本发明涉及可用作感觉剂的基于环己烷的酯衍生物的合成。具体地讲，本发明合成路径可用于制备基于环己烷的羧基酯凉爽剂的各种异构体，诸如在环己烷和芳基部分之间的烷基桥中用手性氨基酸取代的那些。
背景技术：
：口腔护理产品例如牙粉和漱口水被消费者日常用作它们口腔护理卫生方案的一部分。熟知，口腔护理产品可向消费者同时提供治疗和美容卫生有益效果。治疗有益效果包括龋齿预防，其通常通过使用各种氟化物盐来递送；齿龈炎预防，其通过使用抗微生物剂如氟化亚锡、三氯生、精油来实现；或者过敏的控制，其通过如氯化锶或硝酸钾等成分的使用而进行。由口腔护理产品提供的美容有益效果包括控制牙斑和牙结石的形成、牙齿色斑的去除和预防、牙齿美白、清新口气、以及口感印象的总体改善，所述口感印象可被广义地表征为口感美观性。牙结石和牙斑以及行为和环境因素导致牙齿色斑的形成，严重影响了牙齿的美观。促成牙齿变色倾向的行为和环境因素包括定期饮用咖啡、茶、可乐或吸食烟草产品，并且还包括使用某些口腔产品，所述口腔产品包含促进变色的成分如阳离子抗微生物剂和金属盐。因此，家庭日常口腔护理需要含有多种成分的产品，所述成分通过不同的机制起作用来提供完整的治疗和美观有益效果范围，包括防龋、抗微生物、抗齿龈炎、抗牙斑、抗牙结石和抗腐蚀、以及抗异味、口腔清新、色斑去除、色斑控制和牙齿美白。为了使日常使用的口腔护理产品如牙粉和漱口液提供完整的口腔护理功效，通常需要将活性物质和添加剂组合在一起，其中许多具有在使用期间会造成负面美观性的缺点，具体地是令人不悦的味道和感觉以及促生色斑。令人不悦的味道和口感已被描述为具有以下中的一个或多个：苦味、金属味、涩味、咸味、麻味、针刺感、灼热感或刺痛感、甚至是刺激感。与这些美学负面影响相关的用于口腔护理用途的典型成分包括抗微生物剂如西吡氯铵、氯己定、亚锡盐和锌盐；牙齿漂白剂如过氧化物；抗牙垢剂如焦磷酸盐、三聚磷酸盐和六偏磷酸盐；以及赋形剂如小苏打和表面活性剂。为了减轻这些成分的美学负面影响，通常将口腔护理产品与调味剂、甜味剂和凉爽剂配制，以尝起来味道尽可能好并且提供令人愉悦的体验。具体地，希望口腔护理产品在使用期间和之后提供清新凉爽的感觉。除了缓解负面感觉以外，还将感觉剂分子配制到口腔护理组合物中以传达功效信号。此类功效信号包括凉爽感、麻刺感、麻木感、温热感、甘甜感、和流变感如相变和发泡或起泡。已描述了大量天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物为薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特别是野薄荷(MenthaarvensisL)和绿薄荷(MenthaviridisL)中。在薄荷醇异构体中，l-异构体最广泛存在于自然界中，并且是通常被命名为薄荷醇的物质，具有凉爽剂性质。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和粘膜表面时，产生凉爽的感觉。其它薄荷醇异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)略有相似，但是气味和味道不同，即某些具有令人不悦的味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味。异构体之间的主要差异在于它们的凉爽效力。L-薄荷醇提供最具效力的凉爽感，即具有约800ppb的最低凉爽度阈值，即可清晰辨识凉爽效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无凉爽效果。例如，据报道，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的凉爽阈值，并且l-新薄荷醇具有约3,000ppb的凉爽阈值。(R.Emberger和R.Hopp，“SynthesisandSensoryCharacterizationofMentholEnantiomersandTheirDerivativesfortheUseinNatureIdenticalPeppermintOils”，SpecialtyChemicals(1987)，7(3)，193-201)。该研究展示了l-薄荷醇在凉爽和清新方面的优异感官性质以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分，以及是用官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷烷甲酰胺化合物如商业上被称为“WS-3”的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成甲酰胺凉爽剂的示例是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成凉爽剂的附加示例包括醇衍生物诸如被称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1,2-二醇、异蒲勒醇(商品名为CoolactP)和对薄荷烷-3,8-二醇(商品名为Coolact38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩醛；薄荷酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、被称为Frescolat*由Haarmann和Reimer提供的乳酸薄荷酯、以及以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-10描述于美国专利4,459,425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB1,315,626中以及美国专利4,029,759；5,608,119；和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO2006/103401中以及美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基酯公开于例如EP310299中以及美国专利3,111,127；3,917,613；3,991,178；5,703,123；5,725,865；5,843,466；6,365,215；6,451,844；和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592；5,977,166和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理凉爽效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，其包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)、以及2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；描述于Wei等人的J.Pharm.Pharmacol.(1983),35:110-112中的依色林(icilin)(也被称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)。对薄荷醇和合成凉爽剂的凉爽剂活性的综述包括H.R.Watson等人的J.Soc.Cosmet.Chem.(1978),29,185-200和R.Eccles的J.Pharm.Pharmacol.(1994)，46，618-630。具有手性中心的分子可根据那些分子上特定部分的空间取向来驱动不同的生物学应答。在这些分子与受体相互作用时，生物学应答趋于不同。在调味剂和香料领域，此类手性多样性的熟知的示例为香芹酮。香芹酮的R-(-)对映体意味着绿薄荷味道和香味，其中S-(+)对映体具有如葛缕子籽的味道和气味。柠檬烯是其中手性中心的空间取向影响其香味的另一分子。例如，柠檬烯的R-(+)异构体具有柑橘类香味，其中S-(-)异构体闻起来像松脂。就合成分子而言，在合成步骤期间控制立体化学的能力给予选择具有期望的感觉特性的成品分子的能力。本发明的一个目的是用以控制氨基酸取代的环己烷羧酸酯的立体化学的合成方法。本发明提供了一种或多种凉爽剂以及合成方法，其中由凉爽剂提供的凉爽感和清新感在发生、强度和/或持续时间方面被改善优于当前凉爽剂。技术实现要素：本发明提供了一种化合物，所述化合物包含以下结构：n＝0至4；m＝0至7；并且其中X独立地选自O或H,HR1和R2独立地选自H、C、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、氨基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基；或当结合在一起时，形成芳族环体系的部分。本发明提供一种具有如上所示的结构的化合物，其中约5.2E-5％浓度的所述化合物提供比约30mM浓度的WS5更大的TRPM8活化；比约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯更大的TRPA1活化；和比约350nM浓度的辣椒碱更大的TRPV1活化。本发明提供具有如上所示的结构的化合物，其中当与约30mM浓度的WS5相比时，约5.2E-5％浓度的化合物提供至少约100％、105％、110％、115％、120％、125％或130％的TRPM8活化；当与约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯相比时，提供至少约100％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、210％、220％、230％或240％的TRPA1活化；并且当与约350nM浓度的辣椒碱相比时，提供至少约95％、100％、105％、110％或115％的TRPV1活化。提供一种化合物，所述化合物包含以下结构：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基Q＝H2、O、OR1、N(R1)2V＝NR1、OW＝H2、O对于n＝0，X、Y＝独立地选自H、芳基、萘基对于n≥1，X、Y＝脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子A＝低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基并且立体化学可在标记*的位置处变化本发明提供一种化合物，所述化合物包含以下结构：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；并且其中在某些实施方案中，可变立体化学在位置#1处，其中当R1为烷基基团时，在位置#1处的可变立体化学为L或D；位置#2处的立体化学位置处于S-位；并且来自位置#3处的薄荷基部分的立体化学处于L或处于新构型。本发明提供了一种个人护理组合物，所述个人护理组合物包含具有以下结构的化合物：n＝0至4；m＝0至7；并且其中X独立地选自O或H,HR1和R2独立地选自H、C、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、氨基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基；或者当结合在一起时，形成芳族环体系的部分；并且其中所述化合物活化TRPV1、TRPA1或TRPM8中的至少一种。。本发明提供了个人护理组合物，所述个人护理组合物包含具有以下结构的化合物：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基Q＝H2、O、OR1、N(R1)2V＝NR1、OW＝H2、O对于n＝0，X、Y＝独立地选自H、芳基、萘基对于n≥1，X、Y＝脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子A＝低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基并且立体化学可在标记*的位置处变化。本发明提供一种制备式(I)的薄荷醇和薄荷醇衍生物的酯的方法：(I)：n＝0至4；m＝0至7；并且其中X独立地选自O或H,HR1和R2独立地选自H、C、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、氨基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基；或当结合在一起时，形成芳族环体系的部分。所述方法包括以下步骤：在偶联反应中使式(II)的醇：(II)：其中n＝0至4；与式(III)的活化羧酸衍生物反应：(III)：并且其中m＝0至6，并且Y为活化的离去基团。本发明提供一种制备式(I)的薄荷基羧酸酯衍生物的方法：(I)：n＝0至4；m＝0至7；并且其中X独立地选自O或H,HR1和R2独立地选自H、C、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、氨基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基；或当结合在一起时，形成芳族环体系的部分。所述方法包括以下步骤：在偶联反应中使式(II)的羧酸衍生物：(II)：其中Y为活化的离去基团；与式(III)的醇衍生物反应：(III)：并且其中m＝1至6。本发明提供一种用于制备氨基酸取代的环己烷取代的羧基酯的所选异构体，具体地讲在连接芳基部分与环己烷羧基酯的胺处用氨基酸取代的那些的合成路径。本发明提供包含氨基酸取代的芳基环己烷羧基酯的S-异构体的组合物，其提供长期感觉刺激，诸如凉爽、温热、刺痛、麻木和疼痛减轻。在某些实施方案中，本说明书中公开的所有化合物还包括其任何可接受的盐或溶剂化物。具体实施方式本发明概述了一系列薄荷醇酯和合成薄荷醇酯的方法，所述薄荷醇酯根据期望的最终产品的非对映体，由(S)-2-苯基-氨基酸主链或(R)-2-苯基-氨基酸主链构建。其中氨基酸可以呈D或L形式，并且可以为天然或非天然的。可使用的氨基酸的示例包括(D)-丙氨酸、(L)-丙氨酸、或甘氨酸。这些分子具有对TRPM8、TRPA1和TRPV1的低EC50值，并且驱动神经刺激的凉爽应答。本发明的第二方面是从薄荷醇部分移出酯羰基键，使得酯来自经由O-C(O)键连接至环己烷部分的烷基基团，其中(S)-2-苯基-氨基酸主链或(R)-2-苯基-氨基酸主链加入烷基酯中。可使用的氨基酸的示例包括(D)-丙氨酸、(L)-丙氨酸、或甘氨酸。这些分子具有对TRPM8、TRPA1和TRPV1的低EC50值，并且驱动神经刺激的凉爽应答。