维帕他韦中间体9－溴－3－（2－溴乙酰基）－10，11－二氢－5H－二苯并［c，g］色烯－8（9h）－酮的制备方法与流程

技术特征：

1.一种按下列步骤制备维帕他韦中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(中间体A)的方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一，化合物I与2-乙烯氧基乙醇在钯催化剂作用下生成化合物II；

步骤二，化合物II在酸性条件下水解生成化合物III；

步骤三，化合物III在三溴吡啶作用下溴代生成中间体A。

2.如权利要求1所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，步骤一中，化合物II的合成过程如下：取化合物I，2-乙烯氧基乙醇，乙酸钯，1，3-双(二苯基膦)丙烷，碳酸钾于溶剂中回流反应至反应完全，反应液不经处理直接用于下步反应。

3.如权利要求2所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，所述的化合物I、2-乙烯氧基乙醇、乙酸钯、1，3-双(二苯基膦)丙烷，碳酸钾的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(0.03～0.10)∶(0.05～0.15)∶(1.0～1.5)。

4.如权利要求2所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自水，DMF，DMA，仲丁醇，正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，本发明优选溶剂为水，化合物I与水的质量体积比为1∶(5.0～10.0)。

5.如权利要求2所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，反应温度为80～105℃，本发明优选温度为90～95℃。

6.如权利要求1所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，步骤二中，化合物III的合成过程如下：将步骤一反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，滴加强酸，反应完全后用乙酸乙酯萃取反应液，用10％碳酸钾溶液洗涤有机层，有机层干燥浓缩，用甲醇重结晶，过滤得到化合物III。

7.如权利要求6所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，所述强酸选自盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，本发明优选强酸为浓盐酸，浓盐酸的质量分数为37％，化合物III与浓盐酸的质量体积比为1∶(0.8～1.5)。

8.如权利要求7所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，所述化合物III重结晶所用溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙腈，本发明优选溶剂为甲醇，化合物III与甲醇的质量体积比为1∶(3～5)。

9.如权利要求1所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，步骤三中，中间体A的合成过程如下：取化合物III，三溴吡啶溶解于二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，氮气保护下进行反应，反应完全后冷却反应液，过滤，滤饼用甲醇重结晶，过滤得中间体A。

10.如权利要求9所述的一种中间体A的合成方法，其特征在于，所述中间体A重结晶所用溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇，乙酸乙酯，乙腈，本发明优选溶剂为甲醇，化合物III与甲醇的质量体积比为1∶(3～6)。