本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠关键中间体及其制备方法，进一步涉及该中间体在孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)合成中的应用。
背景技术：
孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的抗哮喘药物，于1998年2月20日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准，商品名为1998年2月在芬兰和墨西哥上市，1998年10月在美国上市销售，随后在英国、加拿大、意大利、法国、德国等国家相继上市。孟鲁司特钠作为选择性的白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性的结合，竞争性地阻断过敏介质的作用，进而阻断器官对白三烯的反应，改善呼吸道炎症，使呼吸道通畅，是一种高效、低毒、安全的平喘消炎和抗过敏药物。临床用于儿童哮喘和运动引起哮喘的治疗，具有广阔的前景。
孟鲁司特钠的化学名为：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其化学结构式如下：
现有技术中关于孟鲁司特钠的合成方法的专利文献主要有CN1046711C，CN1139429A，CN1171873C，CN101321732A，CN105294556A、US20050107612A1，US20080275243A1，US7417149B2，WO20070572271A1，US20080097104A1，WO2009016191A1，US7189853B2，WO2005105751A1，WO2005105749A2，WO2008072872A1，WO2007116240A1，WO2008035086A2等。
目前关于孟鲁司特钠的合成方法很多，这些方法主要是围绕手性碳与侧链构建C-S键的策略，大体可归纳为以下几类：
第一类，首先将中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇中手性醇羟基转化为离去基团得到中间体2，然后在碱性条件下中间体2和亲核试剂1-巯甲基环丙基乙酸(或者其类似物)通过亲核取代反应得到中间体3，再通过水解、成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物，如合成路线1所示：
此类合成方法主要是将与手性碳相连的醇羟基和甲基磺酰氯反应生成甲磺酸酯中间体2，但是该中间体极不稳定，容易发生消除、分子内环化等副反应。另一方面该类反应必须在约-30℃的低温下进行，并且要求产物保存在约-15℃，条件苛刻，不利于工业大生产。专利US20080275243A1中提到通过中间体1和二氯亚砜反应将醇羟基转为氯代物，该方法所得中间体2的ee值仅64％，需要拆分结晶才能得到符合要求的目标产物，整体收率显著降低，成本明显提高，同时产生大量无用的对映体副产物。
韩美科学株式会社专利文件CN101558042B、CN101808998B及上海迪赛诺化学制药有限公司专利申请文件CN105294556A中公开了使用氯磷酸酯二苯酯作为亲电试剂与手性醇羟基反应制备孟鲁司特中间体的方法，具体如下：
此反应路线中，在碱性条件下，叔醇作为亲核反应位点很容易进攻和磷酸二苯酯相连的手性碳，容易发生分子内环化、副反应多，不利于产品纯化，降低了反应产率，增加了经济成本。
第二类，通过中间体1反应得到中间体2后，和硫代乙酸或其钾盐反应得到中间体4，中间体4脱掉乙酰基保护后和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(或其类似物)缩合得到中间体3，再通过水解、成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物，如合成路线2所示：
也有采用(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯为起始原料，先得到中间体4的类似物4’，然后与甲基溴化镁格氏试剂加成得到中间体4，再和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯得到中间体3。
对于上述第二类合成策略，同样存在甲磺酸酯中间体2不稳定的问题；另一方面，引入硫代乙酰基，增加了反应步骤进而降低了经济性；同时关键起始原料2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯市场上基本上没有厂家提供，该合成策略不适宜工业化大生产。
综上所述，现有技术中孟鲁司特钠的制备方法普遍存在着中间体化学性质不稳定、容易发生消除、分子内环化等副反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产，抗哮喘药物孟鲁司特钠的制备技术领域，需要开发一种更加成熟、稳定性优异的工艺路线。
技术实现要素：
本发明提供了具有式(Ⅲ)通式的化合物，还提供了通式(Ⅲ)化合物的制备方法。本发明进一步提供了一种以通式(Ⅲ)化合物作为关键中间体制备孟鲁司特钠的方法。
本发明的具体方案如下：
本发明公开了通式(Ⅲ)化合物：
其中，X代表甲基、C1-6烷氧基、苯氧基、苄氧基；
R1代表C1-6烷基、苯基、苄基；
R2代表C1-6烷基、苯基、苄基。
上文所述的C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