除非另外指明，否则下文中所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，否则本文提及的所有成分的百分比、比率和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括在市售产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文所涉及的所有测量均在25℃下进行。所谓“个人护理组合物”是指在常规使用过程中被施用至身体表面或与身体表面接触以提供有益效果的产品。身体表面包括皮肤，例如表皮或粘膜的；身体表面还包括与身体表面相关联的结构，例如毛发、牙齿、或指/趾甲。个人护理组合物的示例包括被施用于人体以改善外观、清洁、和气味控制或整体美观的产品。个人护理组合物的非限制性示例包括口腔护理组合物，诸如牙粉、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿增白条带、牙线及牙线涂层、口气清新可溶解条带、义齿护理产品、义齿粘合剂产品；剃刮后凝胶和霜膏、剃刮前制剂、剃刮凝胶、霜膏、或泡沫、保湿剂和乳液；咳嗽和感冒组合物、液体、凝胶、凝胶盖、片剂和喉部喷雾剂；免洗型皮肤乳液和霜膏、洗发剂、沐浴乳、身体按摩物如VicksVaporub；毛发调理剂、毛发染色和漂白组合物、摩丝、沐浴凝胶、条皂、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、唇膏、粉底、睫毛膏、免晒美黑剂和防晒乳液；女性护理组合物，诸如针对吸收制品的乳液和乳液组合物；针对吸收性制品或一次性制品的婴儿护理组合物；以及用于动物诸如狗和猫的口腔清洁组合物。如本文所用，术语“牙粉”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂，除非另外指明。牙粉组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包含两种或更多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。如本文所用，术语“分配器”是指适于分配组合物(如牙粉)的任何泵、管或容器。如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。术语“口服用载体或赋形剂”包括安全有效的用于口腔护理组合物中的材料和常规添加剂，包括但不限于氟化物离子源、抗牙结石剂或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂例如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、调味剂、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。本文中，术语“牙垢”和“牙结石”互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物膜。本发明还涉及“口腔健康组合物”，如本文所用，“口腔健康组合物”是指呈在需要时可通过口腔、嘴巴、喉咙、鼻通道或它们的组合递送至哺乳动物的形式的组合物。非限制性示例包括液体组合物、咳嗽糖浆、呼吸系统用制剂、饮料、补给水、药丸、软凝胶、片剂、胶囊、凝胶组合物和泡沫组合物、盐水洗液、以及它们的组合。液体组合物、凝胶组合物可以是可直接递送至口腔和咽喉的形式。这些组合物可通过递送装置递送，所述递送装置选自点滴器、泵、喷涂器、液体点滴器、经由鼻通道递送的含盐洗液、杯子、瓶子、液体填充的凝胶、液体填充的树胶、中心填充的胶、咀嚼物、膜、中心填充的锭剂、胶填充的锭剂、加压喷涂器、喷雾器、吸气装置、液体填充的压片、液体填充的胶质胶囊、液体填充的胶囊、可压挤的小药囊、强力注射器、以及其它包装和设备、以及它们的组合。喷涂器、雾化器和吸气装置可与电池或电功率源相联。本发明还涉及呼吸系统用制剂。在一个实施方案中，所述呼吸系统用制剂包含成膜剂和增稠剂；并且按需提供减轻。所述制剂可发挥作用以物理涂覆口腔和喉咙，在位于咽喉层的上皮细胞上产生起缓和作用的屏障。另外，所述制剂可减轻炎症并且缓解与咳嗽或咽喉痛相关的轻微疼痛。在某些实施方案中，所述呼吸系统用制剂将不含药物活性物质。本发明还涉及乳液组合物和吸收制品，具体地涉及一次性吸收制品，所述制品具有施用于其上的乳液处理组合物。一次性吸收制品可以为婴儿尿布或妇女卫生制品，包括失禁装置和经期用品，如棉塞、卫生巾、短裤护垫、阴唇间产品，等等。所述吸收制品可包括任何已知的或换句话讲有效的顶片，例如对穿着者的身体适形、感觉柔软并且无刺激的那种。适宜的顶片材料包括液体可透过的材料，其朝向穿着者的身体取向并接触穿着者的身体，从而允许身体排出物迅速透过顶片，而不使流体经过顶片流回到穿着者的皮肤。虽然顶片能够使流体穿过其中而迅速转移，但是也使乳液组合物转移或迁移到穿着者身体的外部或内部上。合适的顶片可由多种材料制成，如织造和非织造材料；开孔膜材料，包括开孔成形热塑性膜、开孔塑料膜和纤维缠绕的开孔膜；液压成形的热塑性膜；多孔泡沫；蜂窝状泡沫；蜂窝状热塑性膜；热塑性稀松布；或它们的组合，如本领域熟知的用于制造诸如卫生巾、短裤护垫、失禁衬垫等经期用品的材料。本发明组合物的组分描述于以下段落中。SEQIDNO序列1人TRPV1DNA序列2人TRPA1DNA序列3人TRPM8DNA序列本文中示出SEQIDNO:1至3的核苷酸序列的序列表以题目为“14174M核苷酸序列表ST25”的ASCII本文文件与本发明同时提交。ASCII文本文件在2016年12月13日形成并且大小为13KB。根据MPEP§605.08和37CFR§1.52(e)，ASCII本文文件的主题内容以引用方式并入本文。如本文所用，术语“TRPV1”或“TRPV1受体”是指瞬时受体电位香草素受体亚型1，其是优先表达在小直径的感觉神经元上的配体门控型、非选择性阳离子通道并且检测到有毒物以及其它物质。TRPV1受体以SEQIDNO:1提供。TRPV1受体响应于，例如，有毒和疼痛刺激。有毒刺激将包括提供灼热(即热)感觉的那些。如本文所用，术语“TRPV1激动剂”是指根据本文所讨论的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20％的钙通量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙与细胞内存在的钙敏感染料反应。如本文所用，术语“TRPV1增强剂”是指提高直接活化TRPV1的激动剂的钙通量活性，但是不直接活化TRPV1的任何化合物。如本文所用，术语“TRPV1拮抗剂”是指根据本文所讨论的FLIPR方法，在1mM的浓度提供比100mM过氧化氢或100mML-薄荷醇对TRPV1受体的活化下细胞中存在的钙低至少1000计数或20％的钙通量计数的降低的任何组分。术语“计数”定义为细胞系由于钙跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙与细胞内存在的钙敏感染料反应。拮抗剂效应还可以通过在较低的受体激动剂浓度下(例如500μM或更低的过氧化氢或L-薄荷醇)观察来测量。在某些实施方案中，浓度大于100mM的TRPV1受体拮抗剂不提供低于来自被350μM辣椒碱活化的TRPV1受体的最大钙流量计数至少20％的降低。如本文所用，术语“TRPA1”或“TRPA1受体”是指瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1，其具有包含18个预测的锚蛋白重复序列的大的富含半胱氨酸的N末端。TRPA1受体以SEQIDNO:2提供。TRPA1是配体门控型的、非选择性阳离子通道，优先在小直径感觉神经元上表达。如本文所用，术语“TRPA1激动剂”是指根据本文所讨论的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20％的钙通量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙与细胞内存在的钙敏感染料反应。如本文所用，术语“TRPA1增强剂”是指提高直接活化TRPA1的激动剂的钙通量活性，但是不直接活化TRPA1的任何化合物。如本文所用，术语“TRPA1拮抗剂”是指根据本文所讨论的FLIPR方法，在1mM的浓度提供比100mM过氧化氢或100mML-薄荷醇对TRPA1受体的活化下细胞中存在的钙低至少1000计数或20％的钙通量计数的降低的任何组分。术语“计数”定义为细胞系由于钙跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙与细胞内存在的钙敏感染料反应。拮抗剂效应还可以通过在较低的受体激动剂浓度下(例如100μM或更低的过氧化氢或L-薄荷醇)观察来测量。在某些实施方案中，浓度大于100mM的TRPA1受体拮抗剂不提供低于来自被50mM异硫氰酸烯丙酯活化的TRPA1受体的最大钙流量计数至少20％的降低。通常称为TRPM8或薄荷醇受体的凉爽受体已被示为区分引发和传播非热性凉爽感觉的有机分子强度和持续时间的途径(D.D.Mckemy，TheOpenDrugDiscoveryJournal2:81-882010)。McKemy报导了许多TRPM8激动剂的EC50值，所述值在100nM至19mM范围区间内，从而示出，通道可在不同浓度的宽泛结构范围内被活化。该通道还具有CRM1和TRPP8命名。后者如此命名归因于其对前列腺细胞的辨识，其中它被用作识别以前列腺癌为靶标的分子的途径。如本文所用，术语“TRPM8”或“TRPM8受体”是指对冷-和薄荷醇-敏感的受体(CMR1)或TRPM8。用于所述受体的TRPM8命名来自于其作为瞬时受体电位(TRP)家族的非选择性阳离子通道的特性，其通过刺激(包括低温、薄荷醇和其它化学凉爽剂)而被活化。TRPM8受体以SEQIDNO:3提供。如本文所用，术语“TRPM8激动剂”是指根据本文所讨论的FLIPR方法，加入到TRPM8受体时，产生相对于基值的任何荧光增加的任何化合物。如本文所用，术语“TRPM8增强剂”是指提高直接活化TRPM8的激动剂的钙通量活性，但是不直接活化TRPM8的任何化合物。如本文所用，术语“TRPM8拮抗剂”是指直接加入时不显示任何激动活性并且抑制已知TRPM8激动剂所致TRPM8受体活化的任何化合物。使用本文所讨论的FLIPR方法，相比于WS5活化TRPM8受体，钙通量下降>20％的分子被认为是TRPM8拮抗剂。如MerckManual定义的术语效能是指，如分级剂量响应曲线如所描绘的，产生50％化学最大效应所需的化合物浓度(EC50)或剂量(ED50)。当占用和响应之间存在线性关系时，EC50等于Kd(解离常数，其为50％的与所述受体结合的所考虑物质的量度)。通常，在受体占用和响应之间存在信号放大，这致使响应的EC50大幅小于(即位于对数剂量响应曲线横坐标上的左边)受体占用的KD。效能取决于化合物对其受体的亲和力，以及化合物-受体交互作用与响应相关联的效率这两者。产生效应所需的化合物的剂量与效能负相关。一般来讲，仅在造成施用不可行的大剂量化合物的需要时，低效能才是重要的。量子剂量响应曲线提供化合物效能信息，所述信息不同于由分级剂量响应曲线导出的信息。在量子剂量响应关系中，ED50为50％个体表现出指定量子效应的剂量。对口腔和其它粘膜表面以及皮肤尤其具有生理凉爽效果的凉爽剂或化合物是多种产品中的常见成分，所述产品包括可食用组合物、个人护理组合物、以及调味剂或香料组合物。可食用组合物的示例包括糖果、蜜饯、巧克力、口香糖、饮料和口服药物。先前已描述了个人护理组合物，包括口腔护理组合物。由凉爽剂提供的令人愉悦的凉爽感觉有利于产品的吸引力和可接受性。具体地，口腔护理产品如牙粉和漱口水配有凉爽剂，因为它们在口中提供口气清新效果以及清洁、凉爽、清新的感觉。不同于传统甲酰胺凉爽剂，本发明的环己烷羧基酯根据下文结构中2位上的期望的非对映体，由(S)-2-苯基甘氨酸主链或(R)-2-苯基甘氨酸主链构建。其中可变立体化学在位置#1处，其中当R1为烷基基团时，在位置#1处的可变立体化学为L或D；位置#2处的立体化学位置处于S-构型；并且来自位置#3处的薄荷基部分的立体化学处于L或处于新构型。用于合成环己基羧酸酯衍生物的一般说明(方案1)n＝0至4；m＝0至7；并且其中X独立地选自O或H,HR1和R2独立地选自H、C、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、氨基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基；或当结合在一起时，形成芳族环体系的部分。方案1一般来讲，本发明所述的环己基羧酸酯类似物可通过方案1中所述的路径合成。在一般说明中，薄荷醇或其它取代的环己醇可通过本领域常用的方法由N保护的β-氨基酸(1)酯化(美国专利公布2012/0028995)以提供受保护的氨基酯(2)。受保护的氨基酯(2)可脱保护成氨基酯(3)，该氨基酯(3)可随后通过利用活化的羧酸(酰氯、酸酐等)酰化被封端以提供N-取代的酯(6)。氨基酯(3)也可经由酰化用保护的氨基酸封端以提供多种N-取代的环己基酯(4)，该N-取代的环己基酯(4)可经由脱保护进一步操纵或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。在这些材料(4)脱保护时，产生环己基酯(5)。衍生自α-氨基酸的密切相关的环己基羧酸酯类似物也可使用类似于方案1中所述的路径合成。在一般说明中，薄荷醇或其它取代的环己醇可通过本领域常用的方法由N保护的α-氨基酸(7)酯化(美国专利公布8,637,547)以提供受保护的氨基酯(8)。受保护的氨基酯(8)可脱保护成氨基酯(9)，该氨基酯(9)可随后通过利用活化的羧酸(酰氯、酸酐等)乙酰化被封端以提供N-取代的酯(12)。氨基酯(9)可经由乙酰化用保护性氨基酸封端以提供多种N-取代的环己基酯(10)，该N-取代的环己基酯(10)可经由脱保护进一步操纵或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。在这些材料(10)脱保护时，产生环己基酯(11)。用于合成环己烷羧基酯衍生物的一般说明(方案2)方案2一般来讲，本发明所述的环己烷羧基酯类似物可通过方案2中所述的路径合成。氨基醇(13)可偶联至适当保护的α-氨基酸衍生物以提供酰胺衍生物(14)。(14)与活化的环己烷羧酸的酯化提供多种N-取代的环己基酯(15)，该N-取代的环己基酯(15)可经由脱保护进一步操纵或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。