当与许多其他前药部分相比时，式a中的前药部分可以在人肝细胞和狗肝脏中都提供出乎意料高的三磷酸酯活性水平。
在另外的一方面，本发明的特征在于具有式b的化合物及其药学上可接受的盐，
其中对于具有式b的每个化合物，x、r1、r2、r3、r4和r5是如表1中所定义的。
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了在r1、r2、r3、r4或r5处的一个cl被br替换，或优选地在r1或r2处的一个cl被br替换。
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了在r1、r2、r3、r4或r5处的两个cl被br替换，或优选地在r1或r2处的两个cl被br替换。
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了在r1、r2、r3、r4或r5处的一个f被br替换，或优选地在r1或r2处的一个f被br替换。
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了在r1、r2、r3、r4或r5处的两个f被br替换，或优选地在r1或r2处的两个f被br替换。
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了r3是
本发明的特征还在于具有本文所述的任一式的化合物，其中x、r1、r2、r3、r4和r5部分是如表1中所定义的，除了r3是
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式i。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式ii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式iii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式iii’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式iv。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式v。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式vi。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式vi’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式vi”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式vii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式viii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式ix。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式a。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式a’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式a”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号52，其中该化合物具有式b。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式i。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式ii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式iii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式iii’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式iv。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式v。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式vi。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式vi’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式vi”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式vii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式viii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式ix。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式a。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式a’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式a”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号64，其中该化合物具有式b。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式i。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式ii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式iii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式iii’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式iv。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式v。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式vi。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式vi’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式vi”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式vii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式viii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式ix。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式a。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式a’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式a”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号40，其中该化合物具有式b。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式i。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式ii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式iii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式iii’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式iv。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式v。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式vi。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式vi’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式vi”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式vii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式viii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式ix。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式a。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式a’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式a”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号35，其中该化合物具有式b。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式i。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式ii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式iii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式iii’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式iv。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式v。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式vi。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式vi’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式vi”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式vii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式viii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式ix。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式a。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式a’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式a”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号43，其中该化合物具有式b。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式i。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式ii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式iii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式iii’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式iv。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式v。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式vi。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式vi’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式vi”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式vii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式viii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式ix。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式a。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式a’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式a”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号47，其中该化合物具有式b。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式i。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式ii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式iii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式iii’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式iv。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式v。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式vi。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式vi’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式vi”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式vii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式viii。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式ix。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式a。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式a’。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式a”。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号59，其中该化合物具有式b。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式i。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式ii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式iii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式iii’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式iv。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式v。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式vi。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式vi’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式vi”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式vii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式viii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式ix。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式a。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式a’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式a”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号215，其中该化合物具有式b。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式i。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式ii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式iii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式iii’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式iv。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式v。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式vi。