维帕他韦中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮的制备方法
背景技术：
丙型肝炎病毒(hepatitis virus C，HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％。由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒感染者，每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS：1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。
9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮是合成维帕他韦的重要中间体，目前WO2015191437A1公开的方法是由化合物I出发，经路线一4步反应得到。该方法反应路线长，总收率较低，副产物较多，成本高，不太适合工业放大生产。
路线一：
专利WO2015191437A1中还涉及两种9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮的制备方法，反应路线如下：
路线二：
路线三：
其中路线二所用三甲基乙炔基硅价格昂贵，反应时间长，副产物多，后处理方式过于复杂；路线三路线过长，收率低。两者均不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术方法中9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮合成的反应路线过长，总收率低，副产物多，成本高等问题，提供一种新的制备方法，该方法质量稳定，收率高，后处理简单，原料价格较低，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案实现一种维帕他韦中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(中间体A)的合成方法，包括以下步骤：
步骤一，化合物I与2-乙烯氧基乙醇在钯催化剂作用下生成化合物II。
步骤二，化合物II在酸性条件下水解生成化合物III。
步骤三，化合物III在三溴吡啶作用下溴代生成中间体A。
作为上述技术方案的优选方案，步骤一中，化合物II的合成过程如下：取化合物I，2-乙烯氧基乙醇，乙酸钯，1，3-双(二苯基膦)丙烷，碳酸钾于溶剂中回流反应至反应完全，反应液不经处理直接用于下步反应。
进一步优选的，所述化合物I、2-乙烯氧基乙醇、乙酸钯、1，3-双(二苯基膦)丙烷，碳酸钾的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(0.03～0.10)∶(0.05～0.15)∶(1.0～1.5)。所述的溶剂选自水，DMF，DMA，仲丁醇正丁醇，四氢呋喃，乙酸乙酯。本发明优选溶剂为水，化合物1与水的质量体积比为1∶(5.0～10.0)。反应温度为80～105℃，本发明优选温度为90～95℃。
作为上述技术方案的优选方案，步骤二中，化合物III的合成过程如下：将步骤一反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，滴加强酸，反应完全后用乙酸乙酯萃取反应液，用10％碳酸钾溶液洗涤有机层，有机层干燥浓缩，用甲醇重结晶，过滤得到化合物III。
进一步优选的，所述强酸选自盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，本发明优选强酸为浓盐酸。所述浓盐酸质量分数为37％，化合物I与浓盐酸的质量体积比为1∶(0.8～1.5)。所述化合物III重结晶所用溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇，四氢呋喃，乙腈。本发明优选溶剂为甲醇，化合物III与甲醇的质量体积比为1∶(3～5)
作为上述技术方案的优选方案，步骤三中，中间体A的合成过程如下：取化合物III，三溴吡啶溶解于二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，氮气保护下进行反应，反应完全后冷却反应液，过滤，滤饼用甲醇重结晶，过滤得中间体A。
进一步优选的，所述中间体A重结晶所用溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇，乙酸乙酯，乙腈。本发明优选溶剂为甲醇，化合物III与甲醇的质量体积比为1∶(3～6)。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明以化合物I为原料经三步反应得到中间体A，缩短了反应路线，总收率达到约80％，远高于已报道总收率。
(2)本发明合成路线的原料2-乙烯氧基乙醇与原专利原料乙烯基三氟硼酸钾相比便宜易得。
(3)本发明合成路线和已报道的合成路线相比，反应容易操作，后处理简便，适合工业化生产。
(4)本发明合成路线与已报道的合成路线相比，避免了使用刺激性的NBS，降低了对合成人员的保护要求。
因此，本发明的合成工艺具有原料价廉易得，路线短，收率高，易操作，适合工业化大规模生产的优点。
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例：
实施例1 化合物III的制备
取化合物I(20.03g，70mmol)，2-乙烯氧基乙醇(9.36g，108mmol)，乙酸钯(0.80g，3.6mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(2.96g，7.2mmol)，碳酸钾(14.56g，104mmol)在200ml水中搅拌均匀，95℃回流反应1.5h，反应完全，冷却至室温，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌5min，缓慢滴加37％浓盐酸16ml，滴毕，搅拌反应1h，反应完全后加入乙酸乙酯200ml，分液，取有机层用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III(19.62g，96％)，加入67ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(18.62g，91％)：MS(ESI)m/z 293[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.03-7.97(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，5.20(s，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.63(s，3H).2.21-2.09(m，2H)。
实施例2 化合物III的制备
取化合物I(5.03g，18mmol)，2-乙烯氧基乙醇(2.34g，27mmol)，乙酸钯(0.20g，0.9mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.74g，1.8mmol)，碳酸钾(3.64g，26mmol)在50mlDMF中搅拌均匀，95℃回流反应2h，反应完全，冷却至室温，向反应液中加入50ml乙酸乙酯，50ml水，搅拌5min，缓慢滴加37％浓盐酸4ml，滴毕，搅拌反应1h，反应完全后加入乙酸乙酯50ml，分液，取有机层用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物III(4.88g，95％)，加入20ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(4.47g，87％)。
实施例3 化合物III的制备
取化合物I(5.05g，18mmol)，2-乙烯氧基乙醇(2.34g，27mmol)，乙酸钯(0.20g，0.9mmol)，1.3双(二苯基膦)丙烷(0.74g，1.8mmol)，碳酸钾(3.65g，26mmol)在50ml仲丁醇中搅拌均匀，95℃回流反应2.5h，反应完全，冷却至室温，浓缩除去溶剂，同反应液中加入25ml乙酸乙酯，50ml水.搅拌5min，缓慢滴加37％浓盐酸4ml，滴毕，搅拌反应1h，反应完全后加入乙酸乙酯50ml，分液，取有机层用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物III(4.83g，94％)，加入20ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(4.21g，82％)。
实施例4 中间体A的制备
取化合物III(18.02g，62mmol)，三溴吡啶(43.44g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮气保护，加热至35℃，搅拌反应50min反应完全，将反应液冷却至10℃，过滤得中间体A(25.83g，93％)，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，缓慢冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，40℃干燥得到中间体A(24.44g，88％)：MS(ESI)m/z 449[M+H]+1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0343-8.0102(d1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，5.195(s，2H)，4.74(t，1H)，4.44(s，2H)3.39-3.29(m，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.54-2.50(m，2H)。