在这些材料(15)脱保护时，产生环己烷羧基酯(16)。氨基醇(13)也可用酰氯或其它酰化剂酰化以提供酰胺衍生物(14b)。(14b)与活化的环己烷羧酸的酯化提供多种N-取代的环己基酯(15b)，其可测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。用于合成环己基甲基羧酸酯衍生物的一般说明(方案3)方案3一般来讲，如前所述的环己基甲基羧酸酯类似物可通过方案3中所述的路径合成。((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲醇或其它环己基甲醇可商业获得或通过本领域中常用的方法来制备(例如，Yang，Zhang，Ouyang；XiangtanDaxueZiranKexueXuebao(2009)，31(3)，96-100和Kato，Ueda，Hashimoto；AgriculturalandBiologicalChemistry(1970)，34(1)，28-31)。在一般说明中，((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲醇或其它环己基甲醇可通过本领域常用的方法由N保护的α-氨基酸(7b)酯化(美国专利公布8,637,547)以提供受保护的氨基酯(17)。受保护的氨基酯(17)可脱保护成氨基酯(18)，该氨基酯(18)可随后通过利用活化的羧酸(酰氯、酸酐等)酰化被封端以提供N-取代的酯(21)。氨基酯(18)也可经由酰化用保护的氨基酸封端以提供多种N-取代的环己基酯(19)，该N-取代的环己基酯(19)可经由脱保护进一步操纵或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。在这些材料(19)脱保护时，产生环己基甲基酯(20)。用于合成环己基邻氨基苯甲酸酯衍生物的一般说明(方案4)方案4一般来讲，可通过本领域常用的方法，将环己基邻氨基苯甲酸酯衍生物与N保护的α-氨基酸偶联(美国专利公布8,637,547)并添加4-(二甲基氨基)吡啶以提供受保护的氨基酯。可将受保护的氨基酯脱保护成氨基酯(22)。可设想其它ω-氨基环己烷酯，其在环己烷环与末端碱性氨基基团之间提供六至八个原子的间距。这些在方案5-7中示出。用于合成ω-氨基环己基羧酸酯类似物的一般说明(方案5)方案5一般来讲，所述的ω-氨基环己基羧酸酯类似物可通过方案5中所述的路径合成。在一般说明中，薄荷醇或其它取代的环己醇可通过本领域常用的方法由N保护的ω-氨基酸酯化(美国专利公布2012/0028995)以提供受保护的氨基酯。受保护的氨基酯可脱保护以提供ω-氨基环己基羧酸酯。用于合成ω-氨基环己烷羧基酯衍生物的一般说明(方案6)方案6一般来讲，ω-氨基环己烷羧基酯类似物可通过方案6中所述的路径合成。N-保护的ω-氨基醇与活化的环己烷羧酸的酯化可提供多种N-保护的酯，该N-保护的酯可经由脱保护进一步操作或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。在这些材料脱保护时，产生ω-氨基环己烷羧基酯。用于合成ω-氨基环己基甲基羧酸酯衍生物的一般说明(方案7)方案7一般来讲，ω-氨基环己基甲基羧酸酯类似物可通过方案7中所述的路径合成。((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲醇(或其它环己基甲醇可商业获得或通过本领域中常用的方法来制备(例如，Yang，Zhang，Ouyang；XiangtanDaxueZiranKexueXuebao(2009)，31(3)，96-100和Kato，Ueda，Hashimoto；AgriculturalandBiologicalChemistry(1970)，34(1)，28-31)。在一般说明中，((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲醇或其它环己基甲醇可通过本领域常用的方法由N保护的ω-氨基酸酯化(美国专利公布8,637,547)以提供受保护的氨基酯，该受保护的氨基酯可经由脱保护进一步操作或作为独立的化学实体测试TRPM8、TRPA1和TRPV1活性。受保护的氨基酯可脱保护成氨基酯以提供ω-氨基环己基甲基羧酸酯。实施例以下非限制性实施例表示使用本发明的一种或多种方法合成的分子。除非另外指明，所有实施例均在室温(RT)、标准压力和大气下运行。除非另外指明，用于实施例中的水为去离子水、实施例1：(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸乙酯在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器、两个塞子、和磁力搅拌棒的干燥的500ml圆底3颈烧瓶中装入(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(3.570g，15.5mmol)、Boc-甘氨酸(2.995g，17.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]-三唑-1-醇(HOBt)(2.310g，17.10mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐(CAS25952-53-8，EDC-盐酸盐)(3.575g，18.65mmol)和180mL的无水二氯甲烷。在真空和氮气之间循环并保留在氮气气氛下后，将混合物搅拌30分钟，并且然后经由注射器通过侧臂添加三乙胺(TEA)(4.72g，46.6mmol)，并在氮气气氛下继续搅拌过夜。将反应混合物转移到分液漏斗并且烧瓶用100mL乙酸乙酯和100mL水冲洗以进行完全转移。添加附加的400mL乙酸乙酯和400mL的H2O并混合。分层，并且水层用2×100mL乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用2×500mL1NHCl溶液，1X的500mLH2O，3×500mL饱和碳酸氢钠溶液和1×500mL饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥、真空过滤并真空浓缩至恒重以获得5.3g油状物：MS(ESI)m/z351(MH+)。实施例2：(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸在100mL单颈圆底烧瓶中装入(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺)-3-苯基丙酸乙酯(1.50g，4.28mmol)、10mL的甲醇和22mL的1N氢氧化钠(22mmol)。将溶液搅拌90分钟，然后在真空中部分浓缩以移除约90％或更多的甲醇。所得的混合物用22mL的1NHCl中和，并用3×20mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在40℃和～5mmHg真空下真空浓缩以获得为白色固体的产物。MS(ESI)m/z323(MH+)。实施例3：(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐步骤1：在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器、两个塞子、和磁力搅拌棒的25ml圆底3颈烧瓶中装入(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇CAS号2216-52-6(0.0410g，0.260mmol)、(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸(0.100g，0.310mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.088g，0.459mmol)和2mL的无水二氯甲烷。将该溶液在氮气下搅拌5分钟，并通过开口的侧臂一次性添加4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.0770g，0.630mmol)。在氮气下将该溶液搅拌过夜。将反应溶液与20mL二氯甲烷一起转移到分液漏斗中，并用2×20mL1MHCl溶液，2×20mL饱和NaHCO3，1×20mL饱和氯化钠萃取，并在洗涤之间添加5mL二氯甲烷。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在38℃下在真空中浓缩至恒重，以获得为白色固体的(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯，0.1023g：MS(ESI)m/z461(MH+)。步骤2：在包含磁力搅拌棒的干燥的25mL单颈圆底烧瓶中装入(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯(0.0885g，0.192mmol)。添加无水二氯甲烷(3mL)并且在氮气气氛下搅拌直至固体溶解。在倒入2M盐酸的二乙醚(8mL,16mmol)溶液中之后，在RT下在氮气气氛中将溶液搅拌16小时。反应混合物在真空中在38℃下浓缩至恒重。产物作为白色固体回收，0.0762g(100％)：MS(ESI)m/z361(游离碱的MH+)。实施例4：(1R,2R,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐该化合物使用(1R,2R,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇CAS号20752-34-5代替(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇，如实施例3中所述制备。实施例5：(1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐上述化合物使用(1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇CAS号15356-60-2代替(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇，如实施例3中所述制备。实施例6：(1S,2R,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐上述化合物使用(1S,2R,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇CAS号23283-97-8代替(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇，如实施例3中所述制备。实施例7：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器和磁力搅拌棒的25ml圆底3颈圆底烧瓶中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇(0.1563g，1.0mmol)、6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(0.2753g，1.19mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐CAS25952-53-8(EDC-盐酸盐)(0.336g，1.75mmol)和5.2mL的无水二氯甲烷。混合物在氮气气氛下搅拌数分钟直至所有试剂均溶于溶液中。添加DMAP(0.2933g，2.40mmol)并继续搅拌过夜。将反应物转移至分液漏斗中，并用2×25mL的1MHCl、2×25mL饱和NaHCO3和1×20mL盐水萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、真空过滤并在旋转蒸发仪上浓缩(～5mmHg，38℃)。产物作为无色油回收，0.3316g。MS(ESI)m/z370(MH+)。实施例8：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基6-氨基己酸酯盐酸盐将包含(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯(0.3116g，0.843mmol)和8mL的无水二氯甲烷的25mL圆底烧瓶搅拌直至全部均溶于溶液中。添加2.0M盐酸的二乙醚(15mL，30mmol)溶液并且在氮气气氛下将溶液搅拌过夜。混合物在旋转蒸发器(38℃和5-7mmHg)上浓缩，之后在真空(0.1mmHg)下进一步干燥至恒重。产物作为白色固体回收，0.2475g：MS(ESI)m/z270(游离碱的MH+)。实施例9：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器和磁力搅拌棒的干燥的50ml单颈圆底烧瓶中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-醇(0.492g，3.15mmol)、Boc-β-Phe-OHCAS号161024-80-2(0.995g，3.75mmol)、无水二氯甲烷(15mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.917g，7.50mmol)、和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐CAS25952-53-8(EDC-盐酸盐)(0.8985g，4.69mmol)。使混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将反应物转移至分液漏斗中，并用2×80mL的1MHCl、2×80mL饱和NaHCO3和1×65mL盐水萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、真空过滤并在旋转蒸发仪上浓缩(～5mmHg，38℃)。产物作为无色油回收，1.207g：MS(ESI)m/z404(MH+)。实施例10：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器和磁力搅拌棒的100ml单颈圆底烧瓶中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(1.207g，2.99mmol)和10mL的无水二氯甲烷。