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式vi’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式vi”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式vii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式viii。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式ix。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式a。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式a’。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式a”。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号216，其中该化合物具有式b。当与其中br被cl替换的化合物相比，预期根据本发明的该方面所述的化合物具有显著改善的渗透性。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号1，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号2，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号9，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号10，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号127，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号128，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号129，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号130，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号11，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号12，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号13，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号14，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号131，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号132，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号133，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
同样地，在另一方面，本发明的特征在于根据表1的化合物编号134，其中该化合物具有式i、ii、iii、iii’、iv、v、vi、vi’、vi”、vii、viii、ix、a、a’、a”或b。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于选自表3的化合物。当与实例1的化合物相比，表3中的一些化合物在复制子洗出实验中显示显著提高的细胞内三磷酸酯药物浓度。对于复制子洗出实验，将细胞与前药一起孵育4小时，并在24小时处测量细胞中三磷酸酯药物的浓度。
表3.示例性化合物
在又另一个实施例中，本发明的特征在于选自表4的化合物。表4具有与表3相同的化合物列表，除了对于表3中的每个化合物，表4中分别用br和f代替cl和br。
能以前药形式制备并使用根据任何上述方面所述的任何化合物。合适的前药具有一个或多个化学上或代谢上可裂解的基团，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的化合物。前药可以通过化合物的官能团(例如氨基、羟基或羧基基团)的反应以常规方式形成。前药通常提供更好的新陈代谢、效力、溶解度、组织相容性或哺乳动物中缓释的优点。前药包括对于本领域的从事者熟知的酸衍生物，例如，如通过母体酸性化合物与适合的醇进行反应而制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺进行反应而制备的酰胺。前药的实例包括但不限于乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯或本发明的化合物内的醇或胺官能团的其他酰化衍生物。例如，前药可以是衍生自本发明的化合物上的酸性基团的脂肪族酯或芳族酯。又例如，前药可以是本发明的化合物上的羟基或氨基基团的脂肪族酯或芳族酯。羟基基团的磷酸酯前药是优选的前药。优选地，本文使用的前药是磷酰胺酯前药。如上文所述，合适的前药部分的非限制性实例提供于表2中。
在又另一方面，根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的任何化合物、盐或前药可以是同位素取代的。优选的同位素取代包括用稳定或非放射性同位素(例如氘、13c、15n或18o)的取代。重原子的掺入(例如用氘取代氢)可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。在一个实例中，本发明的化合物中至少5mol％(例如至少10mol％)的氢被氘取代。在另一个实例中，本发明的化合物中至少25摩尔％的氢被氘取代。在另一个实例中，本发明的化合物中至少50摩尔％、60摩尔％、70摩尔％、80摩尔％或90摩尔％的氢被氘取代。氘的天然丰度约是0.015％。氘取代或富集可以不限于通过与氘交换质子或通过合成具有富集或取代的起始物质的分子而实现。本领域已知的其他方法还可用于同位素取代。
在另一方面，本发明的特征在于使用根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的任何化合物/盐/前药(例如，实例1、实例3、实例5、实例6、实例7或实例41的化合物或其药学上可接受的盐)治疗hcv感染的方法。此类化合物、盐或前药对hcv聚合酶具有抑制活性。该方法包括将有效量的此类化合物、盐或前药给予于对其有需要的hcv患者。在一个实施例中，所述患者感染hcv基因型1。在另一个实施例中，所述患者感染hcv基因型2。在又另一个实施例中，所述患者感染hcv基因型3。在又另一个实施例中，所述患者感染hcv基因型4。在又另一个实施例中，所述患者感染hcv基因型5。在又另一个实施例中，所述患者感染hcv基因型6。
预期本发明的不同化合物可以具有不同的抗病毒活性和/或毒性/安全性特征。具有较低抗病毒活性的化合物可以更频繁和/或更大量地给药。具有较高抗病毒活性的化合物可以不频繁和/或较少量地给药。此外，不具有商业上期望的毒性/安全性特征的化合物不妨碍其作为抗病毒剂在专利法下的效用，尽管事实上美国fda可能由于代理商的收益-成本分析和/或其他非专利相关忧虑而不批准将其用于人类治疗。
在又另一方面，本发明的特征在于用于治疗需要这种治疗的受试者中的hcv感染的方法。该方法包括向该受试者给予至少两种直接作用的抗病毒剂(daa)，持续不超过12周的持续时间，或者持续本文所述的另一个持续时间。所述至少两种daa包含(1)根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(例如，实例1、3、6或7的化合物或其药学上可接受的盐)，和(2)另一种daa。另一种daa可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，另一种daa是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，另一种daa是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些，这两个申请通过引用以其全文结合在此。高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。在一个实例中，该治疗的持续时间是12周。该治疗的持续时间还可以例如是不超过8周。优选地，该两种或更多种daa以在该受试者中有效提供持续病毒学应答(svr)或实现另一种所需有效性度量的量给予。在治疗方案期间，不向该受试者给予利巴韦林。在治疗方案期间，也不向该受试者给予干扰素。换言之，这些方法不包括向受试者给予干扰素或利巴韦林，由此避免与干扰素和利巴韦林相关的副作用。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有hcv感染的受试者群体的方法。这些方法包括向受试者给予至少两种daa，持续不超过12周的持续时间。所述至少两种daa包含(1)根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(例如，实例1、3、6或7的化合物或其药学上可接受的盐)，和(2)另一种daa。另一种daa可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，另一种daa是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，另一种daa是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些，这两个申请通过引用以其全文结合在此。高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。优选地，以在该群体的至少约70％、优选地该群体的至少约80％、或更优选地该群体的至少约90％中产生svr或另一种有效性度量的量向受试者给予所述至少两种daa。在治疗方案期间，不向受试者给予利巴韦林。在治疗方案期间，也不向受试者给予干扰素。换言之，这些方法不包括向受试者给予干扰素或利巴韦林，由此避免与干扰素和利巴韦林相关的副作用。
另一种daa的非限制性实例包括psi-7977(索非布韦)、psi-938、bms-790052(达卡他韦)、bms-650032(阿那匹韦)、bms-791325、gs-5885(雷迪帕韦)、gs-9451(泰格布韦(tegobuvir))、gs-9190、gs-9256、bi-201335、bi-27127、特拉匹韦、vx-222、tmc-435(赛美帕韦(simepravir))、mk-5172、mk-7009(瓦尼匹韦(vaniprevir))、丹诺普韦、paritaprevir、ombitasvir、abt-493以及r7128(玛丽赛特滨(mericitabine))。
在本文所述的任何方法中，daa能以任何有效的给药方案和/或频率给予；例如，这些daa可以每种每天给予。每种daa可以单独或组合给予，并且每种daa可以一天给予一次，一天给予两次或一天给予三次。优选地，每日一次给予本文使用的daa。
在又另一方面，本发明的特征在于根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(例如，实例1、3、6或7的化合物或其药学上可接受的盐)和另一种daa的组合，用于治疗hcv感染。另一种daa可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，另一种daa是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，另一种daa是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些，这两个申请通过引用以其全文结合在此。高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。该治疗包括向感染hcv的受试者给予daa。该治疗方案的持续时间不超过十二周(例如，该持续时间是12周；或者该持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，该治疗方案的持续时间是十二周。该治疗的持续时间也可以是持续例如不超过八周(例如，该持续时间是8周；或者该持续时间是7、6、5、4或3周)。该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林。可以同时或顺序地给予所述daa。优选地，每日一次给予所述daa。作为非限制性实例，被治疗的患者感染了hcv基因型1，例如基因型1a或1b。作为另一个非限制性实例，该患者感染了hcv基因型2。作为另一个非限制性实例，该患者感染了hcv基因型3。作为另一个非限制性实例，该患者感染了hcv基因型4。作为另一个非限制性实例，该患者感染了hcv基因型5。作为另一个非限制性实例，该患者感染了hcv基因型6。作为又另一个非限制性实例，该患者是未接受过hcv治疗的患者、接受过hcv治疗的患者、干扰素无应答者(例如，无效应答者)、或不是干扰素治疗的候选者。如本申请中所使用的，干扰素无应答患者包括部分干扰素应答者和干扰素回弹患者。参见guidanceforindustry-chronichepatitiscvirusinfection：developingdirect-actingantiviralagentsfortreatment[行业指南-慢性丙型肝炎病毒感染：开发直接作用的抗病毒剂用于治疗](fda，2010年9月，指导草案)中关于初治患者、部分应答患者、应答复发(即回弹)患者和无效应答患者的定义。干扰素无应答患者也包括无效应答患者。在本发明的这方面的一个实例中，该治疗持续12周，并且被治疗的受试者是感染hcv基因型1的初治患者
本发明的治疗方案通常构成完整的治疗方案，即预期无后续的含有干扰素的方案。由此，本文所述的治疗或用途基本上不包括任何后续的含干扰素的治疗。优选地，本文描述的治疗或用途不包括任何随后的含利巴韦林治疗。
本发明的方法可以提供对hcv感染的有效治疗，该治疗不使用干扰素或利巴韦林并且持续较短时间，例如而非限制性地，不超过十二周、可替代地不超过十一周、可替代地不超过十周、可替代地不超过九周、可替代地不超过八周、可替代地不超过七周、可替代地不超过六周、可替代地不超过五周、可替代地不超过四周、或可替代地不超过三周的治疗持续时间。
在一方面，本发明的特征在于用于治疗受试者中的hcv感染的方法，该方法包括在干扰素和利巴韦林不存在的情况下，向该受试者给予至少两种daa，持续时间为不超过十二周，可替代地不超过八周。换言之，所述方法不包括干扰素和利巴韦林。所述至少两种daa包含根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(例如，实例1、3、6或7的化合物或其药学上可接受的盐)和另一种daa，它们能以相同或不同的给药频率共同给予，或者分开或独立地给予。优选地，所述至少两种daa每天给予一次。它们也可以例如一天给予两次或一天给予三次。另一种daa可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，另一种daa是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，另一种daa是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些。高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。
可以使用各种度量来表达本发明的方法的有效性。一种这样的度量是svr，如本文所使用的，其意指在治疗结束时检测不到病毒并在治疗结束后持续至少8周(svr8)；优选地，在治疗结束时检测不到病毒并在治疗结束后持续至少12周(svr12)；更优选地，在治疗结束时检测不到病毒并在治疗结束后持续至少16周(svr16)；并且高度优选地，在治疗结束时检测不到病毒并在治疗结束后持续至少24周(svr24)。svr24通常被认为是治愈的功能性定义；并且在治疗后不到24周的高svr率(例如svr8或svr12)可以预测高svr24率。
在一些实施例中，本发明的治疗方案包括治疗患有hcv感染的受试者群体(例如，未接受治疗的受试者)，并且该方案包括向受试者给予至少两种daa持续不超过12周的持续时间或持续本文所披露的另一持续时间，其中所述至少两种daa包含根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(例如，实例1、3、6或7的化合物或其药学上可接受的盐)和另一种daa，并且以在该群体的至少约70％、可替代地该群体的至少约75％、可替代地该群体的至少约80％、可替代地该群体的至少约85％、可替代地该群体的至少约90％、可替代地该群体的至少约95％、可替代地该群体的至少约100％中有效提供svr(例如，svr12或svr24)的量给予受试者。另一种daa可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，另一种daa是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，另一种daa是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些。高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，另一种daa是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。
在一些实施例中，本发明的治疗方案包括治疗患有hcv感染的经历ifn的受试者群体(例如干扰素无应答者)，并且该方法包括向受试者给予至少两种daa持续不超过12周的持续时间或持续本文所披露的另一持续时间，其中所述至少两种daa包含(1)根据本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好所述的化合物/盐/前药(下文的“化合物1”，其优选地是实例1或实例3或实例6或实例41的化合物或其药学上可接受的盐)和另一种daa(下文的“化合物2”)，并且以在该群体的至少约50％、可替代地该群体的至少约55％、可替代地该群体的至少约60％、可替代地该群体的至少约65％、可替代地该群体的至少约70％、可替代地该群体的至少约75％、可替代地该群体的至少约80％、可替代地该群体的至少约85％、可替代地该群体的至少约90％、可替代地该群体的至少约95％、或可替代地该群体的至少约100％中有效提供svr(例如，svr12或svr24)的量给予受试者。