上文所述的C1-6烷氧基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基。最优选甲氧基。
优选R1代表苯基；
优选R2代表苯基；
优选X代表甲基或C1-4烷氧基；
特别优选X代表甲基、甲氧基或乙氧基；
本发明的优选化合物选自：
本发明提供了一种通式(Ⅲ)化合物的制备方法，具体路线如下：
将式(Ⅳ)化合物和式(ⅣA)化合物分别溶解在有机溶剂中，在碱的作用下缩合得到式(Ⅲ)化合物。
反应温度为0～100℃，优选地20～50℃；
反应时间为1～5h，优选地2-3h；
所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氧化钙中的一种或几种；式(Ⅳ)化合物与所述碱的摩尔比为1：(1～5)，优选地1：(2～3)；
所述式(Ⅳ)化合物和式(ⅣA)化合物的摩尔比为1：(1～5)，优选地1：(1～2)。
本发明还提供了一种以通式(Ⅲ)化合物作为反应中间体制备孟鲁司特钠的方法，
包括如下步骤：
(1)将1-巯甲基环丙基乙酸或其盐与碱依次加入到有机溶剂中，然后加入式(Ⅲ)化合物，在20～60℃搅拌反应得到式(Ⅱ)化合物；反应时间2-4h；
(2)将路易斯酸活化剂加入到有机溶剂中，然后在-10～5℃的温度条件下，加入甲基格氏试剂，搅拌0～1h，再将式(Ⅱ)化合物溶液加至路易斯酸活化剂-甲基格氏试剂反应液中，通过加成反应制备孟鲁斯特酸，并进一步经过成盐精制得到式(Ⅰ)化合物，即孟鲁斯特钠。
以上步骤(1)中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氧化钙中的一种或几种；式(Ⅲ)化合物与所述碱的摩尔比为1：(1～5)，优选为1：(2～4)；
以上步骤(1)中式(Ⅲ)化合物与1-巯甲基环丙基乙酸或盐的摩尔比为1：(1～5)，优选为1：(2～3)；
作为优选方案，以上所述步骤(1)包括如下操作：将1-巯甲基环丙基乙酸溶解在二甲基亚砜中，氮气氛围下，加入甲醇钠甲醇溶液，搅拌0.5h，然后将式(Ⅲ)化合物溶解于二甲亚砜中，并加入至上述反应体系中，在20～60℃搅拌反应2～4h，待反应完毕后用1mol/L的稀盐酸淬灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、干燥，得到式(Ⅱ)化合物；
进一步地，
以上步骤(2)中所述路易斯酸活化剂选自三氯化铈、氯化锌、氯化锂、氯化钴、氯化镧、氯化铬中的一种或几种；优选三氯化铈。
以上步骤(2)中所述甲基格式试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁中的一种，优选甲基氯化镁；式(Ⅱ)化合物与所述甲基格式试剂的摩尔比为1：(3～10)，优选为1：(4～6)；
以上步骤(2)中式(Ⅱ)化合物与路易斯酸活化剂的摩尔比为1：(0～2)，优选为1：(1～1.5)；
作为优选方案，以上所述步骤(2)包括如下操作：将三氯化铈加入到四氢呋喃中，升温至50～80℃，搅拌1h，降温至-10～5℃，在-10～5℃温度条件下，加入甲基氯化镁四氢呋喃溶液，搅拌0.5～1h，再将式(Ⅱ)化合物的四氢呋喃溶液于加至反应体系中，通过加成反应制备孟鲁斯特酸，并进一步经过成盐精制得到式(Ⅰ)化合物即孟鲁斯特钠。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
本发明中表示发生化学反应的位点；
本发明中，“LG”表示离去基团，如OMs、OTs、Cl、Br、I、磷酸酯等；
本发明中，术语“化合物”不仅包括所述化合物本身，还包括其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供了孟鲁斯特钠的新型关键中间体及其制备方法，同时提供了一条合成孟鲁斯特钠的新工艺路线。所述关键中间体的化学性质稳定，用于制备孟鲁司特钠时可克服现有制备路线中以叔醇作为亲核反应位点，很容易进攻与离去基团相连的手性碳，易发生分子内环化，副反应多的缺点，且整个反应过程条件温和，反应过程中手性碳构型不会发生变化，光学纯度高，易于纯化，适于工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，不应当将下列实施例理解为对本发明的限制，根据现有技术的教导，对其修改或改进都属于本发明的保护范围内。
实施例1：中间体Ⅲa的合成
将式Ⅳa化合物(50g，109.2mmol)溶于500mL二氯甲烷中，加入三乙胺(22.1g，218.4mmol)，滴加氯磷酸二苯酯(44g,163.8mmol)，滴加完毕后，升至30℃下搅拌3h，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入500mL 1mol/L的稀盐酸中，萃取分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤并收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得74.5g油状式Ⅲa化合物，收率为99％。MS:690[M+H]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:8.42-8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.86(d,J＝16.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.80-7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.75-7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.59(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.47-7.10(m,15H),5.75-5.70(m,1H),3.76(s,3H),3.03-2.96(td,J＝12.8Hz,4.8Hz,1H),2.86-2.78((td,J＝12.8Hz,4.8Hz,1H),2.37-2.36(m,1H),2.34-2.33(m,1H)