混合物在氮气气氛下搅拌直至样品溶于溶液中。添加30mL的2M盐酸的二乙醚(2.19g，60mmol)溶液，并且在氮气下将混合物搅拌过夜。所得混合物在真空中于42℃下浓缩至恒重以获得白色固体，1.001g:MS(ESI)m/z304(游离碱的MH+)。实施例11：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐步骤1：将Boc-Gly-OH(0.278g，1.59mmol)、0.214g的HOBt(1.59mmol)和0.332g的EDCHCl(1.73mmol)置于100mL两颈圆底烧瓶中，所述烧瓶配备有磁力搅拌棒、Firestone阀(用于氩气和真空引入)、和塞子。将烧瓶真空-氩气循环5次，并保留于正氩气压力下。制备包含30mL的CH2Cl2和0.6mL的Et3N(4.3mmol)的原液[A]。通过在氩气流过的侧臂添加10mL的[A]之后，使体系真空-氩气循环5次，并在室温下搅拌2分钟以溶解内容物。在将0.490g(1.44mmol)的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐溶于10mL的[A]中之后，通过氩气流流过的侧臂将其加入反应烧瓶中，并将其容器用附加的10mL的[A]冲洗并加入反应烧瓶中。将淡琥珀色均匀溶液在氩气下搅拌3.25小时。然后将反应内容物转移到分液漏斗中。用1NHCl(10mL+2mL的甲醇以使乳液破碎)、另外10mL的1NHCl(有机层浑浊)、10mL的H2O(有机层仍然浑浊)、饱和NaHCO3溶液(2×10mL，两个层均澄清)和15mL的饱和NaCl溶液萃取CH2Cl2溶液。有机层经Na2SO4干燥过夜。通过滤移除Na2SO4，并且经由旋转蒸发器在减压(5-10mmHg)下于40℃下移除溶剂以获得0.615g的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)烷基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z461(MH+,100％)，405(MH+-56,50％)。然后将材料用于步骤2。步骤2：在具有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入15mL无水CH2Cl2和0.365g(0.792mmol)的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯。在搅拌的同时添加2.0MHCl的二乙醚(10mL，20mmol)溶液，然后将烧瓶封盖。反应溶液变成浑浊的白色并搅拌另外23小时，然后在减压下(5-10mmHg，最高至40℃)经由旋转蒸发器移除溶剂，以获得0.315g的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-(2-氨基乙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐，其为白色固体：MS(ESI)m/z361(游离碱的MH+)。实施例12：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器和磁力搅拌棒的干燥的50ml3颈圆底烧瓶中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-3-氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐(0.1001g，0.295mmol)、Boc-L-丙氨酸(0.0585g，0.309mmol)、HOBt(0.042g，0.309mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳二亚胺盐酸盐CAS25952-53-8(EDC-盐酸盐)(0.059g，0.309mmol)、无水二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.032g，0.318mmol)。在氮气气氛下将不均匀混合物搅拌过夜。将反应混合物转移到包含乙酸乙酯(60mL)和蒸馏水(60mL)的分液漏斗中。分离水层并用2×20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1NHCl溶液(2×500mL)，蒸馏水(1×50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(3×500mL)和饱和氯化钠溶液(1×50mL)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下于40℃下浓缩，以获得白色固体0.1239g：MS(ESI)m/z475(MH+)。实施例13：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯按照与实施例12中所述相同的程序制备该化合物，除了使用Boc-D-丙氨酸代替Boc-L-丙氨酸之外。实施例14：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐将无水二氯甲烷(4mL)加入包含(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯(0.1239g，0.261mmol)的干燥的25mL单颈圆底烧瓶中，并且将混合物在氮气气氛下搅拌。将2M盐酸的二乙醚(20mL，40mmol)溶液加入烧瓶中并在环境条件下搅拌过夜。溶液在真空中浓缩至恒重。产物作为白色粉末回收，0.0987g：MS(ESI)m/z375(游离碱的MH+)。实施例15：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((R)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯盐酸盐按照与实施例14所述相同的程序制备该化合物，除了使用(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯代替(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(R)-3-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸酯之外。实施例16：(外消旋)-反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基2-(2-氨基乙酰胺基)苯甲酸酯盐酸盐步骤1：将Boc-Gly-OH(0.771g，4.40mmol)、0.594g的HOBt(4.40mmol)和0.844g的EDCHCl(4.40mmol)置于250mL的3颈圆底烧瓶中，所述烧瓶配备有磁力搅拌棒、顶部具有Firestone阀(用于氩气和真空引入)的冷凝器、和两个塞子。在添加25mL四氢呋喃(THF)之后，将烧瓶真空-氩气循环5次，并保留于正氩气压力下。在通过氩气流过的侧臂加入三甲胺(0.62mL，4.40mmol)，随后添加1.102g(4.00mmol)的(外消旋)-反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基2-氨基苯甲酸酯的55mL的THF溶液。在室温下将体系真空-氩气循环五次以获得浑浊白色悬浮液，其在氩气气氛下搅拌过夜。在通过TLC仅观察到痕量产物之后，添加0.395g的4-(二甲氨基)吡啶(DMAP，3.23mmol)，烧瓶配备有加热套，并在65℃和氩气下加热10天。在冷却至室温之后，将反应烧瓶中的粘稠固体和溶剂溶于50mL的1MHCl中，并且加入包含75mL乙醚的分液漏斗中。醚层依次用另外30mL的1MHCl、50mL水(加10mL的饱和NaCl以加速相分离)、2×30mL饱和NaHCO3和30mL的饱和NaCl溶液萃取。将醚溶液干燥。通过滤移除Na2SO4，并且经由旋转蒸发器在减压(5-10mmHg)下于40℃下移除溶剂以获得1.126g的稠的无色残余物。该残余物通过在20.2gMerck60硅胶(16×187mm柱)上快速层析纯化，其利用3:1己烷：乙酸乙酯洗脱，以提供0.110g的(外消旋)-反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)苯甲酸酯，其为无色油。MS(ESI)m/z433(MH+,100％)，377(MH+-56,10％)。将该材料用于步骤2。步骤2：在50mL梨形烧瓶中，装入0.110g的(外消旋)-反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)苯甲酸酯的4mL氯仿溶液连同磁力搅拌棒。添加3mL的2MHCl的醚溶液，之后搅拌18小时。溶剂在减压(5-10mmHg)下于40℃下经由旋转蒸发器移除，以获得0.088g的(外消旋)-反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基2-(2-氨基乙酰胺基)苯甲酸酯盐酸盐白色固体：MS(ESI)m/z433(游离碱的MH+)。实施例17：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基甘氨酰苯基丙氨酸酯盐酸盐步骤1：将以下试剂一起称入具有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中：0.156g(1.00mmol)的L-薄荷醇、0.534g(1.50mmol)的(rac)-Z-Gly-Phe[5540-03-4]、0.594g(3.10mmol)的EDCHCl和0.752g(6.16mmol)的4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)。在添加10mL的二氯甲烷后，将烧瓶封盖并将均匀混合物搅拌23小时。通过薄层色谱分析(SiO2，Et2O)示出剩余的薄荷醇。添加附加的0.238g(1.24mmol)EDCHCl并继续搅拌3天。将反应倒入20mL的1MHCl加25mLEt2O中，并且相分离。用另外20mL的1MHCl、2×20mL的半饱和NaHCO3、10mL水、和20mL的饱和NaCl溶液萃取有机层。在经Na2SO4干燥之后，通过快速层析(16g的硅胶60，14.5mm×7"柱)纯化粗产物。洗脱由1:1Et2O:戊烷(100mL)开始，之后是160mL的2:1Et2O:戊烷，以获得0.295g的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基((苄氧基)羰基)甘氨酰苯基丙氨酸酯，其为白色半固体：MS(ESI)m/z495(MH+)。步骤2：在7mL不锈钢Parr压力反应器中装入0.0935g(0.188mmol)的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-((苄氧基)羰基)甘氨酰苯基丙氨酸酯、0.017g的10％碳载钯、4mL的甲醇、和小磁力搅拌棒。反应器用氩气吹扫，然后用100-150psi氢气加压，并且排气五次。然后体系用120psi的氢气加压并搅拌29小时。然后将体系排气，用氩气吹扫(真空/氩气循环，其中Firestone阀连接到排气口)，通过0.45μ尼龙离心过滤器(3000rpm)过滤，并且过滤器用6mL的甲醇冲洗。甲醇在减压(5-10mmHg)下于40℃下经由旋转蒸发器移除，以获得0.057g产物，其为游离碱：MS(ESI)m/z361(MH+,40％)，m/z223(100％)。通过在5mL二氯甲烷中吸收游离碱，添加3mL的2MHCl的Et2O溶液，搅拌5分钟，并且在减压(5-10mmHg)下于40℃下经由旋转蒸发器浓缩，将游离碱转换成最终盐酸盐产物，(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基甘氨酰苯基丙氨酸酯盐酸盐。实施例18：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-((2-氨基乙基)氨基)-3-苯基丙酸酯二盐酸盐将乙二胺(0.315g，5.24mmol)和0.488g(1.70mmol)的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基肉桂酸酯(参见AngewandteChemie，国际版，55(1),218-222；2016；JournaloftheAmericanChemicalSociety，129(47),14775-14779；2007)一起称量到5mL梨形烧瓶中以获得均匀混合物。将烧瓶连接至Firestone阀(用于氮气和真空引入)，并且在真空和氮气之间循环五次之后，将体系保留在正氮气气氛下，并且将烧瓶置于65-66℃油浴中(不搅拌)4天。在冷却时，反应混合物与5mL水和15mL的Et2O在分液漏斗中混合。相分离，有机相用2×10mL更多的水、10mL的饱和NaCl溶液，和Et2O溶液萃取，经Na2SO4干燥。Na2SO4通过过滤移除，并且溶剂在减压(5-10mmHg)下经由旋转蒸发器移除以获得0.487g的油状物，其通过在13.7g的硅胶60(6"×14.5mm柱)上快速层析纯化，用90:10:1氯仿(包含1％乙醇):甲醇:氢氧化铵(29％含水)洗脱以提供0.268g的游离碱，其为软固体。MS(ESI)m/z347(MH+,75％)，m/z209(100％)。在10mL的二氯甲烷中吸收游离碱，添加4mL的2.0MHCl的Et2O溶液，将混合物封盖并搅拌25分钟，并且然后在减压(5-10mmHg)下于40℃下经由旋转蒸发器浓缩以获得盐形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-((2-氨基乙基)氨基)-3-苯基丙酸酯二盐酸盐，其为白色固体。实施例19：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-苯基-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酸酯二盐酸盐将2-氨甲基吡啶(0.607g，5.61mmol)和0.511g(1.78mmol)的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基肉桂酸酯(参见AngewandteChemie，国际版，55(1),218-222；2016；JournaloftheAmericanChemicalSociety，129(47),14775-14779；2007)一起称量到5mL梨形烧瓶中以获得均匀混合物。