在本文所述的任何方面、实施例、实例和偏好中，化合物2可以例如选自hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、hcvns5a抑制剂或亲环蛋白抑制剂。优选地，化合物2是hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂或hcvns5a抑制剂。更优选地，化合物2是hcvns5a抑制剂，例如在美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0004196中描述的那些。高度优选地，化合物2是美国专利申请公开号2010/0317568的实例35的化合物。另外，高度优选地，化合物2是美国专利申请公开号2012/0004196的实例3.52的化合物。
在一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续8周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续7周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续6周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续5周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续4周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续3周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续24周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续13至23周(例如，该治疗的持续时间选自13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23周)并且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续12周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。如本中请中所使用的，hcv聚合酶抑制剂可以是核苷聚合酶抑制剂、核苷酸聚合酶抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、或非核苷酸聚合酶抑制剂。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续11周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续10周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
在又另一方面，本发明的特征在于治疗hcv感染的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的至少两种daa的组合，其中所述至少两种daa包含化合物1和化合物2。该治疗持续9周且不包括给予任何干扰素或利巴韦林。所述daa能以相同或不同的给药频率给予。被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者；接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素无应答者、或无效应答者；或无法服用干扰素的患者。该患者可能感染，例如而非限制性地，hcv基因型1，例如hcv基因型1a或hcv基因型1b；或者hcv基因型2或3；或hcv基因型4、5或6。根据该技术的这个方面的治疗也可能对其他hcv基因型有效。所述daa能以大约相同的时间或以不同的时间给予。除了化合物1和化合物2，所述至少两种daa还可以包括一种或多种另外的daa，所述另外的daa选自，例如，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、或hcvns5a抑制剂。这种另外的daa的非限制性实例包括psi-7977、psi-938、tmc-435、bms-790052、bms-650032、gs-5885、gs-9190、gs-9451、bi-201335、bi-207127、特拉匹韦、vx-222、玛丽赛特滨、和丹诺普韦。
本发明的方法可以用于未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。接受过治疗的患者包括干扰素无应答者(例如无效应答者)、部分应答者和复发者。本发明的方法也可以用于治疗不是干扰素治疗候选者的患者。不是干扰素治疗候选者的患者包括但不限于以下各组中的一组或多组：对干扰素不耐受的患者、拒绝接受干扰素治疗的患者、患有妨碍他们服用干扰素的医疗病症的患者、以及服用干扰素会增加发生副作用或感染风险的患者。
在本文所述的任何方法中，除了化合物1和化合物2之外，可以任选地在该治疗方案中使用一种或多种另外的daa。这些另外的daa可以是hcv蛋白酶抑制剂、hcv核苷或核苷酸聚合酶抑制剂、hcv非核苷聚合酶抑制剂、hcvns3b抑制剂、hcvns4a抑制剂、hcvns5a抑制剂、hcvns5b抑制剂、hcv进入抑制剂、亲环蛋白抑制剂、或其组合。
用于此目的的优选的hcv蛋白酶抑制剂包括但不限于，特拉匹韦(威泰克斯公司(vertex))、波普瑞韦(默克公司(merck))、bi-201335(勃林格殷格翰公司(boehringeringelheim))、gs-9451(吉利德公司(gilead))和bms-650032(bms)。其他合适的蛋白酶抑制剂包括但不限于，ach-1095(爱克莱恩公司(achillion))、ach-1625(爱克莱恩公司)、ach-2684(爱克莱恩公司)、avl-181(阿维拉公司(avila))、avl-192(阿维拉公司)、bms-650032(bms)、丹诺普韦(rg7227/itmn-191，罗氏制药)、gs-9132(吉利德公司)、gs-9256(吉利德公司)、idx-136(英德利公司(idenix))、idx-316(英德利公司)、idx-320(英德利公司)、mk-5172(默克公司)、纳拉谱韦(narlaprevir)(先灵葆雅公司)、phx-1766(费诺米克公司(phenomix))、tmc-435(蒂博泰克公司(tibotec))、瓦尼匹韦(mk-7009，默克公司)、vby708(外偌贝公司(virobay))、vx-500(威泰克斯公司)、vx-813(威泰克斯公司)、vx-985(威泰克斯公司)、或其组合。
用于本发明的优选的非核苷hcv聚合酶抑制剂包括但不限于，gs-9190(吉利德公司)、bi-207127(勃林格殷格翰公司)和vx-222(vch-222)(威泰克斯公司和维拉化学公司(vertex&virachem))。优选的核苷酸hcv聚合酶抑制剂包括但不限于，psi-7977(吉利德公司)和psi-938(吉利德公司)。合适的hcv聚合酶抑制剂的其他合适的和非限制性的实例包括ana-598(阿拉黛丝公司(anadys))、bi-207127(勃林格殷格翰公司)、bilb-1941(勃林格殷格翰公司)、bms-791325(bms)、非利布韦、gl59728(葛兰素公司(glaxo))、gl60667(葛兰素公司)、gs-9669(吉利德公司)、idx-375(英德利公司)、mk-3281(默克公司)、替格布韦、tmc-647055(蒂博泰克公司)、vch-759(威泰克斯公司和维拉化学公司)、vch-916(维拉化学公司)、vx-759(威泰克斯公司)、gs-6620(吉利德公司)、idx-102(英德利公司)、idx-184(英德利公司)、inx-189(音海比泰克斯公司(inhibitex))、mk-0608(默克公司)、rg7128(罗氏制药)、tmc64912(美迪韦公司(medivir))、gsk625433(葛兰素史克公司(glaxosmithkline))、bcx-4678(生物结晶公司(biocryst))、als-2200(阿里奥生物制药公司(aliosbiopharma)/威泰克斯公司)、als-2158(阿里奥生物制药公司/威泰克斯公司)、或其组合。聚合酶抑制剂可以是核苷或核苷酸聚合酶抑制剂，例如gs-6620(吉利德公司)、idx-102(英德利公司)、idx-184(英德利公司)、inx-189(音海比泰克斯公司)、mk-0608(默克公司)、psi-7977(吉利德公司)、psi-938(吉利德公司)、rg7128(罗氏制药)、tmc64912(美迪韦公司)、als-2200(阿里奥生物制药公司/威泰克斯公司)、als-2158(阿里奥生物制药公司/威泰克斯公司)、或其组合。聚合酶抑制剂也可以是非核苷聚合酶抑制剂，例如pf-00868554(辉瑞公司)、ana-598(阿拉黛丝公司)、bi-207127(勃林格殷格翰公司)、bilb-1941(勃林格殷格翰公司)、bms-791325(bms)、非利布韦、gl59728(葛兰素公司)、gl60667(葛兰素公司)、gs-9669(吉利德公司)、idx-375(英德利公司)、mk-3281(默克公司)、替格布韦(吉利德公司)、tch-647055(蒂博泰克公司)、vch-759(威泰克斯公司和维拉化学公司)、vch-916(维拉化学公司)、vx-222(vch-222)(威泰克斯公司和维拉化学公司)、vx-759(威泰克斯公司)、或其组合。
优选的ns5a抑制剂包括但不限于bms-790052(bms)和gs-5885(吉利德公司)。合适的ns5a抑制剂的非限制性实例包括gsk62336805(葛兰素史克公司)、ach-2928(爱克莱恩公司)、azd2836(阿斯利康公司)、azd7295(阿斯利康公司)、bms-790052(bms)、bms-824393(bms)、gs-5885(吉利德公司)、ppi-1301(普雷西迪奥公司(presidio))、ppi-461(普雷西迪奥公司)、a-831(阿罗医疗公司(arrowtherapeutics))、a-689(阿罗医疗公司)、或其组合。
合适的亲环蛋白抑制剂的非限制性实例包括阿拉泊韦(诺华公司(novartis)和德彪制药公司(debiopharm))、nm-811(诺华公司)、scy-635(塞尼克斯公司(scynexis))、或其组合。
合适的hcv进入抑制剂的非限制性实例包括itx-4520(埃塞克公司(itherx))、itx-5061(埃塞克公司)、或其组合。
适用于包含于本发明方法中的其他daa试剂的具体实例包括但不限于ap-h005、a-831(阿罗医疗公司)(ns5a抑制剂)、a-689(阿罗医疗公司)(ns5a抑制剂)、inx08189(音海比泰克斯公司)(聚合酶抑制剂)、itmn-191(音特莫嗯公司(intermune)/罗氏制药)(ns3/4a蛋白酶抑制剂)、vby-376(蛋白酶抑制剂)(外偌贝公司)、ach-1625(爱克莱恩公司，蛋白酶抑制剂)、idx136(英德利公司，蛋白酶抑制剂)、idx316(英德利公司，蛋白酶抑制剂)、vx-813(威泰克斯公司)、sch900518(先灵葆雅公司)、tmc-435(蒂博泰克公司)、itmn-191(音特莫嗯公司，罗氏制药)、mk-7009(默克公司)、idx-pi(诺华公司)、r7128(罗氏制药)、pf-868554(辉瑞公司)(非核苷聚合酶抑制剂)、pf-4878691(辉瑞公司)、idx-184(英德利公司)、idx-375(英德利公司，ns5b聚合酶抑制剂)、ppi-461(普雷西迪奥公司)、bilb-1941(勃林格殷格翰公司)、gs-9190(吉利德公司)、bms-790052(bms)、cts-1027(珂尼蒂斯公司(conatus))、gs-9620(吉利德公司)、pf-4878691(辉瑞公司)、ro5303253(罗氏制药)、als-2200(阿里奥生物制药公司/威泰克斯公司)、als-2158(阿里奥生物制药公司/威泰克斯公司)、gsk62336805(葛兰素史克公司)、或其任何组合。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗感染hcv基因型1(例如1a或1b)的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型2或3感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型2感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型3感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型4感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型5感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在一些实施例中，本发明的特征在于用于治疗患有hcv基因型6感染的患者的方法。方法包括向这样的患者给予至少2种daa的组合持续不超过12周(例如，持续时间为12周)，例如不超过8周(例如，持续时间为8周)，其中该治疗不包括给予干扰素或利巴韦林，并且所述至少2种daa包含化合物1和化合物2。化合物1和化合物2能以治疗有效量给予以在治疗完成后提供svr(例如，svr12或svr24)。这些患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周、或不超过3周，例如持续时间是12周，或持续时间是8周。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，其中至少两种daa包含化合物1和化合物2，所述至少两种daa优选地由化合物1和化合物2组成。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，其中至少两种daa包含化合物1和化合物2，所述至少两种daa优选地由化合物1、化合物2和第三daa组成。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
应该理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及正在接受治疗的疾病的严重程度。
在本文所述的任何方法中，化合物1和化合物2可以按单一剂型共同配制。合适的剂型的非限制性实例包括液体或固体剂型。优选地，将化合物1和化合物2以单一固体剂型进行配制，其中所述daa中的至少一种在基质中是无定形形式或高度优选地成分子状分散，该基质包含药学上可接受的水溶性聚合物和药学上可接受的表面活性剂。其他daa在该基质中也可以是无定形形式或成分子状分散，或以一种或多种不同形式(例如以结晶形式)进行配制。更优选地，所述两种daa中的每一种在基质中都是无定形形式或高度优选地成分子状分散，该基质包含药学上可接受的水溶性聚合物和药学上可接受的表面活性剂。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可以是未接受过治疗的患者。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可以是干扰素无应答者。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可以是干扰素无效应答者。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可能无肝硬化。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可能是肝硬化患者。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法中，被治疗的患者可能是患有代偿性肝硬化的患者。优选地，化合物1是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。还优选地，化合物1选自表3。还优选地，化合物1选自表4。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例3的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例5的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例6的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例7的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例41的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地选自表3。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地选自表4。
在本文所述的任何方法、方面、实施例、实例和偏好中，化合物1优选地是实例1的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所述的具有式vii、viii、ix、a、a’、a”和b的任何化合物，或任何类似的具有式iii′的磷酰胺酯前药，可以通过将
lg还可以是另一种合适的离去基团。
如本文所述的具有式vii和viii的任何化合物可以通过将
lg还可以是另一种合适的离去基团。
如本文所述的具有式vii、viii、ix、a、a’、a”和b的任何化合物，或任何类似的具有式iii′的磷酰胺酯前药，可以通过将
lg还可以是另一种合适的离去基团。
如本文所述的具有式vii和viii的任何化合物可以通过将
lg还可以是另一种合适的离去基团。
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
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当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，
应该理解，通过说明性而非限制性的方式给出上述实施例和以下实例。对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的范围内的不同改变和修饰将从本说明书变得明显。
实例1.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
实例1a.(4s，5r)-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将500ml圆底烧瓶填充有2-脱氧-d-核糖(10g，74.6mmol)和水(60ml)，然后滴加溴(59.6g，373mmol)。然后将内容物在室温下搅拌5天。然后将该反应混合物用水(300ml)稀释并然后用叔丁基甲醚(3x200ml)萃取。然后伴随添加碳酸银，将水层中和，直至水性溶液的ph达到6。通过过滤去除所得固体，并且将滤液在真空下浓缩，以提供残余物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后添加硫酸镁。静置过夜后，滤出固体并浓缩滤液，以提供呈油状物的标题化合物(7.72g，78％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.83(t，j＝5.9hz，1h)，2.13(d，j＝4.3hz，1h)，2.57(dd，j＝18.1，4.0hz，1h)，3.00(dd，j＝18.0，7.2hz，1h)，3.85(m，1h)，3.97(m，1h)，4.46(q，j＝3.2hz，1h)，4.65(m，1h)。