将烧瓶连接至Firestone阀(用于氮气和真空引入)，并且在真空和氮气之间循环五次之后，将体系保留在正氮气气氛下，并且将烧瓶置于65-66℃油浴中(不搅拌)4天。在冷却时，将反应混合物与10mL水和15mL的Et2O混合。相分离，有机相用2×10mL更多的水、10mL的饱和NaCl溶液，和Et2O溶液萃取，经Na2SO4干燥。Na2SO4通过过滤移除，并且溶剂在减压(5-10mmHg)下经由旋转蒸发器移除以获得0.374g的稠油，其通过在13.7g的硅胶60(6"×14.5mm柱)上快速层析纯化，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱以提供0.067g的游离碱。MS(ESI)m/z395(MH+)。在8mL的二氯甲烷中吸收游离碱，添加2mL的2.0MHCl的Et2O溶液，将混合物封盖并搅拌25分钟，并且然后在减压(5-10mmHg)下于40℃下经由旋转蒸发器浓缩以获得盐形式的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-苯基-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酸酯二盐酸盐，其为白色固体。实施例20：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯在250mL的单颈圆底烧瓶中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷羧酸(10.001克，0.054mol)和92mL的乙二酰氯(138g，1.08mol)。溶液在正压氮气气氛下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。产物作为10.42克的澄清无色液体回收。实施例21：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯步骤1-在包含磁力搅拌棒和50mL的四氢呋喃(THF)的500mL圆底烧瓶(A)中装入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.15gEDC-HCl，27mmol)、三乙胺(3.05g，30mmol)溶于附加的20mLTHF中的溶液，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，3.62g，27mmol)溶于附加的30mLTHF中的溶液，以及(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸(BOC-D-Ala-OH，4.56g,24mmol)溶于附加的20mLTHF中的溶液。在第二500mL圆底烧瓶(B)中装入(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(3.09g，22mmol)和30mL的THF。将烧瓶A的内容物通过移液管转移到烧瓶B中。将反应容器连接到油鼓泡器，并将该不均匀混合物在静态氮气气氛下在20-25℃下搅拌24小时。将不均匀反应混合物转移到包含100mL的乙酸乙酯(EtOAc)和100mL的水的2升分液漏斗中，并且观察到反应产物完全溶解。最初提取之后，分离水层并用2×50mLEtOAc提取。随后用1NHCl(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(3×100mL)和饱和氯化钾(100mL)萃取合并的有机层。回收的有机层经无水硫酸钠干燥过夜。在过滤之后，随后在真空(40-45℃)下移除溶剂以获得6.2g的白色固体，叔丁基((R)-1-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸酯：MS(ESI)m/z309(MH+)。步骤2-在小瓶(A)中装入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.072g，0.5mmol)，5mL的二氯甲烷和三乙胺(790μL)。在100mL圆底烧瓶(B)中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯(1.12g，5.5mmol)和22mL的CH2Cl2。在250mL的三颈圆底烧瓶(C)中装入叔丁基((R)-1-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸酯(1.50g，4.9mmol)和5mLCH2Cl2和磁力搅拌棒。通过移液管将小瓶A中的所得溶液加入反应器烧瓶C中。反应器用干燥氮气吹扫并浸入冰浴中。经由转移套管和干燥氮气，在5分钟内将烧瓶B中的所得溶液加入反应器(C)中。烧瓶B用20mL的CH2Cl2冲洗，并且经由转移套管和干燥氮气将冲洗液加入反应器烧瓶C中。将反应容器连接到油鼓泡器，并在静态氮气气氛下在20-25℃下搅拌22小时。将反应器内容物转移到250mL分液漏斗中。用0.1MHCl(3×50mL)、饱和碳酸氢钠(2×50mL)、1.0M氢氧化钠(50mL)和饱和氯化钾(2×50mL)萃取有机相。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。在过滤后，随后在真空(40-45℃)中移除溶剂以获得1.0g的(S)-2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为淡黄色粘稠液体。MS(ESI)m/z475(MH+)。使用上述程序(步骤1和2)和适当的Boc保护的氨基酸，还制备以下受保护的薄荷基-羧酸酯：·(S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯：MS(ESI)m/z＝475(MH+)。实施例22：(S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐在包含磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中装入(S)-2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯(0.25g，0.53mmol)和2mL的2.0MHCl的二乙醚(4mmol)溶液。反应容器连接到油鼓泡器，并将反应器内容物在静态氮气气氛下在20-25℃下搅拌20小时。使用TLC监测反应进程，其中溶剂、1:1己烷和乙酸乙酯从Rf＝0的盐酸酯产物中解析Rf～0.6的起始受保护酰胺。在反应时间之后，在真空下(40-45℃)移除二乙醚溶剂和任何挥发性反应副产物，以获得0.196g的标题化合物，其为灰白色固体：MS(ESI)m/z375(MH+)。使用上述程序和适当的Boc保护的氨基酸，制备以下薄荷基-羧酸酯：·(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐：MS(ESI)m/z＝375(游离碱的MH+)。实施例23：(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯步骤1-在500mL圆底烧瓶(A)中装入磁力搅拌棒，30mL的四氢呋喃(THF)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.27克EDC-HCl，17mmol)，三乙胺(1.90gEt3N，19mmol)溶于附加的13mLTHF中的溶液，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(2.36gHOBt，17mmol)溶于附加的20mLTHF中的溶液，以及叔丁氧羰基甘氨酸(2.78gBOC-Gly-OH，16mmol)溶于附加的12mLTHF中的溶液。在独立的100mL圆底烧瓶(B)中装入(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(1.96g，14mmol)和20mL的THF。将附加的3.0g三乙胺(Et3N，30mmol)加入烧瓶A中。经过2分钟的时间段通过移液管将烧瓶B的内容物转移到烧瓶A中。反应容器用隔膜塞住，并且在500r.p.m.和20-25℃下将不均匀混合物搅拌22小时。在反应时间段之后，将不均匀反应混合物转移到2升分液漏斗中。分液漏斗包含100mL的乙酸乙酯(EtOAc)和100mL的水。观察到反应产物在加入漏斗中时完全溶解。水相用2×50mL的EtOAc萃取。随后用1NHCl(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)和饱和氯化钾(100mL)萃取合并的有机相。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(40-45℃)下移除溶剂以获得3.6g的粘稠残余物，其随后溶于甲醇中并且真空汽提另外两次以获得3.4g的浅琥珀色粘稠残余物，叔丁基(S)-(2-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯：MS(ESI)m/z295(MH+)。步骤2-在250ml圆底烧瓶(A)中装入搅拌棒、叔丁基(S)-(2-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯(1.94g，6.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.102gDMAP，0.8mmol)溶于5mL二氯甲烷中的溶液和三乙胺(0.94gTEA，9.3mmol)。烧瓶A的顶部空间用干燥氮气吹扫，并且将烧瓶浸入冰浴中，其中磁力搅拌设为200r.p.m。在独立的100mL圆底烧瓶(B)中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯(1.61gL-Men-AC，7.9mmol)和25mL的CH2Cl2。通过移液管经过五分钟将烧瓶B中的所得溶液加入反应器烧瓶A中，同时用干燥氮气吹扫反应器顶部空间。烧瓶B用20mL二氯甲烷冲洗，并且将其加入烧瓶A中。将反应容器连接到油鼓泡器，并以200r.p.m在静态氮气气氛和熔融冰浴/20-25℃下搅拌24小时。在反应时间段之后，将反应器内容物转移到250mL分液漏斗中。有机相用1.0MHCl(3×50mL)、1.0NNaOH(3×50mL)和饱和的氯化钾(1×50mL)萃取。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空下(30-35℃)移除溶剂以获得2.5g的粗产物。粗产物通过快速层析纯化，其中固定相为6英寸柱×25mm直径的硅胶60，并且移动相为70:30v/v己烷和乙酸乙酯。混合的溶剂能够从副产物中解析目标化合物，(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，灰白色固体：MS(ESI)m/z461(MH+)。实施例24：(S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐在250mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒、(S)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯(1.0g，2.2mmol)和15mL的2.0MHCl溶于二乙醚(30mmolHCl)中的溶液。将反应容器连接到油鼓泡器，并且反应器内容物以200r.p.m.在静态氮气气氛和20-25℃下搅拌。在约五小时的反应时间段之后，将附加的10mL2.0MHCl溶于二乙醚(20mmolHCl)中的溶液加入烧瓶中。使反应继续混合总共24小时。在真空(30-35℃)下移除二乙醚溶剂和任何挥发性反应副产物，以获得0.86g的标题化合物，其为灰白色固体：MS(ESI)m/z为361(游离碱的MH+)。实施例25：(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5甲基环己烷-1-羧酸酯步骤1-在500mL圆底烧瓶(A)中装入磁力搅拌棒，30mL的四氢呋喃(THF)，(R)-2-氨基-2-苯乙-1-醇(1.02g，7.4mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.60gEDC-HCl，8.3mmol)，三乙胺(4.92gEt3N，48.6mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.85gHOBt，6.3mmol)。在独立的100mL圆底烧瓶(B)中装入叔丁氧羰基甘氨酸(1.19gBOC-Gly-OH，6.8mmol)和40mL的二氯甲烷(CH2Cl2)。将烧瓶B的内容物通过移液管转移到烧瓶A中。烧瓶B用二氯甲烷的两份附加的10mL等分试样冲洗。将这些材料加入烧瓶A中。反应容器用隔膜密闭并且在800r.p.m.和20-25℃下将不均匀混合物混合。在22小时之后，将不均匀反应混合物转移到一升分液漏斗中。将反应烧瓶用2×25mL部分的THF冲洗。将这些材料加入分液漏斗中。分液漏斗包含50mL的乙酸乙酯(EtOAc)和50mL的水。观察到反应产物在加入漏斗中时完全溶解。水相用EtOAc的2×25mL等分试样萃取。回收并合并有机相。随后用1NHCl(3×40mL)、饱和碳酸氢钠(2×20mL)和饱和氯化钾(2×20mL)萃取合并的有机相。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(45-50℃)下移除溶剂以获得0.55g的浅琥珀色粘稠残余物，叔丁基(R)-(2-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯：MS(ESI)m/z295(MH+)。步骤2-在100mL的圆底烧瓶(A)中装入搅拌棒，叔丁基(R)-(2-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯(0.53g，1.8mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.045gDMAP，0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液，三乙胺(0.90gTEA，8.9mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液，和(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯(0.32g，1.6mmol)溶于10mL二氯己烷的溶液，同时用干燥氮气吹扫烧瓶顶部空间。玻璃器具用10mL的二氯甲烷冲洗，并将其加入反应烧瓶中。烧瓶用隔膜密闭并且浸入冰浴中，其中磁力搅拌设为250r.p.m，并且使其在静态氮气气氛和熔融冰浴/20-25℃下反应20小时。在反应时间段之后，将反应器内容物转移到250mL分液漏斗中。有机相用1.0MHCl(3×50mL)、饱和碳酸氢钠(2×50mL)和饱和氯化钾(1×50mL)萃取。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空下(45-50℃)移除溶剂以获得约0.6g的粗产物。将粗产物通过快速层析纯化，其中固定相为6英寸柱，25mm直径的硅胶60，并且移动相为65:35v/v己烷和乙酸乙酯，以获得4.0g的目标化合物，(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为灰白色固体：MS(ESI)m/z461(MH+)。实施例26：(R)-2-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐在100mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒、(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯(0.3g，0.7mmol)、5mL二氯甲烷和50mL的2.0MHCl溶于二乙醚(100mmolHCl)中的溶液。将反应容器用隔膜密闭并且连接至油鼓泡器。将反应器内容物以150r.p.m.在静态氮气气氛和20-25℃下搅拌。薄层层析指示反应在3小时之后仍然未完成。将附加的50mL的2.0MHCl溶于二乙醚(100mmolHCl)中的溶液加入烧瓶中。使反应继续混合总共24小时。在真空(40-45℃)中移除二乙醚溶剂和任何挥发性反应副产物，以获得0.25g的标题化合物，其为灰白色固体：MS(ESI)m/z361(游离胺的MH+)。实施例27：合成(S)-2-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙烷-1-氯化铵。步骤1：在配备有搅拌棒和N2入口的经火焰干燥的500mL圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2(200mL)和(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇(CAS号2215-51-5，2.82g)。将溶液搅拌15分钟，并且然后在10分钟内依次添加4-二甲氨基吡啶(CAS号1122-58-3，245mg)、三乙胺(CAS号121-44-8，9.2mL)、N,N-二甲基-N-(乙基碳二亚胺酰基)-1,3-丙二胺盐酸盐(CAS号25952-53-8，3.8g)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯乙酸(S-Boc-Phg-OH)(CAS号2900-27-8，5g)。将反应搅拌24小时，并且然后用1NHCl淬灭。所述层用分液漏斗分离，并且收集有机层，用1NHCl(3×100mL)和盐水(300mL)洗涤。然后分离有机层并在无水Na2SO4上干燥。过滤之后，在旋转蒸发器上(5-10mmHg)移除溶剂以提供白色固体，其用于步骤2但不进一步纯化。步骤2：将固体溶于Et2O(200mL)中，并且经由加料漏斗添加2MHCl(10mL)。将反应搅拌24小时，此时沉淀形成。此时(5-10mmHg)将反应直接旋转蒸发至干燥，并且将所得固体用Et2O(3×200mL)研磨并且然后通过布氏漏斗过滤。将所得白色固体在真空(5-10mmHg)下干燥24小时以获得恒重：收率：500mg。LC/MS：m/z290(游离胺的M+)。实施例28：合成2-(((S)-2-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-2-氧乙烷-1-氯化铵。步骤1：在配备有具有至Firestone阀(正氮气压力)的出口的冷凝器和磁力搅拌棒的250ml3颈圆底烧瓶中装入Boc-Gly(0.34g，1.90mmol)、HOBt(0.26g，1.90mmol)、EDC-HCl(0.36g，1.90mmol)和95mL无水CH2Cl2。溶液在氮气下搅拌并且添加三乙胺(530μL，3.84mmol)。向不均匀混合物中添加(S)-2-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙烷-1-氯化铵(0.500g，1.54mmol)溶于20mL的CH2Cl2中的溶液。在氮气气氛下将不均匀混合物搅拌24小时。将反应混合物转移到包含CH2Cl2(100mL)和水(100mL)的1L分液漏斗中。分离水层并再次用2×80mLCH2Cl2萃取。合并的有机相用1NHCl溶液(2×500mL)，H2O(1×50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(3×500mL)和盐水(1×50mL)洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下于38℃下浓缩，以获得400mg白色固体，其用于步骤2中。步骤2：将固体溶于CH2Cl2(50mL)中，并且添加2MHCl/Et2O(10mL)。将反应搅拌24小时，并且然后真空(5-10mmHg)除去溶剂。所得的白色固体与Et2O(3×100mL)一起研磨，并且然后过滤，并且在真空(5-10mmHg)下干燥24小时。收率：210mg。MS(ESI)m/z381(阴离子，M-1，100％)。使用上述程序和适当保护的氨基酸，可由本领域技术人员合成以下化合物：·(2S)-1-((2-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1-氧丙烷-2-氯化铵。·(2R)-1-((2-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)-1-氧丙烷-2-氯化铵。实施例29：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯盐酸盐步骤1-在500mL圆底烧瓶(A)中装入磁力搅拌棒，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.71克EDC-HCl，14.1mmol)溶于30mL四氢呋喃(THF)中的溶液，三乙胺(2.97克Et3N，29.3mmol)溶于15mLTHF中的溶液，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(1.99克HOBt，14.7mmol)溶于20mLTHF中的溶液，以及(外消旋)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯乙酸(3.23克，N-Boc-DL-苯基甘氨酸[3601-66-9]，12.8mmol)溶于20mLTHF中的溶液。在独立的100mL圆底烧瓶(B)中装入((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲醇(2.05克，12.0mmol，根据XiangtanDaxueZiranKexueXuebao(2009)，31(3)，96-100制备)和20mLTHF。将烧瓶B的内容物通过移液管转移到烧瓶A中。烧瓶B用附加的两等份5mLTHF冲洗。将这些材料加入烧瓶A中。反应容器用隔膜密闭并且以500r.p.m.在静态氩气气氛和20-25℃下将不均匀混合物混合20小时。薄层层析(TLC)指示反应在20小时反应时间段之后未完全。为了试图推进反应，将4-(二甲基氨基)吡啶(0.68克DMAP，5.6mmol)溶于10mLTHF的溶液加入到反应烧瓶A中。使反应器内容物继续混合另外4小时。TLC指示反应在27小时总反应时间之后仍然未完成。将附加的偶联剂加入以下反应中：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05gEDC-HCl，5.5mmol)溶于10mL(THF)的溶液，和4-(二甲氨基)吡啶(0.84克DMAP，6.9mmol)溶于10mLTHF的溶液，并且玻璃器具用两等份的10mLTHF冲洗，其也加入反应烧瓶A中。使反应器内容物继续混合过夜。TLC指示反应在44小时总反应时间之后完成。将不均匀反应混合物转移到一升分液漏斗中。反应烧瓶用40mLTHF冲洗，其加入包含50mL的乙酸乙酯(EtOAc)和100mL水的分液漏斗中。观察到不均匀反应产物在加入分液漏斗中时完全溶解。水相用40mL的EtOAc萃取。回收乙酸乙酯并与有机相合并。合并的有机相随后用120mL1NHCl、90mL饱和碳酸氢钠和60mL饱和氯化钾萃取。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(35-40℃)中移除溶剂以获得约4.6g的浅黄色/琥珀色残余物，((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯。MS(ESI)m/z404(MH+)。步骤2-在500mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒，((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯(3.42g，8.5mmol)，5mL二乙醚和3×33mL部分的2.0MHCl溶于二乙醚中的溶液(198mmolHCl)。反应容器用隔膜密闭，顶部空间用氩气吹扫，并且装置连接至油鼓泡器。不均匀反应器内容物在200r.p.m.和20-25℃下搅拌。使反应器内容物继续混合并且TLC指示反应在21小时反应时间段之后未完成。在真空下移除用过的二乙醚/HCl试剂，并且将100mL的新鲜2.0MHCl溶于二乙醚(200mmolHCl)中的溶液加入烧瓶中。使反应继续混合另外22小时(即，总反应时间为43小时)。TCL指示反应在第二次添加试剂之后完成。不均匀反应产物通过Whatman#4过滤器过滤，并且回收的固体用3×50mL部分的二乙醚洗涤以获得2.41g的标题化合物，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z304(游离胺的MH+)。实施例30：((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-(2-氨基乙酰胺)-2-苯基乙酸酯盐酸盐步骤1：在100mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒，10mL的四氢呋喃(THF)、((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯盐酸盐(0.5g，1.5mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.27gBoc-Gly-OH，1.5mmol)、三乙胺(0.47gEt3N，4.6mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.25gHOBt，1.8mmol)溶于10mLTHF的溶液和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.33克EDC-HCl，1.7mmol)连同用于冲洗称量容器的附加的15mLTHF。反应容器用隔膜密闭并且以700r.p.m.在静态氩气气氛下于20-25℃下将不均匀混合物混合22小时。将不均匀反应混合物转移到250mL分液漏斗中。反应烧瓶用15mLTHF冲洗并且然后用40mL水冲洗。将这些冲洗液加入分液漏斗中。将另外25mL的乙酸乙酯(EtOAc)加入分液漏斗中。水相用20mL的EtOAc萃取。合并的有机相随后用55mL1NHCl、40mL饱和碳酸氢钠和20mL饱和氯化钾萃取并且经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(35-40℃)中移除溶剂以获得0.66g的中间产物的残余物，((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯基乙酸酯。MS(ESI)m/z461(MH+)。步骤2：在100mL圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒、((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)甲基2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-2-苯基乙酸酯(0.62克，1.3mmol)和50mL的2.0MHCl溶于二乙醚中的溶液(100mmolHCl)。反应容器用隔膜密闭，并且顶部空间用氩气吹扫，并且装置连接至油鼓泡器。反应器内容物以200r.p.m.在20-25℃下搅拌18小时。薄层层析指示反应在18小时反应时间段之后仍然未完全。在真空中移除用过的二乙醚/HCl试剂，并且将50mL的新鲜2.0MHCl溶于二乙醚(100mmolHCl)的溶液加入烧瓶中。使反应继续混合另外18小时(即，总反应时间为42小时)。将反应混合物通过Whatman#4过滤器过滤。在真空中移除二乙醚/HCl试剂以获得0.41g的标题化合物，其为灰白色固体：MS(ESI)m/z361(游离胺的MH+)。实施例31：(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯在100mL圆底烧瓶(A)中装入磁力搅拌棒、(S)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(1.11g(8.0mmol)、10mL二氯甲烷(CH2Cl2)和三乙胺(1.95gTEA，19.3mmol)溶于10mLCH2Cl2中的溶液。将烧瓶A置于冰浴中以平衡，并且将搅拌速度设置为250r.p.m。