实例1b.(4s，5r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将250ml圆底烧瓶填充有实例1a的产物(7.5g，56.8mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(50ml)，然后添加三异丙基甲硅烷基氯化物(30.1ml，142mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.35g，2.84mmol)。然后将内容物在室温下搅拌16小时。然后向该反应混合物中添加水性盐酸溶液(0.5n，300ml)，然后用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。然后浓缩滤液并将残余物通过使用220g硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在庚烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱，以提供21.8g(86％)的标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.04(m，42h)，2.47(dd，j＝17.6，2.0hz，1h)，2.92(dd，j＝17.6，6.6hz，1h)，3.91(dd，j＝11.4，2.4hz，1h)，3.96(dd，j＝11.3，3.0hz，1h)，4.44(m，1h)，4.69(m，1h)。
实例1c.(4r，5r)-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将干的(4r，5s)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(实例1b)(1.54g，3.46mmol)与甲苯(2x20ml)共沸并浓缩至干燥。然后将该干物质溶于二氯甲烷(20ml)中，然后添加三乙胺(2.90ml，20.77mmol)并冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.877ml，10.39mmol)，并允许在0℃搅拌30min。将2-氯-1，3-双(甲氧基羰基)胍(palau′chlor)(0.878g，3.98mmol)溶于12ml的二氯甲烷中并经由注射器经15min滴加，得到淡黄色溶液。逐渐地，该反应在15-20min内发展成深黄色。90min后在5％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱可视化(pma+)显示大多数起始物质被消耗，其中两个点几乎共洗脱，这两个点可能是相应的氯代端基异构体。添加饱和碳酸氢钠溶液并在搅拌下用乙酸乙酯稀释。过滤掉用乙酸乙酯充分洗涤的未溶解的固体。分离滤液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物再次用1∶1二氯甲烷/庚烷进一步稀释，并过滤用相同溶剂混合物洗涤的未溶解的物质，并浓缩滤液，以给出黄橙色油状物。将物质在80g硅胶柱上进行纯化，用在庚烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱。收集所希望的产物(0.89g，53.6％)，其在20min左右展现出呈宽峰的弱的uv特征(254nm)。ms(dci(+)m/e496(m+nh4)。
实例1d.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将干的(4r，5r)-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.49g，3.11mmol)(实例1c)溶于干的四氢呋喃(10ml，0.3m)中，然后添加n-溴代琥珀酰亚胺(0.968g，5.44mmol)并冷却至-78℃，得到悬浮液。然后经由注射器经10min滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5.44ml，5.44mmol，1m)，产生稠的黄色溶液。将所得混合物在-78℃保持45分钟，并且尽管自由流动更多，但仍然浑浊。将薄层色谱等分试样用甲醇淬灭，并显示出来自起始氯酮与消耗的起始物质的更高的rf产物。将在10％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法pma染色剂进行可视化。让反应进行1小时，然后用1ml甲醇淬灭，然后添加饱和氯化铵并允许升温至室温，并用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用乙酸乙酯和合并的有机物反萃取水层，并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并加载到40g硅胶柱上，用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱。收集所希望的产物并浓缩，以给出淡黄色粘性油状物(1.64g，2.64mmol，85％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.75(d，j＝7.6hz，1h)，4.24-4.10(m，2h)，3.99(dd，j＝12.5，1.9hz，1h)，1.32-0.97(m，42h)。ms(dci(+)m/e576(m+nh4)。
实例1e.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇
在n2下，将干的(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.64g，2.94mmol)(实例1d)溶于甲苯(25ml)中并冷却至-78℃。经由注射器缓慢添加在甲苯中的二异丙基氢化铝(23.51ml，23.51mmol，1m)，并将反应搅拌1小时，并且在此之后通过用pma+染色剂可视化的在庚烷中的5％乙酸乙酯的薄层色谱法进行，以给出更极性的斑点为主，带有几个较小斑点，这些较小斑点对pma染色剂表现微弱。然后将该反应在-78℃用饱和的罗谢尔盐(rochelle′ssalt)进行淬灭，并且然后使其缓慢升温至环境温度并添加乙酸乙酯，以给出双相浑浊的混合物，将其搅拌过夜。搅拌过夜后，现在反应是澄清的双相混合物，将其转移到分液漏斗中并分离有机层。将水相用乙酸乙酯萃取两次，并合并有机物，将合并有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩并干燥，以给出淡黄色油状物作为所希望的产物(1.65g，2.95mmol，95％产率)。nmr显示如预期的端基异构体混合物，但未被进一步纯化。ms(dci(十)m/e578(m+nh4)。
实例1f.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基甲磺酸酯
将干的(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇(0.730g，1.303mmol)(实例1e)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后添加三乙胺(0.636ml，4.56mmol)并冷却至0℃。经由注射器滴加甲磺酰氯(0.256ml，3.26mmol)，并在0℃搅拌20min后，将该反应升温至环境温度过夜。在此之后的反应呈浑浊的黄色/橙色。用乙酸乙酯稀释并用1nhcl洗涤，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出黄色油状物作为所希望的产物(0.825g，1.293mmol，99％产率)，呈棕黄色油状物，作为甲磺酸酯端基异构体的混合物，将其不经进一步纯化而使用。
实例1g.n-(1-((2r，3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺
在干圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将n-(2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(1.902g，8.84mmol)悬浮于二氯乙烷(20ml)中，然后添加n，o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.397g，11.78mmol)并加热至回流持续2小时，产生均质溶液。加热至环境温度后，冷却。将干的(3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基甲磺酸酯(1.88g，2.95mmol)(实例1f)溶于二氯乙烷(20ml)中，并在冷却至0℃后并且在氮气下添加到以上溶液中。然后滴加四氯化锡(1.535g，5.89mmol)到以上冷却的溶液中。添加之后，将该反应升温至环境温度，然后在70℃加热16小时，得到深棕色溶液。在254nm下可视化的30％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法显示约1∶2比例的α/β端基异构体。添加饱和碳酸氢钠(15ml)，以给出浑浊的混合物。用乙酸乙酯稀释并通过用乙酸乙酯充分洗涤的硅藻土塞过滤。将滤液转移至分液漏斗中，并再次用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并将有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并加载到120g硅胶柱上，用在庚烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱。分别对于α、β端基异构体，观察到色谱峰比率约为1∶2，将其分离以给出呈白色固体的β端基异构体(0.570g，25.6％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.52-11.26(m，1h)，8.24(d，j＝7.7hz，1h)，7.98(d，2h)，7.62(t，j＝7.3hz，1h)，7.50(t，j＝7.7hz，2h)，7.39(d，j＝7.6hz，1h)，6.84(s，1h)，4.33(d，1h)，4.20(d，j＝12.4hz，1h)，3.98(dd，j＝20.0，10.4hz，2h)，1.25-0.98(m，42h)。ms(esi(+)m/e758(m+1)。
实例1h.1-((2r，3r，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
将50ml圆底烧瓶填充有实例1g的产物(560mg，0.739mmol)和乙酸(8.47ml，148mmol)，然后添加水(1.33ml，74mmol)，并且然后将烧瓶在110℃加热14小时。冷却至室温后，将溶液浓缩成油状物，并且然后用甲苯研磨两次，并且然后将残余物直接用于下一步反应。然后将该物质溶于甲醇(20ml)中，并且然后添加氟化铵(226mg，6.11mmol)，并将混合物在60℃加热17小时。冷却至室温后，然后浓缩反应混合物，并将残余物通过使用硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在二氯甲烷中的0-25％甲醇洗脱，以提供77mg(37％)的粗标题化合物。然后使用超临界流体色谱法(sfc)在手性柱上再次纯化该物质。在superchrom软件控制下运行的thar/沃特斯sfc80系统上进行制备型sfc。该制备型sfc配备有8-通柱转换器、co2泵、改性剂泵、自动背压调节器(abpr)、uv检测器、和6-位级分收集器。在流速为70g/min下，用甲醇改性剂将由超临界co2(该超临界co2由极干燥的未经认证的co2杜瓦瓶供应)构成的流动相加压至350psi。该柱在环境温度下，并且设置该背压调节器以维持100巴。将样品以19.25mg/ml的浓度溶解于甲醇中，并以100μl(约2mg)注射液加载到改性剂流中。将流动相在20％甲醇：co2下保持等度。级分收集是时间触发的。该仪器装有具有维度21mmi.d.x250mm长和5μm颗粒的大赛璐化学工业株式会社(chiralcel)oj-h柱。所希望的化合物的保留时间为2.05-2.30分钟。这提供41mg的97％纯度的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ3.63(m，1h)，3.79(m，2h)，4.02(d，j＝8.7hz，1h)，5.48(s，1h)，5.69(d，j＝8.2hz，1h)，6.60(s，1h)，6.83(s，1h)，8.07(d，j＝8.3hz，1h)，11.53(s，1h)。msesi-m/z341(m-h)+。
实例1i.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
将实例1h的产物和相应的磷酰胺酯前药部分化合物在反应烧瓶中混合。然后将内容物在室温下搅拌3小时。将反应混合物萃取，并将合并的有机萃取物干燥并过滤。然后浓缩滤液，并将残余物通过使用硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，然后通过使用硅胶柱的二次柱色谱法进行纯化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱，以提供41mg(60％)的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ1.14(d，j＝6.3hz，6h)，1.21(d，j＝7.1hz，3h)，3.79(m，1h)，4.00(m，1h)，4.08(m，1h)，4.30(m，2h)，4.84(m，1h)，5.56(d，j＝8.2hz，1h)，6.08(dd，j＝13.1，10.1hz，1h)，6.62(s，1h)，6.99(d，j＝5.5hz，1h)，7.20(m，3h)，7.36(m，2h)，7.63(d，j＝8.1hz，1h)，11.58(s，1h)。msesi+m/z612(m+h)+。
当针对hcv基因型1a-h77而测试时，实例1的化合物显示ec50值为109nm。当针对hcv基因型1b-conl而测试时，实例1的化合物显示ec50值为208nm。在该研究期间，没有观察到细胞毒性。
如在使用1a-h77复制子细胞而进行的毒性研究中所测量的，实例1的化合物的治疗指数(td50/ec50)为约788倍。
实例2.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
实例2a.(4r，5r)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
向在四氢呋喃(thf)(40ml)中的(4s，5r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(5.466g，12.29mmol)中添加n-氟苯磺酰亚胺(5.0562g，16.03mmol)，冷却至-78℃。经20分钟滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在甲苯中的1m溶液(13.5ml，13.50mmol)。再搅拌20分钟。在-78℃通过滴加hcl的水性溶液(1n，20ml)进行淬灭，去除浴，并且添加庚烷(40ml)和hcl(1n，50ml)。搅拌该混合物并升温至室温。分离各层。将有机层用hcl(1n，40ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将合并的水层用庚烷(30mlx2)进行反萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)并浓缩。将残余物通过使用
实例2b.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
实例2c.(3s，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
向实例2a的产物(2.837g，6.13mmol)在四氢呋喃(thf)(30ml)中的溶液中添加n-溴代琥珀酰亚胺(1.637g，9.20mmol)，冷却至-78℃。经18分钟，向该溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾在甲苯中的0.5m溶液(25ml，12.50mmol)。搅拌10min。在-78℃，用1nhcl的水性溶液(15ml)淬灭，去除浴，添加更多的hc1(1n，35ml)和庚烷(50ml)，升温至室温。分离各层。将有机层用hcl(50ml)、水(30ml)、na2s2o3(0.1n，50x2ml)和盐水(30ml)洗涤。将合并的水层用庚烷(50ml)进行反萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)并浓缩。将残余物通过使用
实例2d.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇
向实例2b和2c的产物(2.09g，3.86mmol)在冷却至-78℃的甲苯(12ml)中的溶液中滴加dibal-h在甲苯中的1m溶液(4.3ml，4.30mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃，用罗谢尔盐的10％水性溶液(20ml)淬灭该反应，并且允许该混合物升温。将混合物通过
实例2e.(3r，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基苯甲酸酯
向实例2d的产物(1.8052g，3.32mmol)在吡啶(py)(10ml)中的溶液中添加n，n-二甲基吡啶-4-胺(0.041g，0.332mmol)，然后滴加苯甲酰氯(0.56ml，4.82mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过使用
实例2f.(z)-n-(1-((2r，3r，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲亚胺酸
向(z)-n-(2-羟基嘧啶-4-基)苯甲亚胺酸(1.0089g，4.69mmol)在氯苯(5.5ml)中的悬浮液中添加(e)-三甲基甲硅烷基n-(三甲基甲硅烷基)亚氨逐乙酸酯(1.2ml，4.89mmol)。在80℃搅拌45分钟，并冷却至室温。
向实例2e的产物(1g，1.544mmol)中插入以上双-甲硅烷基化胞嘧啶的溶液。在室温下，向所得溶液中添加新蒸馏的(114℃-116℃，760mmhg)全氯锡烷(0.73ml，6.22mmol)。将该溶液在100℃搅拌过夜。在室温下，将该反应悬浮液倒入nahco3的水性溶液(1n，40ml)中。将该反应烧瓶用甲基叔丁基醚(15ml)冲洗，并添加碳酸氢盐混合物。将混合物在室温下搅拌1小时，通过
实例2g.1-((2r，3r，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
向实例2f的产物(86.8mg，0.117mmol)中添加乙酸(acoh)(0.6ml)和水(0.15ml)。将该悬浮液在100℃搅拌过夜。将该溶液冷却至室温并浓缩。将残余物与甲苯共沸并溶于甲醇(meoh)(0.3ml)中。添加氟化铵(45.5mg，1.229mmol)并且将该悬浮液在60℃搅拌过夜。添加氢氟化氨(27mg，0.729mmol)，在60℃搅拌过夜并冷却至室温。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤并用在二氯甲烷中的10％meoh冲洗。将滤液浓缩成固体，将其通过使用
实例2h.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
将实例2g的产物(42.55mg，0.094mmol)与相应的磷酰胺酯前药部分化合物进行反应。将所得产物用乙腈稀释，并在使用
实例3.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
实例3a.(4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
使用实例2b和2c中所描述的条件制备该标题化合物。使用在四氢呋喃(thf)(55ml)中的实例2a的产物(5.8357g，12.61mmol)、n-溴代琥珀酰亚胺(2.69028g，15.12mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(15.5ml，15.50mmol)，获得呈实例2b和2c的产物(比率为1/3.4)的混合物的标题化合物(5.9467g，9.88mmol，78％产率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm1.04-1.21(m，58h)，3.94-4.12(m，3h)，4.13-4.18(m，0.4h)，4.46(ddd，j＝6.4，4.9，2.5hz，1h)，4.79(dd，j＝14.6，7.7hz，0.4h)，4.93(dd，j＝4.5，2.8hz，1h)；ms(esi+)m/z541.0(m+h)+。
实例3b.(3s，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇
使用实例2d中所描述的条件制备该标题化合物。使用实例3a的产物(6.0767g，11.22mmol)，获得呈干净物质(3.49g，6.42mmol，57.2％产率)和呈含有相应br，f-非对映体的混合物(2.8g，5.15mmol，45.9％产率)的标题化合物。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm1.06-1.14(m，84h)，3.58(dd，j＝12.1，1.8hz，1h)，3.82-3.86(m，2h)，3.88-3.99(m，4h)，4.08(dt，j＝5.7，2.3hz，1h)，4.22(dtd，j＝5.9，4.1，1.8hz，1h)，4.75(dd，j＝6.0，3.5hz，1h)，4.87(dd，j＝16.1，5.7hz，1h)，5.15(dd，j＝9.7，5.5hz，1h)，5.39(dd，j＝12.0，2.1hz，1h)
实例3c.(3s，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基苯甲酸酯
使用实例2e中所描述的条件制备该标题化合物。使用实例3b的产物(3.66566g，6.74mmol)，获得呈无色油状物的标题化合物(4.0742g，6.29mmol，93％产率)。1hnmr(501mhz，氯仿-d)δppm1.06-1.31(m，67h)，3.86(dd，j＝11.8，2.4hz，0.6h)，3.95-4.07(m，4h)，4.32(qd，j＝4.3，1.0.6hz，1.2h)，4.87(dd，j＝4.2，2.0hz，1.2h)，4.96(dd，j＝19.6，7.4hz，0.6h)，6.42(d，j＝9.5hz，0.6h)，6.73(s，1h)，7.41-7.47(m，4h)，7.56-7.61(m，2h)，8.02-8.05(m，1.2h)，8.08-8.11(m，2h)
实例3d.(z)-n-(1-((2r，3s，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲亚胺酸
使用实例2f中所描述的条件制备该标题化合物。使用实例3c的产物(4.0742g，6.29mmol)，在106℃搅拌过夜，将含有该标题化合物的物质通过使用
实例3e.1-((2r，3s，4r，5r)-3-溴-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
使用实例2g中所描述的条件制备该标题化合物。使用实例3d的产物(230.38mg，0.311mmol)，将含有该标题化合物的物质通过使用
实例3f.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
将实例3e的产物(26mg，0.080mmol)与相应的磷酰胺酯前药部分化合物进行反应。将所得产物浓缩，并且然后通过使用
实例3的化合物在基因型1a复制子测定中具有比实例2的化合物低至少50倍的ec50(即，多出至少50倍活性)，并且在基因型1b复制子测定中具有比实例2的化合物低至少25倍的ec50(即，多出至少25倍活性)。实例3的化合物在huh-7mtt测定中还显示更少的细胞毒性。实例3的化合物在基因型1a和1b复制子测定两者中还显示比索菲布韦更具活性(即，更低的ec50值)。在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例3的化合物具有与索菲布韦相似的细胞内三磷酸酯浓度。在狗药代动力学肝活检实验(向狗给予单剂量的5mg/kg的目的化合物，并且在4和24小时进行活检和狗肝脏中有活性的三磷酸酯浓度的测量)中，实例3的化合物显示与索菲布韦相似或更好的细胞内三磷酸酯浓度。
实例4.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，5r)-4，4-二溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
实例4a.(4s，5r)-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将500ml圆底烧瓶填充有2-脱氧-d-核糖(10g，74.6mmol)和水(60ml)，然后滴加溴(59.6g，373mmol)。然后将内容物在室温下搅拌5天。然后将该反应混合物用水(300ml)稀释并然后用叔丁基甲醚(3x200ml)萃取。然后伴随添加碳酸银，将水层中和，直至水性溶液的ph达到6。通过过滤去除所得固体，并且将滤液在真空下浓缩，以提供残余物，将其溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后添加硫酸镁。静置过夜后，滤出固体并浓缩滤液，以提供呈油状物的标题化合物(7.72g，78％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.83(t，j＝5.9hz，1h)，2.13(d，j＝4.3hz，1h)，2.57(dd，j＝18.1，4.0hz，1h)，3.00(dd，j＝18.0，7.2hz，1h)，3.85(m，1h)，3.97(m，1h)，4.46(q，j＝3.2hz，1h)，4.65(m，1h)。
实例4b.(4s，5r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将250ml圆底烧瓶填充有实例4a的产物(7.5g，56.8mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(50ml)，然后添加三异丙基甲硅烷基氯化物(30.1ml，142mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.35g，2.84mmol)。然后将内容物在室温下搅拌16小时。然后向该反应混合物中添加水性盐酸溶液(0.5n，300ml)，然后用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。然后浓缩滤液并将残余物通过使用220g硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在庚烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱，以提供21.8g(86％)的标题化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.04(m，42h)，2.47(dd，j＝17.6，2.0hz，1h)，2.92(dd，j＝17.6，6.6hz，1h)，3.91(dd，j＝11.4，2.4hz，1h)，3.96(dd，j＝11.3，3.0hz，1h)，4.44(m，1h)，4.69(m，1h)。
实例4c.(4r，5r)-3-溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将(4r，5s)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(实例4b)(5.0g，11.24mmol)与甲苯(2x20ml)共沸并浓缩至干燥。然后将该物质溶于二氯甲烷(50ml)中，然后添加三乙胺(9.40ml，67.4mmol)并冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(6.09ml，33.7mmol)，并允许在0℃搅拌30min。然后将n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)(0.878g，3.98mmol)溶于50ml的二氯甲烷中并经由注射器经5min滴加，并且然后将所得混合物在0℃再搅拌90分钟。然后添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。然后浓缩滤液并将残余物通过使用220g硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在庚烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，以提供1.98g(34％)的标题化合物。ms(esi(+)m/e540(m+nh4)。
实例4d.(4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
将干的(4r，5r)-3-溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.85g，3.53mmol)(实例4c)溶于干的四氢呋喃(20ml)中，然后添加1，2-二溴四氯乙烷(1.73g，5.30mmol)并冷却至-78℃。然后经由注射器经5min滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5.30ml，5.30mmol，1m)，产生无色均质溶液。将该混合物在-78℃保持60分钟。然后用0.25ml乙酸淬灭，然后添加半饱和水性氯化铵并允许升温至室温，并用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用乙酸乙酯反萃取水层并合并有机物，并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将具有在庚烷中的0-5％乙酸乙酯的残余物上柱。收集所希望的产物并浓缩，以提供呈无色油状物的所希望的产物(1.45g，68％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.03(d，j＝7.2hz，ih)，4.22-4.18(m，2h)，3.98(dd，j＝13.3，1.7hz，1h)，1.32-1.08(m，42h)。ms(esi(+)m/e620(m+nh4)。
实例4e.(4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇
在n2下，将干的(4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(1.4g，2.32mmol)(实例4d)溶于甲苯(10ml)中并冷却至-78℃。经由注射器经2分钟时间缓慢添加在甲苯中的二异丙基氢化铝(2.56ml，2.56mmol，1m)，并且将该混合物搅拌30分钟并在此之后通过薄层色谱法来进行。然后在该温度下用饱和的罗谢尔盐(15ml的1.0m水性溶液)淬灭该反应，并且然后使其缓慢升温至环境温度并添加庚烷，以给出双相浑浊的混合物，将其搅拌过夜。搅拌过夜后，将该反应通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。将水相用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，然后将具有在庚烷中的0-10％乙酸乙酯的残余物上柱，以提供所希望的产物(790mg，56％)，呈内半缩醛端基异构体的无色油状物。nmr显示如预期的端基异构体混合物，但未被进一步纯化。
实例4f.(4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基苯甲酸酯
将干的(4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇(0.780g，1.29mmol)(实例4e)溶于吡啶(5ml)中并冷却至0℃，然后经由注射器滴加苯甲酰氯(0.225ml，1.94mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时后，将该反应用乙酸乙酯稀释并用半饱和水性氯化铵洗涤。然后将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，然后将具有在庚烷中的0-10％乙酸乙酯的残余物上柱，以提供所希望的产物(840mg，92％)，呈苯甲酸酯端基异构体的无色油状物。nmr显示如预期的端基异构体混合物，但未被进一步纯化。ms(esi(+)m/e726(m+nh4)。
实例4g.n-(1-((2r，4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺
在干圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将n-(2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(243mg，1.13mmol)悬浮于氯苯(3ml)中，然后添加n，o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.35ml，1.41mmol)并在80℃加热45分钟，产生均质溶液。然后在加热至环境温度后，将该混合物冷却。将干的n-(1-((2r，4r，5r)-3，3-二溴-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(400mg，0.564mmol)(实例4f)溶于氯苯(3ml)中并添加到该混合物中，然后滴加氯化锡(iv)(0.199ml，1.69mmol)。在添加后，将该反应在80℃加热2小时。然后添加饱和碳酸氢钠(10ml)，以给出浑浊的混合物。用乙酸乙酯稀释并搅拌混合物30分钟，然后通过用乙酸乙酯充分洗涤的硅藻土塞过滤。将滤液转移至分液漏斗中，并再次用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并将有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将残余物上柱，用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱。分别对于α、β端基异构体，观察到色谱峰比率约为1∶2，将其分离以给出呈无色固体的β端基异构体(0.22g，49％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.42(m，1h)，8.20(d，j＝7.6hz，1h)，7.96(d，2h)，7.59(m，1h)，7.48(m，2h)，7.36(m，1h)，6.83(s，ih)，4.45(d，1h)，4.19(m，1h)，3.95(m，2h)，1.25-0.98(m，42h)。ms(esi(+)m/e802(m+h)。实例4h.1-((2r，4r，5r)-3，3-二溴-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
将25ml圆底烧瓶填充有实例4g的产物(210mg，0.262mmol)和乙酸(3.0ml，52.4mmol)，然后添加水(0.944ml，52.4mmol)，并且然后将烧瓶在110℃加热23小时。冷却至室温后，将溶液浓缩成油状物，并且然后用甲苯研磨两次，并且然后将残余物直接用于下一步反应。然后将该物质溶于甲醇(3ml)中，并且然后添加氟化铵(97mg，2.62mmol)，并将混合物在60℃加热21小时。冷却至室温后，然后浓缩反应混合物，并将残余物通过使用硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，以提供45mg(46％)的呈无色固体的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.47(s，1h)，8.04(d，j＝8.6hz，1h)，6.78(s，1h)，6.60(s，1h)，5.68(d，j＝8.1hz，1h)，5.45(m，1h)，4.15(d，j＝8.6hz，1h)，3.78(m，2h)，3.61(m，1h)。msesi-m/z385(m-h)+。
实例4i.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，5r)-4，4-二溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
将实例4h的产物(42mg，0.109mmol)与相应的磷酰胺酯前药部分化合物进行反应。将所得产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。然后浓缩滤液并将残余物通过使用硅胶柱的柱色谱法进行纯化，用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，以提供46mg(65％)的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.62(d，j＝5.9hz，1h)，7.36(m，2h)，7.19(m，3h)，6.95(m，1h)，6.63(s，1h)，6.07(m，1h)，5.56(d，j＝8.2hz，1h)，4.83(m，1h)，4.15(m，3h)，4.01(m，1h)，3.81(m，1h)，1.21(d，j＝7.1hz，3h)，1.14(d，j＝6.2hz，6h)。msesi-m/z654(m-h)+。