在独立的50mL圆底烧瓶(B)中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯(1.84gL-Men-AC，9.1mmol)和40mL的CH2Cl2。将烧瓶B中的溶液转移倒入60mL压力平衡加料漏斗中。将所述漏斗连接至烧瓶。将装配的反应装置连接至油鼓泡器并且用干燥氮气吹扫顶部空间。在以500r.p.m搅拌的同时，将加液漏斗中的溶液在16分钟内加入反应烧瓶A中。使反应内容物以250r.p.m.在静态氮气气氛和熔融冰浴/20-25℃下混合44小时。在反应时间段之后，将反应混合物转移到250mL分液漏斗中。有机相用1NHCl(3×25mL)、1NNaOH(1×25mL)和饱和的氯化钠(2×25mL)萃取。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(35-40℃)中移除溶剂以获得约2克的浅琥珀色有色液体。将粗产物通过快速层析(硅胶609英寸×85mm柱)纯化，其用80:20v/v己烷和乙酸乙酯洗脱以获得约0.7g标题化合物，(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为浅黄色液体：MS(ESI)m/z305(MH+)。实施例32：(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯在100mL圆底烧瓶(A)中装入磁力搅拌棒、(S)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(1.11g(8.0mmol)、10mL二氯甲烷(CH2Cl2)和三乙胺(1.95gTEA，19.3mmol)溶于10mLCH2Cl2的溶液。将烧瓶A置于冰浴中以平衡，并且将搅拌速度设置为250r.p.m。在独立的50mL圆底烧瓶(B)中装入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-碳酰氯(1.84g，9.1mmol)和40mL的CH2Cl2。将烧瓶B中的溶液转移到60mL压力平衡加液漏斗中。将所述漏斗连接至烧瓶。将装配的反应装置连接至油鼓泡器并且顶部空间用干燥氮气吹扫。在以500r.p.m混合的同时，将加液漏斗中的酰氯溶液在16分钟内加入反应烧瓶A中。使反应内容物以250r.p.m.在静态氮气气氛和熔融冰浴/20-25℃下混合44小时。在反应时间段之后，将反应混合物转移到250mL分液漏斗中。有机相用1NHCl(3×25mL)、1NNaOH(1×25mL)和饱和的氯化钠(2×25mL)萃取。回收的有机层经无水硫酸钠干燥。有机相通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空(35-40℃)中移除溶剂以获得约2g的浅琥珀色有色液体。将粗产物通过快速层析分离。固定相为9英寸长柱，直径85mm的硅胶60，并且移动相为80:20v/v己烷/乙酸乙酯。混合的溶剂能够将反应混合物解析成三种主要反应产物，其具有0.19、0.29和0.58的Rf值。·回收约0.7g的标题化合物，(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为透明粘稠的油。该化合物的Rf为0.29:MS(ESI)m/z305(MH+)。·回收约0.6g的二酯，(S)-1-苯基乙烷-1,2-二基(1R,1'R,2S,2'S,5R,5'R)-双(2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯)，其为透明粘稠的油。该化合物的Rf为0.58：MS(ESI)m/z287(C19H27O2+,100％)，m/z139(C10H19+,63％)和m/z167(C11H19O+,12％)。·回收约0.04g的(S)-2-羟基-1-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为浅琥珀色残余物。该化合物的Rf为0.19:MS(ESI)m/z305(MH+)。实施例33：(S)-2-(((叔丁氧羰基)甘氨酰基)氧基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯步骤1-在50mL圆底烧瓶中装入0.3g(0.97mmol)的起始(S)-2-羟基-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯和2mL二氯甲烷(CH2Cl2)。在单独的小瓶中装入0.2g(1.12mmol)的(叔丁氧羰基)甘氨酸(Boc-Gly-OH)和2mLCH2Cl2。在单独的小瓶中装入0.26g(1.34mmol)的(3-(((乙基亚胺基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDC-HCl)和2mLCH2Cl2。EDC-HCl不溶于CH2Cl2。在独立的小瓶中装入0.14g(1.01mmol)的1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt)和3mL的四氢呋喃。HOBt不完全溶于四氢呋喃中。在单独的小瓶中装入0.26g(2.24mmol)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷(CH2Cl2)。然后将DMAP溶液加入EDC-HCl浆液中。这产生DMAP和EDC-HCl的均匀溶液。然后，将Boc-Gly-OH溶液和HOBt混合物两者加入反应烧瓶中的L-Men-酯-(S)-2PhE-2-醇溶液中。最终，将DMAP/EDC-HCl溶液倒入反应烧瓶中，其然后用隔膜密闭。顶部空间用干燥氮气吹扫并且将反应器连接至油鼓泡器。使反应在160r.p.m.和20-25℃下在静态氮气气氛下混合90小时。所述反应在90小时后不完全。因此，将分散于70:30v/vCH2Cl2和四氢呋喃中的附加的0.28g(1.45mmol)的EDC-HCl加入反应烧瓶中。使反应继续混合另外24小时并且在第二次添加EDC-HCl和115小时的总反应时间之后测定为完全。将反应混物倒入250mL分液漏斗中并且有机层用三×50mL等份的1.0NHCl，两X25mL等份的1.0NNaOH和一等份25mL的饱和氯化钠萃取。萃取的有机层经无水硫酸钠干燥过夜，并且然后通过Whatman#4过滤器过滤以移除干燥剂。在真空中移除溶剂以获得0.38g的中间体，(S)-2-(((叔丁氧羰基)甘氨酰基)氧基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯，其为几乎没有颜色的透明粘稠的残余物：MS(ESI)m/z462(MH+)。步骤2-(S)-2-(甘氨酰氧基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐在100mL圆底烧瓶中装入0.29g(0.63mmol)的起始(S)-2-(((叔丁氧羰基)甘氨酰基)氧基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯、2mLCH2Cl2和磁力搅拌棒。然后，将50mL的2.0MHCl(100mmol)的二乙醚溶液倒入反应烧瓶中。烧瓶用隔膜密闭并且连接至油鼓泡器。使反应器内容物在250r.p.m.和20-25℃下混合21小时，期间观察到固体从溶液沉淀。反应浆液通过Whatman，934-AH，玻璃微纤维过滤器过滤。然后用二乙醚洗涤回收的固体，之后在真空中干燥以获得0.09g的标题化合物，(S)-2-(甘氨酰氧基)-2-苯乙基(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羧酸酯盐酸盐。MS(ESI)m/z362(游离胺的MH+)。实施例34：使用TRPM8活化对感觉剂类似物进行EC50分析现在得到确认的是诸如凉爽或寒冷等感觉可归因于在末梢神经纤维处的受体通过刺激如低温或化学凉爽剂的活化，其产生电化学信号，该信号传送至大脑，然后其将进来的信号翻译、组织并且整合成知觉或感觉。在哺乳动物的感觉神经纤维处，不同种类的受体已被涉及到感觉寒冷的温度或化学凉爽剂刺激中。在这些受体中，参与感觉寒冷的主要候选者已被鉴定并且指定为寒冷和薄荷醇敏感受体CMR1，也被称为TRPM8。用于所述受体的TRPM8命名来自于其作为瞬时受体电位(TRP)家族的非选择性阳离子通道的特性，其通过刺激(包括低温、薄荷醇和其它化学凉爽剂)而被活化。TRPM8受体以SEQIDNO:3提供。然而，感知皮肤或口腔表面上令人愉悦的凉爽感觉下的精确机理目前还未被清楚地理解。虽然已经证明TRPM8受体由薄荷醇和其它凉爽剂活化，但是其它受体诸如TRPA1(SEQIDNO：2)和TRPV1(SEQIDNO：1)已示出影响凉爽反应和持续时间。然而，可能涉及更多的受体并且尚未完全理解其它受体可参与凉爽的感知，和为了整体感知令人愉悦、凉爽和清新的感觉，这些受体需要受刺激或可能被抑制的程度。例如，薄荷醇被广泛用作凉爽剂，但是薄荷醇还能够产生其它感觉，包括发麻、灼热、刺痛和灼痛以及薄荷气味和苦味。因此，能够推断出的是薄荷醇作用在多种不同的受体上，包括寒冷、温暖、疼痛和味觉受体。为测定受试化合物(如果存在的话)(示于表1中)对TRPM8(SEQIDNO:3)活化的影响，使用下文列出的方案。TRPM8方案-FLIPR测定为测定TRPM8是否活化，由具有TRPM8受体序列(SEQIDNO:3)的转染细胞测量细胞内钙离子(Ca2+)含量。在设至5％CO2的37℃哺乳动物细胞培养箱中，使采用人TRPM8稳定转染的HEK-293(人胚肾)细胞在75cm2烧瓶中的15mL生长介质(补充有10％FBS(胎牛血清)、100ug/mL青霉素/链霉素、5μg/mL杀稻瘟菌素、和100μg/mL博来霉素的高糖DMEM(Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium))中生长3天。在约2-3分钟内加入2mL的胰蛋白酶-EDTA缓冲液(25200，Invitrogen，GrandIsland，NY)，分离细胞。通过加入8mL生长介质使胰蛋白酶失活。将细胞转移至50mL管中并且以850rpm离心3分钟以除去介质。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，将细胞沉淀物悬浮在1mL新鲜生长介质中，其中加入5μl(12.5μg)Fluo-4AM(MolecularProbes，Inc.,Eugene,OR)钙指示剂，并且轻轻振荡培养30分钟。Fluo-4AM是用于定量在100nM至1微摩尔范围内的细胞Ca2+浓度的荧光染料。在30分钟结束时，加入45mL分析缓冲液(1xHBSS(Hank平衡盐溶液)、20mMHEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸))以洗涤细胞，然后将所得混合物以850rpm离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。将沉淀的细胞重新悬浮在10mL分析缓冲液中，并且将90μL等分试样(约50,000个细胞)/孔递送至96-孔的包含10μL受试化合物(1mM，在分析缓冲液中，最终浓度100μM)或者缓冲液对照物的检测板，并且在室温下温育30分钟。在30分钟后，将板置于荧光成像读板仪(FLIPR384，得自MolecularDevices，Sunnyvale，CA)中，并且记录基底的荧光(激发波长488nm，发射波长510nm)。然后加入溶于检测缓冲液中的20μL的100mM的TRPM8激动剂WS5凉爽剂，并且记录荧光。为了确定测试化合物对TRPM8的直接影响，在添加每种化合物之后立即测定荧光(表1)。FLIPR方法的附加讨论可见于Smart等人的“CharacterizationusingFLIPRofhumanvanilloidVR1receptorpharmacology”(EuropeanJournalofPharmacology417，51-58，2001)和Liu等人的“Developmentandvalidationofaplateletcalciumfluxassayusingafluorescentimagingplatereader”(AnalyticalBiochemistry357，216-224，2006)。表1实施例1中所示的EC50值提供独特感觉剂的示例，所述感觉剂针对其TRPM8活性合成。实施例35：凉爽牙粉制剂牙粉使用常规方法，诸如美国专利8,747,814中所述的方案来制备，其不包含凉爽剂(样品A-CrestCavityProtection)或在调味剂(冬青)中具有10份每百万份(ppm)的来自表1的凉爽剂(样品B)。表2：包含来自表1的化合物的牙粉制剂*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。使用仿效M.C.Meilgaard等人的“SensoryEvaluationTechniques”第4版(2007)中所述的技术的方法，进行凉爽剂活性的感觉评估研究。七名专门小组成员用来自表2的牙粉刷牙两分钟，所述牙粉不具有凉爽剂(样品A)，或在调味剂(冬青)中不具有10份每百万份(ppm)的来自表1(样品B)的凉爽剂。刷吐后，专门小组成员接着用15mL漱口液漱洗他们的口腔，并且吐出。如表3中所示，专门小组成员接着评估凉爽强度，指定介于0(无凉爽感)至90(如冰一样凉的感觉)之间的数。表3：经过8小时的牙粉的凉爽得分(0-90)实施例36：洗发剂实施例表4A至4C示出去头皮屑洗发剂制剂，其包含来自表1的化合物#1。样品通过本领域已知的普通方法制备。表4A1.月桂基聚氧乙烯醚-3硫酸钠，得自StepanCompany2.月桂基聚氧乙烯醚-1硫酸钠，得自StepanCompany3.月桂基硫酸钠，得自StepanCompany4.AmphosolHCA，得自StepanCompany5.NinolCOMF，得自StepanCompany6.EGDS，得自GolschmidtChemicalCompany7.ZPT，得自Lonza8.碳酸锌，得自BruggemanGroup9.薄荷醇，得自Kerry10.凉爽剂样品#1或#2(表1)11.芳香剂/异丁酸香兰酯，得自Givuadan12.Glycerin，得自Procter&Gamble13.JaguarC500，得自Solvay，具有500,000g/mol的M.Wt和0.8meq/g的电荷密度14.JR30M，得自Dow，具有2,000,000g/mol的M.Wt和1.3meq/g的电荷密度15.聚季铵盐76，得自Solvay16.硬脂醇CO1895，得自ProcterandGamble17.鲸蜡醇CO1695，得自ProcterandGamble18.聚二甲基硅氧烷Viscasil330M，得自MomentivePerformanceMaterials，粘度为330,000cSt(厘沲)。19.盐酸，得自MallinckrodtBakerInc.20.防腐剂KathonCG，得自AkzoNobel21氯化钠USP(食品级)，供应商：Morton22.二甲苯磺酸钠，得自StepanCompany23.苯甲酸钠，得自KalamaChemical24.水，得自MistyMountainSpringWater*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。表4B1.月桂基聚氧乙烯醚-3硫酸钠，得自StepanCompany2.月桂基聚氧乙烯醚-1硫酸钠，得自StepanCompany3.月桂基硫酸钠，得自StepanCompany4.AmphosolHCA，得自StepanCompany5.NinolCOMF，得自StepanCompany6.EGDS，得自GolschmidtChemicalCompany7.ZPT，得自Lonza8.碳酸锌，得自BruggemanGroup9.薄荷醇，得自Kerry10.凉爽剂样品#1或#2(表1)11.芳香剂/异丁酸香兰酯，得自Givuadan12.Glycerin，得自Procter&Gamble13.JaguarC500，得自Solvay，具有500,000g/mol的M.Wt和0.8meq/g的电荷密度14.JR30M，得自Dow，具有2,000,000g/mol的M.Wt和1.3meq/g的电荷密度15.聚季铵盐76，得自Solvay16.硬脂醇CO1895，得自ProcterandGamble17.鲸蜡醇CO1695，得自ProcterandGamble18.聚二甲基硅氧烷Viscasil330M，得自MomentivePerformanceMaterials，粘度为330,000cSt(厘沲)。19.盐酸，得自MallinckrodtBakerInc.20.防腐剂KathonCG，得自AkzoNobel21氯化钠USP(食品级)，供应商Morton22.二甲苯磺酸钠，得自StepanCompany23.苯甲酸钠，得自KalamaChemical24.水，得自MistyMountainSpringWater*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。表4C1.月桂基聚氧乙烯醚-3硫酸钠，得自StepanCompany2.月桂基聚氧乙烯醚-1硫酸钠，得自StepanCompany3.月桂基硫酸钠，得自StepanCompany4.AmphosolHCA，得自StepanCompany5.NinolCOMF，得自StepanCompany6.EGDS，得自GolschmidtChemicalCompany7.ZPT，得自Lonza8.碳酸锌，得自BruggemanGroup9.薄荷醇，得自Kerry10.凉爽剂样品#1或#2(表1)11.芳香剂/异丁酸香兰酯，得自Givuadan12.Glycerin，得自Procter&Gamble13.JaguarC500，得自Solvay，具有500,000g/mol的M.Wt和0.8meq/g的电荷密度14.JR30M，得自Dow，具有2,000,000g/mol的M.Wt和1.3meq/g的电荷密度15.聚季铵盐76，得自Solvay16.硬脂醇CO1895，得自ProcterandGamble17.鲸蜡醇CO1695，得自ProcterandGamble18.聚二甲基硅氧烷Viscasil330M，得自MomentivePerformanceMaterials，粘度为330,000cSt(厘沲)。19.盐酸，得自MallinckrodtBakerInc.20.防腐剂KathonCG，得自AkzoNobel21.氯化钠USP(食品级)，供应商Morton22.二甲苯磺酸钠，得自StepanCompany23.苯甲酸钠，得自KalamaChemical24.水，得自MistyMountainSpringWaterOctopirox，得自Clariant*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方剩余的缺口用这种物质补足。本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些变化和修改。序列表<110>宝洁公司<120>在消费品中可用作感觉剂的环己烷酯衍生物的合成<130>14174M<160>3<170>PatentIn3.5版<210>1<211>2520<212>DNA<213>人类<400>1atgaagaaatggagcagcacagacttgggggcagctgcggacccactccaaaaggacacc60tgcccagaccccctggatggagaccctaactccaggccacctccagccaagccccagctc120tccacggccaagagccgcacccggctctttgggaagggtgactcggaggaggctttcccg180gtggattgccctcacgaggaaggtgagctggactcctgcccgaccatcacagtcagccct240gttatcaccatccagaggccaggagacggccccaccggtgccaggctgctgtcccaggac300tctgtcgccgccagcaccgagaagaccctcaggctctatgatcgcaggagtatctttgaa360gccgttgctcagaataactgccaggatctggagagcctgctgctcttcctgcagaagagc420aagaagcacctcacagacaacgagttcaaagaccctgagacagggaagacctgtctgctg480aaagccatgctcaacctgcacgacggacagaacaccaccatccccctgctcctggagatc540gcgcggcaaacggacagcctgaaggagcttgtcaacgccagctacacggacagctactac600aagggccagacagcactgcacatcgccatcgagagacgcaacatggccctggtgaccctc660ctggtggagaacggagcagacgtccaggctgcggcccatggggacttctttaagaaaacc720aaagggcggcctggattctacttcggtgaactgcccctgtccctggccgcgtgcaccaac780cagctgggcatcgtgaagttcctgctgcagaactcctggcagacggccgacatcagcgcc840agggactcggtgggcaacacggtgctgcacgccctggtggaggtggccgacaacacggcc900gacaacacgaagtttgtgacgagcatgtacaatgagattctgatcctgggggccaaactg960cacccgacgctgaagctggaggagctcaccaacaagaagggaatgatgccgctggctctg1020gcagctgggaccgggaagatcggggtcttggcctatattctccagcgggagatccaggag1080cccgagtgcaggcacctgtccaggaagttcaccgagtgggcctacgggcccgtgcactcc1140tcgctgtacgacctgtcctgcatcgacacctgcgagaagaactcggtgctggaggtgatc1200gcctacagcagcagcgagacccctaatcgccacgacatgctcttggtggagccgctgaac1260cgactcctgcaggacaagtgggacagattcgtcaagcgcatcttctacttcaacttcctg1320gtctactgcctgtacatgatcatcttcaccatggctgcctactacaggcccgtggatggc1380ttgcctccctttaagatggaaaaaactggagactatttccgagttactggagagatcctg1440tctgtgttaggaggagtctacttctttttccgagggattcagtatttcctgcagaggcgg1500ccgtcgatgaagaccctgtttgtggacagctacagtgagatgcttttctttctgcagtca1560ctgttcatgctggccaccgtggtgctgtacttcagccacctcaaggagtatgtggcttcc1620atggtattctccctggccttgggctggaccaacatgctctactacacccgcggtttccag1680cagatgggcatctatgccgtcatgatagagaagatgatcctgagagacctgtgccgtttc1740atgtttgtctacatcgtcttcttgttcgggttttccacagcggtggtgacgctgattgaa1800gacgggaagaatgactccctgccgtctgagtccacgtcgcacaggtggcgggggcctgcc1860tgcaggccccccgatagctcctacaacagcctgtactccacctgcctggagctgttcaag1920ttcaccatcggcatgggcgacctggagttcactgagaactatgacttcaaggctgtcttc1980atcatcctgctgctggcctatgtaattctcacctacatcctcctgctcaacatgctcatc2040gccctcatgggtgagactgtcaacaagatcgcacaggagagcaagaacatctggaagctg2100cagagagccatcaccatcctggacacggagaagagcttccttaagtgcatgaggaaggcc2160ttccgctcaggcaagctgctgcaggtggggtacacacctgatggcaaggacgactaccgg2220tggtgcttcagggtggacgaggtgaactggaccacctggaacaccaacgtgggcatcatc2280aacgaagacccgggcaactgtgagggcgtcaagcgcaccctgagcttctccctgcggtca2340agcagagtttcaggcagacactggaagaactttgccctggtcccccttttaagagaggca2400agtgctcgagataggcagtctgctcagcccgaggaagtttatctgcgacagttttcaggg2460tctctgaagccagaggacgctgaggtcttcaagagtcctgccgcttccggggagaagtga2520<210>2<211>3360<212>DNA<213>人类<400>2atgaagtgcagcctgaggaagatgtggcgccctggagaaaagaaggagccccagggcgtt60gtctatgaggatgtgccggacgacacggaggatttcaaggaatcgcttaaggtggttttt120gaaggaagtgcatatggattacaaaactttaataagcaaaagaaattaaaaacatgtgac180gatatggacaccttcttcttgcattatgctgcagcagaaggccaaattgagctaatggag240aagatcaccagagattcctctttggaagtgctgcatgaaatggatgattatggaaatacc300cctctgcattgtgctgtagaaaaaaaccaaattgaaagcgttaagtttcttctcagcaga360ggagcaaacccaaacctccgaaacttcaacatgatggctcctctccacatagctgtgcag420ggcatgaataatgaggtgatgaaggtcttgcttgagcatagaactattgatgttaatttg480gaaggagaaaatggaaacacagctgtgatcattgcgtgcaccacaaataatagcgaagca540ttgcagattttgcttaacaaaggagctaagccatgtaaatcaaataaatggggatgtttc600cctattcaccaagctgcattttcaggttccaaagaatgcatggaaataatactaaggttt660ggtgaagagcatgggtacagtagacagttgcacattaactttatgaataatgggaaagcc720acccctctccacctggctgtgcaaaatggtgacttggaaatgatcaaaatgtgcctggac780aatggtgcacaaatagacccagtggagaagggaaggtgcacagccattcattttgctgcc840acccagggagccactgagattgttaaactgatgatatcgtcctattctggtagcgtggat900attgttaacacaaccgatggatgtcatgagaccatgcttcacagagcttcattgtttgat960caccatgagctagcagactatttaatttcagtgggagcagatattaataagatcgattct1020gaaggacgctctccacttatattagcaactgcttctgcatcttggaatattgtaaatttg1080ctactctctaaaggtgcccaagtagacataaaagataattttggacgtaattttctgcat1140ttaactgtacagcaaccttatggattaaaaaatctgcgacctgaatttatgcagatgcaa1200cagatcaaagagctggtaatggatgaagacaacgatgggtgtactcctctacattatgca1260tgtagacaggggggccctggttctgtaaataacctacttggctttaatgtgtccattcat1320tccaaaagcaaagataagaaatcacctctgcattttgcagccagttatgggcgtatcaat1380acctgtcagaggctcctacaagacataagtgatacgaggcttctgaatgaaggtgacctt1440catggaatgac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