实例5.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例1h的产物(744mg，2.178mmol)在无水thf(10ml)和dmpu(1ml)中的溶液冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁在thf中的1.0m溶液(2.396ml，2.396mmol)，并且将所得混合物搅拌30min，之后一次性添加相应的磷酸酰酯前药部分化合物。允许将该反应混合物升温至室温并搅拌12小时。将该反应用nh4cl的饱和溶液淬灭，并且将混合物用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将产物通过使用溶剂梯度为在水(0.1％tfa)中的5％-95％乙腈的c18hplc进行分离。获得呈无色固体的标题化合物(0.82g，62％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.57(d，j＝2.3hz，1h)，7.70-7.54(m，1h)，7.40-7.32(m，2h)，7.23-7.12(m，3h)，7.01(s，1h)，6.63(s，1h)，6.03-5.91(m，1h)，5.57-5.48(m，1h)，4.42-4.25(m，2h)，4.13-3.97(m，4h)，1.40-1.30(m，6h)，1.15-1.09(m，3h)。
实例6.乙基2-(((r)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例1c的产物通过使用chiralpakad-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用由超临界co2和40％甲醇组成的等度流动相洗脱。该标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(d，j＝2.2hz，1h)，7.58(d，j＝8.2hz，1h)，7.38-7.30(m，2h)，7.22-7.17(m，2h)，7.13(t，j＝7.5hz，1h)，7.03(s，1h)，6.61(s，1h)，5.99(d，j＝9.7hz，1h)，5.49(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.41-4.23(m，2h)，4.07-3.95(m，4h)，1.37-1.34(m，3h)，1.30(s，3h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)。
实例6的化合物在基因型1a复制子测定中显示ec50值为约2-3μm，并且在基因型1b复制子测定中ec50值为约2-3μm。在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例6的化合物具有比实例1的化合物显著更高的细胞内三磷酸酯浓度。在狗药代动力学肝活检实验(向狗给予单剂量的5mg/kg的目的化合物，并且在4和24小时进行活检和狗肝脏中有活性的三磷酸酯浓度的测量)中，实例6的化合物也显示比实例1的化合物显著更高的细胞内三磷酸酯浓度。
实例7.乙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例1c的产物通过使用chiralpakad-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用由超临界co2和40％甲醇组成的等度流动相洗脱。该标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.58(d，j＝2.2hz，1h)，7.66(d，j＝8.2hz，1h)，7.36(dd，j＝8.6，7.3hz，2h)，7.24-7.14(m，3h)，7.01(s，1h)，6.62(s，1h)，5.96(d，j＝9.6hz，1h)，5.52(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.40-4.25(m，2h)，4.14-3.97(m，4h)，1.37(s，3h)，1.33(s，3h)，1.12(t，j＝7.1hz，3h)。
实例7的化合物在基因型1a复制子测定中显示ec50值为约0.6μm，并且在基因型1b复制子测定中ec50值为约1μm。在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例7的化合物具有比实例1的化合物显著更高的细胞内三磷酸酯浓度。在狗药代动力学肝活检实验(向狗给予单剂量的5mg/kg的目的化合物，并且在4和24小时进行活检和狗肝脏中有活性的三磷酸酯浓度的测量)中，实例7的化合物也显示比实例1的化合物显著更高的细胞内三磷酸酯浓度。
实例8.乙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(s，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，1h)，7.35(ddd，j＝9.3，7.2，2.1hz，2h)，7.22-7.11(m，3h)，7.08-6.93(m，1h)，6.64-6.58(m，1h)，6.17-6.03(m，ih)，5.58-5.51(m，1h)，4.41-4.21(m，2h)，4.02(qd，j＝7.1，2.1hz，4h)，3.88-3.73(m，1h)，1.23-1.09(m，6h)。
实例9.乙基((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
将来自实例8的产物通过使用chiralpakad-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的35％甲醇洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.55(s，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，1h)，7.40-7.31(m，2h)，7.21-7.11(m，3h)，7.04(s，1h)，6.63(s，1h)，6.12(dd，j＝12.8，9.9hz，1h)，5.55(d，j＝8.1hz，1h)，4.38(dd，j＝12.0，5.6hz，1h)，4.33-4.23(m，1h)，4.08-3.95(m，4h)，3.85-3.71(m，1h)，1.18(dd，j＝7.1，1.2hz，3h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)。
实例10.乙基((r)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
将来自实例8的产物通过使用chiralpakad-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的35％甲醇洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.63(d，j＝8.2hz，1h)，7.39-7.34(m，2h)，7.23-7.15(m，3h)，6.99(d，j＝5.8hz，1h)，6.62(s，1h)，6.10(dd，j＝13.0，10.0hz，1h)，5.56(d，j＝8.3hz，1h)，4.37-4.24(m，2h)，4.11-3.97(m，4h)，3.89-3.79(m，1h)，1.23(dd，j＝7.2，0.9hz，3h)，1.14(t，j＝7.1hz，3h)。
实例11.异丙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.60-11.55(m，1h)，7.70-7.55(m，1h)，7.41-7.31(m，2h)，7.25-7.12(m，3h)，7.05-6.94(m，1h)，6.66-6.59(m，1h)，5.98-5.85(m，1h)，5.55-5.47(m，1h)，4.88-4.77(m，1h)，4.41-4.25(m，2h)，4.13-3.96(m，2h)，1.38-1.30(m，6h)，1.16-1.10(m，6h)。
实例12.异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例11的产物通过使用chiralceloj-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的30％异丙醇洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.53(s，1h)，7.66(d，j＝8.2hz，1h)，7.39-7.33(m，2h)，7.24-7.19(m，2h)，7.17(t，j＝7.4hz，1h)，6.99(d，j＝5.7hz，1h)，6.62(s，1h)，5.89(d，j＝9.6hz，1h)，5.52(d，j＝8.2hz，1h)，4.83(七重峰，j＝6.4hz，1h)，4.41-4.26(m，2h)，4.14-3.97(m，2h)，1.36(s，3h)，1.32(s，3h)，1.13(t，j＝6.4hz，6h)。
实例13.异丙基2-(((r)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例11的产物通过使用chiralceloj-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的30％异丙醇洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(s，1h)，7.57(d，j＝8.1hz，1h)，7.34(dd，j＝8.5，7.3hz，2h)，7.23-7.17(m，2h)，7.17-7.09(m，1h)，7.03(s，1h)，6.62(s，1h)，5.93(d，j＝9.6hz，1h)，5.48(d，j＝8.1hz，1h)，4.82(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.43-4.22(m，2h)，4.01(s，2h)，1.35-1.32(m，3h)，1.30(s，3h)，1.12(t，j＝6.0hz，6h)。
实例14.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-d-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.61-11.56(m，1h)，7.71-7.54(m，1h)，7.36(dd，j＝8.6，7.1hz，2h)，7.26-7.13(m，3h)，7.08-6.95(m，1h)，6.63(s，1h)，6.19-6.00(m，1h)，5.62-5.51(m，1h)，4.89-4.77(m，1h)，4.42-4.24(m，1h)，4.14-3.96(m，2h)，3.82-3.70(m，1h)，1.22-1.16(m，3h)，1.13(dt，j＝5.6，2.7hz，6h)。
实例15.异丙基((r)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-d-丙氨酸酯
将来自实例14的产物通过使用chiralpakad-h柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的40％甲醇洗脱，以提供标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.59(d，j＝2.3hz，1h)，7.58(d，j＝8.2hz，1h)，7.43-7.33(m，2h)，7.26-7.13(m，3h)，7.05(s，1h)，6.63(s，1h)，6.14(dd，j＝13.6，10.1hz，1h)，5.59(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，4.84(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.41-4.23(m，2h)，4.00(s，2h)，3.82-3.69(m，1h)，1.23-1.18(m，3h)，1.13(dd，j＝6.3，4.6hz，6h)。
实例16.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.60-11.56(m，1h)，7.70-7.60(m，1h)，7.28-7.21(m，1h)，7.10-6.94(m，1h)，6.81-6.72(m，3h)，6.68-6.60(m，1h)，6.16-6.03(m，1h)，5.60-5.54(m，1h)，4.87-4.79(m，1h)，4.42-4.23(m，2h)，4.13-3.96(m，2h)，3.84-3.66(m，4h)，1.24-1.17(m，3h)，1.16-1.11(m，6h)。
实例17.异丙基((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.57(d，j＝2.2hz，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，1h)，7.28-7.19(m，1h)，6.98(s，1h)，6.80-6.70(m，3h)，6.61(s，1h)，6.07(dd，j＝13.1，10.0hz，1h)，5.55(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，4.82(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.37-4.21(m，2h)，4.12-3.93(m，2h)，3.85-3.71(m，1h)，3.71(s，3h)，1.20(d，j＝7.1hz，3h)，1.12(d，j＝6.3hz，6h)。
实例18.异丙基((s)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(d，j＝2.2hz，1h)，11.36(s，1h)，8.16-8.07(m，1h)，7.99-7.90(m，1h)，7.74(dd，j＝6.6，2.6hz，1h)，7.62-7.52(m，2h)，7.52-7.41(m，2h)，6.99(d，j＝5.6hz，1h)，6.61(s，1h)，6.25(dd，j＝12.6，10.0hz，1h)，5.41(dd，j＝8.2，2.1hz，1h)，4.90-4.79(m，1h)，4.45-4.30(m，2h)，4.17-3.97(m，2h)，3.94-3.81(m，1h)，1.23(d，j＝7.1hz，3h)，1.12(dd，j＝6.2，1.4hz，6h)。
实例19.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((s)-(((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基l-缬氨酸酯
实例19a.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((s)-(((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸酯
将boc-l-缬氨酸(0.427g，1.965mmol)、羰基二咪唑(0.319g，1.965mmol)、和三乙胺(0.685ml，4.91mmol)在无水四氢呋喃(16ml)中的混合物在50℃在n2下搅拌90min。将所得混合物冷却至室温，并添加来自实例1i的产物(1.00g，1.637mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.020g，0.164mmol)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并在1n水性hcl和etoac之间分配(3x)。将合并的有机层经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出并且将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用溶剂梯度为在二氯甲烷中的0-5％甲醇的硅胶柱色谱法进行纯化。获得呈无色固体的标题化合物(0.958g，72％)。
实例19b.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((s)-(((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基l-缬氨酸酯
将来自实例19a的产物(0.565g，0.698mmol)在二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(1ml，12.98mmol)中的溶液在室温下搅拌1小时，并且然后在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并且用饱和水性碳酸氢钠洗涤。分离各层，并将该有机层经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出并且将溶剂在真空中去除。将粗产物通过使用溶剂梯度为在庚烷中的50％-100％乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行纯化。获得呈无色固体的标题化合物(0.439g，89％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.72(d，j＝8.2hz，1h)，7.34(dd，j＝8.6，7.2hz，2h)，7.23-7.10(m，2h)，6.61(s，1h)，6.07(dd，j＝13.0，10.0hz，1h)，5.69-5.60(m，1h)，5.51(s，1h)，4.83(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.27(dtd，j＝15.7，7.4，6.9，4.5hz，3h)，3.76(tq，j＝10.1，7.1hz，ih)，3.23(d，j＝5.7hz，ih)，1.99-1.84(m，1h)，1.23-1.17(m，3h)，1.12(dd，j＝6.2，1.8hz，6h)，0.90(d，j＝6.8hz，3h)，0.84(d，j＝6.8hz，3h)。
实例20.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((s)-(((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基l-缬氨酸酯
使用与对于实例19所描述的方法类似的方法制备该标题化合物，用来自实例18的产物取代来自实例1i的产物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d11.53(s，1h)，8.128.07(m，1h)，7.967.89(m，1h)，7.73(dd，j＝6.7，2.6hz，1h)，7.62(d，j＝8.3hz，1h)，7.577.52(m，2h)，7.487.41(m，2h)，6.59(s，1h)，6.26(dd，j＝12.6，9.9hz，1h)，5.575.49(m，2h)，4.83(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.424.24(m，3h)，3.85(tq，j＝10.1，7.1hz，1h)，3.22(d，j＝5.7hz，1h)，1.89(ddd，j＝13.6，6.9，5.7hz，1h)，1.22(d，j＝7.1hz，3h)，1.11(d，j＝6.3hz，6h)，0.87(d，j＝6.7hz，3h)，0.82(d，j＝6.7hz，3h)。
实例21.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((s)-(((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基l-丙氨酸酯
使用针对实例19所描述的方法制备该标题化合物，用boc-l-丙氨酸取代boc-l-缬氨酸。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d11.64(d，j＝2.2hz，1h)，8.46(brs，2h)，7.73(d，j＝8.2hz，1h)，7.35(dd，j＝8.7，7.2hz，2h)，7.17(dd，j＝11.4，7.8hz，3h)，6.62(s，1h)，6.09(dd，j＝13.0，10.1hz，1h)，5.68(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，5.58(brs，1h)，4.83(p，j＝6.3hz，1h)，4.32(dqt，j＝19.8，7.6，4.0hz，3h)，3.77(tq，j＝10.2，7.1hz，1h)，1.46(d，j＝7.2hz，3h)，1.20(d，j＝7.0hz，3h)，1.12(d，j＝6.3hz，6h)。
实例22.异丙基((r)-(((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物，然后通过使用regiswhelk-o(s，s)柱的手性sfc色谱法进行纯化，用在超临界co2中的20％甲醇洗脱。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(d，j＝2.1hz，1h)，7.63(d，j＝8.2hz，1h)，7.36(dd，j＝8.6，7.2hz，2h)，7.17(d，j＝8.3hz，3h)，7.05(s，1h)，6.64(s，1h)，6.12(dd，j＝12.9，9.9hz，1h)，5.57(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，4.84(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.39(dd，j＝12.1，5.7hz，1h)，4.34-4.25(m，1h)，4.04(s，2h)，3.81-3.68(m，1h)，1.19(d，j＝7.2hz，3h)，1.13(dd，j＝6.3，2.6hz，6h)。
实例23.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(间甲苯基氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(d，j＝1.9hz，1h)，7.61(d，j＝8.1hz，1h)，7.21(t，j＝7.8hz，1h)，6.98(dd，j＝12.5，6.3hz，3h)，6.64-6.57(m，1h)，6.12-5.97(m，1h)，5.54(dd，j＝8.1，2.3hz，1h)，4.83(七重峰，j＝6.2hz，1h)，4.37-4.20(m，2h)，4.12-3.93(m，2h)，3.83-3.70(m，1h)，2.25(s，3h)，1.22-1.16(m，3h)，1.15-1.09(m，6h)。
实例24.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.64(d，j＝8.3hz，1h)，7.28-7.15(m，3h)，7.09-6.94(m，1h)，6.67-6.59(m，1h)，6.19-6.04(m，1h)，5.64-5.56(m，1h)，4.84(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.42-4.22(m，2h)，4.13-3.94(m，2h)，3.86-3.69(m，1h)，1.25-1.17(m，3h)，1.13(d，j＝6.3hz，6h)。
实例25.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氟苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.62(d，j＝2.2hz，1h)，7.66(d，j＝8.1hz，1h)，7.48-7.39(m，1h)，7.17-6.99(m，4h)，6.65(s，1h)，6.22(dd，j＝13.1，10.0hz，1h)，5.62(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.86(七重峰，j＝6.1hz，1h)，4.42-4.27(m，2h)，4.16-3.98(m，2h)，3.90-3.76(m，1h)，1.24(d，j＝7.1hz，3h)，1.16(d，j＝6.2hz，6h)。
实例26.异丙基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)甘氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.60-11.55(m，1h)，7.69-7.56(m，1h)，7.36(t，j＝7.8hz，2h)，7.25-7.13(m，3h)，7.00(s，1h)，6.63(s，1h)，6.07-5.91(m，1h)，5.62-5.52(m，1h)，4.88(七重峰，j＝6.5hz，1h)，4.46-4.23(m，2h)，4.14-3.95(m，2h)，3.65-3.55(m，2h)，1.19-1.10(m，6h)。
实例27.仲丁基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(d，j＝2.2hz，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，1h)，7.34(dd，j＝8.6，7.2hz，2h)，7.23-7.11(m，3h)，6.97(s，1h)，6.65-6.57(m，1h)，6.16-6.00(m，1h)，5.55(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.68(h，j＝6.3hz，1h)，4.40-4.21(m，2h)，4.12-3.93(m，2h)，3.88-3.71(m，1h)，1.51-1.41(m，2h)，1.24-1.15(m，3h)，1.11-1.05(m，3h)，0.78(t，j＝7.4hz，3h)。
实例28.1-甲氧基丙烷-2-基((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-l-丙氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.60-11.56(m，1h)，7.67-7.59(m，1h)，7.40-7.32(m，2h)，7.24-7.14(m，3h)，7.10-6.91(m，1h)，6.66-6.60(m，1h)，6.19-6.06(m，1h)，5.60-5.54(m，1h)，4.96-4.86(m，1h)，4.42-4.24(m，2h)，4.12-3.96(m，2h)，3.89-3.76(m，1h)，3.33-3.28(m，1h)，3.23-3.21(m，3h)，1.25-1.18(m，3h)，1.11-1.08(m，3h)。
实例29.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基异丁酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.63-11.46(m，1h)，7.67-7.56(m，1h)，7.40-7.30(m，2h)，7.23-7.10(m，3h)，7.00(s，1h)，6.65-6.58(m，1h)，5.70-5.50(m，2h)，4.30(dp，j＝9.8，5.7hz，2h)，4.13-3.95(m，2h)，3.89-3.73(m，2h)，2.49-2.38(m，1h)，1.02(dd，j＝7.0，1.6hz，9h)。
实例30.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.59-11.55(m，1h)，7.67-7.58(m，1h)，7.39-7.31(m，2h)，7.23-7.11(m，3h)，7.01(s，1h)，6.64-6.59(m，1h)，5.66-5.50(m，2h)，4.38-4.23(m，j＝6.4hz，2h)，4.12-3.94(m，2h)，3.86-3.77(m，2h)，2.22(qd，j＝7.5，1.4hz，2h)，1.03-0.98(m，3h)，0.95(t，j＝7.5hz，3h)。
实例31.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基3-甲氧基-2-甲基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.69-11.50(m，1h)，7.69-7.59(m，1h)，7.37(dd，j＝8.7，7.3hz，2h)，7.24-7.13(m，3h)，7.09-6.96(m，1h)，6.67-6.60(m，1h)，5.70-5.52(m，2h)，4.40-4.25(m，2h)，4.14-3.97(m，2h)，3.93-3.76(m，2h)，3-46-3.39(m，2h)，3.18(d，j＝1.3hz，3h)，2.68-2.58(m，1h)，1.06-0.98(m，6h)。
实例32.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基2-甲氧基乙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.67-11.48(m，1h)，7.69-7.59(m，1h)，7.42-7.34(m，2h)，7.24-7.14(m，3h)，7.12-6.90(m，1h)，6.66-6.60(m，1h)，5.70-5.51(m，2h)，4.41-4.26(m，2h)，4.12-3.99(m，2h)，3.98-3.86(m，5h)，3.46-3.37(m，2h)，1.07-0.99(m，3h)。
实例33.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基新戊酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.65(d，j＝8.2hz，1h)，7.41-7.33(m，2h)，7.25-7.13(m，3h)，7.02(d，j＝5.6hz，1h)，6.63(s，1h)，5.64(dd，j＝12.5，9.8hz，1h)，5.56(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.32(d，j＝5.8hz，2h)，4.14-3.97(m，2h)，3.87(dd，j＝10.7，5.7hz，1h)，3.76(dd，j＝10.7，6.4hz，1h)，3.48-3.37(m，1h)，1.13-0.98(m，12h)。
实例34.(2s)-2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基(甲氧基羰基)-l-缬氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.66-7.59(m，1h)，7.47(d，j＝8.6hz，1h)，7.37(t，j＝7.9hz，2h)，7.24-7.14(m，3h)，7.02(s，1h)，6.63(s，1h)，5.69-5.60(m，1h)，5.56(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.37-4.27(m，2h)，4.13-3.99(m，2h)，3.98-3.88(m，2h)，3.81(dd，j＝10.7，6.2hz，1h)，3.53(s，3h)，2.08-1.96(m，1h)，1.04(dd，j＝6.7，3.9hz，3h)，0.82(dd，j＝6.8，3.1hz，6h)。
实例35.(2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-((((((s)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基3-羟基-3-甲基丁酸酯
将来自实例1i的产物(128mg，0.210mmol)、3-羟基-3-甲基丁酸(24.76mg，0.210mmol)、n，n-二甲基吡啶-4-胺(2.56mg，0.021mmol)和edci(60.0mg，0.314mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，并且分离有机层并经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出并且将溶液在真空中浓缩。将残余物通过使用溶剂梯度为在二氯甲烷中的1％-10％甲醇的硅胶柱色谱法进行纯化，以给出标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.61(d，j＝2.3hz，1h)，7.73(d，j＝8.1hz，1h)，7.34(dd，j＝8.6，7.2hz，2h)，7.23-7.11(m，3h)，6.59(s，1h)，6.04(dd，j＝13.0，10.1hz，1h)，5.63(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，5.50(s，1h)，4.83(七重峰，j＝6.2hz，1h)，4.37-4.21(m，3h)，3.84-3.70(m，1h)，2.54(s，2h)，1.22(d，j＝3.8hz，6h)，1.20(d，j＝7.1hz，3h)，1.12(dd，j＝6.2，1.8hz，6h)。
实例36.乙基1-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.70-7.57(m，1h)，7.41-7.32(m，2h)，7.21-7.14(m，3h)，7.02(s，1h)，6.65-6.51(m，2h)，5.55(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，4.44-4.27(m，2h)，4.13-3.95(m，4h)，1.30-1.23(m，2h)，1.13-1.08(m，3h)，1.07-0.91(m，2h)。
实例37.异丙基1-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.62-11.57(m，1h)，7.68-7.55(m，1h)，7.41-7.31(m，2h)，7.23-7.13(m，3h)，7.11-6.94(m，1h)，6.67-6.58(m，1h)，6.53(d，j＝15.7hz，1h)，5.55(dd，j＝8.2，2.2hz，1h)，4.81(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.46-4.27(m，2h)，4.14-3.94(m，2h)，1.29-1.20(m，2h)，1.14-1.07(m，6h)，1.07-0.87(m，2h)。
实例38.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.61(d，j＝2.6hz，1h)，7.73-7.61(m，1h)，7.43-7.35(m，2h)，7.27-7.16(m，3h)，7.11-7.00(m，1h)，6.70-6.63(m，1h)，5.84-5.71(m，1h)，5.59-5.52(m，1h)，4.45-4.27(m，2h)，4.18-3.99(m，4h)，3.24-3.19(m，3h)，1.43-1.31(m，3h)，1.19-1.11(m，3h)。
实例39.乙基n-((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-o-甲基-l-苏氨酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.56(d，j＝2.2hz，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，1h)，7.36-7.29(m，2h)，7.22-7.16(m，2h)，7.17-7.10(m，1h)，7.01-6.92(m，1h)，6.60(s，1h)，5.81(t，j＝11.3hz，1h)，5.54(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，4.84(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.40-4.22(m，2h)，4.12-3.94(m，2h)，3.82-3.71(m，1h)，3.67-3.57(m，1h)，3.17(s，3h)，1.11(dd，j＝6.2，4.7hz，6h)，1.05(d，j＝6.2hz，3h)。
实例40.乙基2-(((r)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物，用来自实例3e的产物取代来自实例1h的产物。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.64(s，0h)，7.51(d，j＝8.2hz，1h)，7.37(t，j＝7.9hz，2h)，7.24-7.14(m，3h)，6.73(d，j＝6.8hz，1h)，6.24(d，j＝17.6hz，1h)，6.00(d，j＝9.6hz，1h)，5.60(d，j＝8.1hz，1h)，4.42-4.22(m，4h)，4.09-3.99(m，3h)，1.38(s，3h)，1.33(s，3h)，1.14(t，j＝7.1hz，3h)。
实例41.乙基2-(((s)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
使用与对于实例5所描述的方法类似的方法制备该标题化合物，用来自实例3e的产物取代来自实例1h的产物。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.39(s，1h)，7.56(d，j＝8.1hz，1h)，7.39-7.32(m，2h)，7.23-7.13(m，2h)，6.66(s，1h)，6.22(d，j＝17.7hz，1h)，5.92(d，j＝9.6hz，1h)，5.58(d，j＝8.1hz，1h)，4.41-4.22(m，3h)，4.02(q，j＝7.1hz，3h)，1.37(s，3h)，1.33(s，3h)，1.12(t，j＝7.1hz，3h)。
当测试时，实例41的化合物显示出与索菲布韦类似的抗hcv效力，并且在单剂量狗肝脏活检研究中提供比索菲布韦高6倍的肝脏三磷酸酯水平。在重复给药(4天qd)时，当以比索菲布韦低五倍的剂量给予时，肝脏三磷酸酯水平与索菲布韦相当。
实例42.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
获得呈磷酰胺酯异构体的2.5∶1混合物的标题化合物：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.48(s，1h)，7.61-7.44(m，1h)，7.38-7.29(m，2h)，7.22-7.10(m，3h)，6.08-5.77(m，3h)，5.52-5.44(m，1h)，4.35(dd，j＝11.3，6.1hz，1h)，4.29-4.18(m，1h)，4.04-3.94(m，3h)，3.91-3.64(m，1h)，1.40-1.28(m，6h)，1.28-1.14(m，3h)，1.13-1.06(m，3h)；ms(esi)m/z@530.1(m+h)。
在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例42的化合物显示比索菲布韦显著更高的细胞内三磷酸酯浓度。
实例43.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
获得呈磷酰胺酯异构体的2.5∶1混合物的标题化合物：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.48(s，1h)，7.70-7.52(m，1h)，7.41-7.30(m，2h)，7.24-7.09(m，3h)，6.24(s，1h)，6.18-6.08(m，1h)，6.00-5.86(m，1h)，5.49-5.39(m，1h)，4.44-4.22(m，2h)，4.10-3.77(m，4h)，1.41(s，3h)，1.36(s，3h)，1.31(d，j＝3.3hz，3h)，1.13-1.07(m，3h)；ms(esi)m/z@546.1(m+h)。
在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例43的化合物显示与索菲布韦相当或更高的细胞内三磷酸酯浓度。
实例44.乙基2-(((((2r，3r，5r)-4，4-二氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
获得呈磷酰胺酯异构体的2.2∶1混合物的标题化合物：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.67-7.55(m，1h)，7.39-7.30(m，2h)，7.23-7.05(m，3h)，7.05-6.93(m，1h)，6.43-6.37(m，1h)，6.03-5.93(m，1h)，5.55-5.48(m，1h)，4.42-4.21(m，3h)，4.07-3.92(m，3h)，1.40-1.26(m，6h)，1.16-1.06(m，3h)；ms(esi)m/z@566.1(m+h)。
在人肝细胞洗出实验(用100μm的目的化合物孵育细胞4小时，并且然后在24小时测量有活性的三磷酸酯)中，实例44的化合物显示与索菲布韦相当的细胞内三磷酸酯浓度。
实例45.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
实例45a.乙基2-((((6-氰基吡啶-3-基)氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
在-78℃，在干的惰性气氛(n2)下，向苯酚(225mg，2.386mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中一次性添加三氯磷酰(0.222ml，2.386mmol)。搅拌所得溶液，同时经10min滴加三乙胺(1.00ml，7.17mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，并且然后允许升温到0℃的内部温度并搅拌30min。然后将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并经20min滴加乙基2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸化物(400mg，2.386mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，并且然后允许升温至0℃的内部温度。在0℃，通过滴加，向该搅拌混合物中缓慢添加5-羟基皮考林并甲腈(287mg，2.386mmol)和三乙胺(0.333ml，2.386mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液。当完成添加时，允许将该悬浮液升温至室温并搅拌16小时。将该反应混合物用水性1mnahso4(30ml)洗涤。分离各层，并将该有机层经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出，并将滤液在真空中浓缩，以给出粗产物，将其通过使用溶剂梯度为在庚烷中的0-30％乙酸乙酯的硅胶色谱法进行纯化。获得呈无色固体的标题化合物(208mg，22％)。
实例45b.乙基2-(((((2r，3r，4r，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将来自实例1h的产物(58mg，0.170mmol)在无水thf(1.5ml)和dmpu(0.1ml)中的溶液冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁在thf中的1.0m溶液(0.187ml，0.187mmol)，并且将所得混合物搅拌30min，之后一次性添加来自实例45a的产物(132mg，0.340mmol)。允许将该反应混合物升温至室温并搅拌12小时。将该反应用nh4cl的饱和溶液淬灭，并且将混合物用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将产物通过使用溶剂梯度为在水(0.1％tfa)中的5％-95％乙腈的c18hplc进行分离。获得呈无色固体的标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.57(d，j＝2.3hz，1h)，7.70-7.54(m，1h)，7.40-7.32(m，2h)，7.23-7.12(m，3h)，7.01(s，1h)，6.63(s，1h)，6.03-5.91(m，1h)，5.57-5.48(m，1h)，4.42-4.25(m，2h)，4.13-3.97(m，4h)，1.40-1.30(m，6h)，1.15-1.09(m，3h)。
实例46.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
实例46a.(4s，5r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮
在15℃，经大约45min，向来自实例1a的产物(1.95kg，14.7mol)、n，n-二甲基氨基吡啶(90.1g，738mmol)和咪唑(3.52kg，51.6mol)在n，n-二甲基甲酰胺(15.0l)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.34kg，35.4mol)，并且将混合物搅拌12小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝20：1，rf＝0.40)表明起始物质被完全消耗并形成一个新的斑点。将该反应混合物用h2o(60l)稀释，并用甲基叔丁基醚(10lx3)萃取。将合并的有机层用盐水(3l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用溶剂梯度为在石油醚中的2％-5％乙酸乙酯洗脱，以给出呈无色固体的标题化合物(3.25kg，61％产率)；1hnmr(400mhz，cdcl3)□□4.49(dt，j＝6.4，2.0hz，1h)，4.30-4.32(m，1h)，3.71-3.82(m，2h)，2.77-2.83(m，1h)，2.34-2.43(m，1h)，0.82-0.92(m，18h)，0.03-0.09(m，12h)。
实例46b.(4r，5r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮
在-65℃，经大约45min，向来自实例46b的产物(300g，831mmol)和n-氯琥珀酰亚胺(233g，1.75mol)在四氢呋喃(2.0l)中的溶液中滴加双-三甲基甲硅烷基酰胺锂在四氢呋喃中的溶液(1m，2.16l)。将该混合物在-70℃搅拌0.5小时，并且然后用乙酸(630g，10.5mol)淬灭。将该混合物升温至0℃并分批添加zn(81.5g，1.25mol)。将该混合物在20℃搅拌12小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，并且将滤饼用甲基叔丁基醚(1lx3)和水(1lx3)洗涤。将混合物用水(15l)稀释，并且然后将混合物用甲基叔丁基醚(4000mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(4l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物用正己烷(10l)溶解并冷却至-60℃，以给出无色固体，将其通过过滤收集并干燥，以给出呈无色固体的标题化合物。
实例46c.(3s，4r，5r)-3-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮
在-90℃，经大约1.5小时，向来自实例46b的产物(50g，126mmol)和1，2-二溴-1，1，2，2-四氯-乙烷(65g，202mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中滴加双-三甲基甲硅烷基酰胺钾在四氢呋喃(1m，269ml)中的溶液。将所得混合物在-90℃搅拌0.5小时。在-90℃滴加甲醇(40ml)，并且将混合物用甲基叔丁基醚(200mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用溶剂梯度为在石油醚中的1％-3％乙酸乙酯洗脱，以给出粗产物，将该粗产物通过在-60℃从正己烷(60ml)重结晶而进行进一步纯化，以给出呈无色固体的标题化合物(18g)；1hnmr(400mhz，cdcl3)□□4.83(d，j＝7.2hz，1h)，4.12(d，j＝7.2hz，1h)，3.94(d，j＝12.4hz，1h)，3.72(d，j＝12.4hz，1h)，0.89(s，9h)，0.81(s，9h)，0.21(s，3h)，0.11(s，3h)，0.04(s，6h)。
实例46d.(3s，4r，5r)-3-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯四氢呋喃-2-醇
在-78℃下，经5分钟，向来自实例46c的产物(1.0g，1.792mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(1.0m在甲苯中，2.15ml，2.15mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌90分钟。添加甲醇(0.5ml)并且允许搅拌该混合物并缓慢升温至室温。添加水性1nhcl(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(10m1)洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥，并且然后过滤并在真空中浓缩，以给出无色油状物，使其在真空下缓慢结晶。获得呈无色固体的标题化合物(1.0g，100％)。
实例46e.(3s，4r，5r)-3-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯四氢呋喃-2-基4-甲氧基苯甲酸酯
在0℃，向来自实例46d的产物(1.0g，1.79mmol)和三乙胺(0.25ml，1.79mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲酰氯(0.335g，1.964mmol)，并且将混合物在0℃搅拌10分钟。添加4-二甲基氨基吡啶(0.022g，0.179mmol)，并且允许将混合物升温至室温并搅拌90分钟。将该反应混合物在水和二氯甲烷(3x)之间分配，并且将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过使用溶剂梯度为在庚烷中的0-20％乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行纯化。获得呈无色油状物的标题化合物(1.17g，94％)。
实例46f.(3s，4r，5r)-3-溴-3-氯-5-(((4-甲氧基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2，4-二基双(4-甲氧基苯甲酸酯)
在0℃，向来自实例46e的产物(1.17g，1.685mmol)和乙酸(0.193ml，3.37mmol)在四氢呋喃(17ml)中的溶液中添加四-n-丁基氟化铵(1.0m在thf中，3.71ml，3.71mmol)，并且将该混合物在0℃搅拌3小时。允许将该混合物升温至室温并搅拌30分钟，并且然后在水和乙酸乙酯(3x)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶于无水二氯甲烷(17ml)中，并且添加4-甲氧基苯甲酰氯(0.719g，4.21mmol)、三乙胺(0.705ml，5.06mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(0.021g，0.169mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，并且将粗产物在使用溶剂梯度为在庚烷中的0-20％乙酸乙酯的硅胶上进行纯化。获得呈无色固体的标题化合物(0.46g，42％)。
实例46g.(2r，3r，4s)-5-(4-苯甲酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-溴-4-氯-2-(((4-甲氧基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲氧基苯甲酸酯
将n-苯甲酰基-胞嘧啶(0.149g，0.692mmol)和三甲基甲硅烷基n-(三甲基甲硅烷基)亚氨逐乙酸酯(0.203ml，0.830mmol)在无水氯苯(1.0ml)中的混合物在80℃在干的n2氛围下搅拌90分钟。将所得溶液冷却至室温，并添加来自实例46f的产物(0.15g，0.231mmol)在氯苯(1.0ml)中的溶液，然后添加四氯化锡(0.163ml，1.385mmol)。将所得混合物在80℃在干的n2气氛下搅拌16小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(3ml)稀释，并用饱和水性碳酸氢钠(3ml)洗涤。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(2x3ml)洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出粗产物，将其通过使用溶剂梯度为在庚烷中的0-60％乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行纯化，以给出标题化合物(96mg，58％)。
实例46h.1-((2r，3s，4r，5r)-3-溴-3-氯-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮
将来自实例46g的产物(95mg，0.133mmol)在乙酸(1.2ml)和水(0.3ml)中的溶液在110℃搅拌4小时。将该混合物在真空中浓缩，并将残余物溶于氨(7m在甲醇中，1.0ml，7.00mmol)中，并在室温下搅拌3天。将该混合物在真空中浓缩，并将粗产物通过使用溶剂梯度为在二氯甲烷中的0-5％甲醇的硅胶柱色谱法进行纯化。将产物的端基异构混合物在5％甲醇下作为重叠峰对洗脱，首先洗脱所希望的β端基异构体。使用相同的条件将混合的级分进行再次纯化。获得呈无色固体的标题化合物(13mg，29％)。
实例46i.(s)-异丙基2-(((s)-(((2r，3r，4s，5r)-4-溴-4-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
将实例46h的产物(12mg，0.035mmol)与相应的磷酰胺酯前药部分化合物进行反应。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用溶剂梯度为在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱，以给出标题化合物(7.5mg，35％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.58(s，1h)，7.60(d，j＝8.1hz，1h)，7.34(dd，j＝8.6，7.2hz，2h)，7.24-7.10(m，3h)，6.89(d，j＝6.0hz，1h)，6.38(s，1h)，6.06(dd，j＝13.0，10.1hz，1h)，5.55(d，j＝8.2hz，1h)，4.82(七重峰，j＝6.3hz，1h)，4.48-4.40(m，1h)，4.39-4.21(m，2h)，4.01-3.94(m，1h)，3.85-3.70(m，1h)，1.20(d，j＝7.0hz，3h)，1.12(d，j＝6.2hz，6h)；ms(esi+)m/z611.9(m+h)+。
本发明的前述说明提供了说明和描述，但不旨在将本发明穷举或限定到所披露的精确的情况。可根据以上教导进行修改或变化，或在本专利实践中获得修改或变化。因此，应注意本发明的范围由权利要求书和其等效内容来限定。