实施例2：中间体Ⅲb的合成
将式Ⅳb化合物(50g，105.9mmol)溶于500mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(32.1g，317.7mmol)，滴加氯磷酸二苯酯(56.9g,211.8mmol)，滴加完毕后，升至50℃下搅拌2h，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入至500mL 1mol/L的稀盐酸中，萃取分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤并收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得72.3g油状式Ⅲb化合物，收率为97％。MS:704[M+H]
实施例3：中间体Ⅲc的合成
将式Ⅳb化合物(30g，63.6mmol)溶于300mL甲苯中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(41.1g，317.8mmol)，滴加氯磷酸二乙酯(54.8g，317.8mmol)，滴加完毕后，升至100℃下搅拌1h，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入至300mL 1mol/L的稀盐酸中，加入300mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤并收集有机相，后经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得38g油状式Ⅲc化合物，收率为98％。MS:608[M+H]
实施例4：中间体Ⅲd的合成
将式Ⅳd化合物(40g，82.3mmol)溶于400mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(10.1g，82.3mmol)，滴加氯磷酸二异丙酯(16.5g，82.3mmol)，滴加完毕后，保持0℃下搅拌5h，TLC检测原料基本反应完毕后终止反应。将反应液倒入至400mL1mol/L的稀盐酸中，加入400mL乙酸乙酯，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，收集有机相，经干燥、脱色并进行减压浓缩，即得50g油状式Ⅲd化合物，收率为93.5％。MS:650[M+H]实施例5：中间体Ⅲe的合成
将式Ⅳe化合物(10g，22.6mmol)溶于100mL乙腈中，加入氢氧化钠(2.712g，67.8mmol)，滴加氯磷酸二苯酯(18.2g，67.8mmol)，滴加完毕后，升至40℃下搅拌2.5h，TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液倒入至100mL 1mol/L的稀盐酸中，加入100mL乙酸乙酯萃取分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得15g油状式Ⅲe化合物，收率为98.7％。MS:674[M+H]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:8.42-8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.86(d,J＝16.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.80-7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.75-7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.59(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.47-7.10(m,15H),5.75-5.70(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.53(s,3H),2.34-2.31(m,1H),2.36-2.28(m,1H)
实施例6：中间体Ⅲf的合成
将式Ⅳf化合物(10g，19.2mmol)溶于100mL 2-丁酮中，加入氢氧化钾(2.2g，38.4mmol)，滴加氯磷酸二苯酯(10.3g，38.4mmol)，滴加完毕后，升至30℃下搅拌3h，TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液倒入至100mL 1mol/L的稀盐酸中，加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得15g油状式Ⅲf化合物，收率为98.7％。
MS:752[M+H]
实施例7：中间体Ⅱa的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸(16g，109.5mmol)溶于160mL二甲亚砜中，氮气保护条件下，在20℃左右，滴加30wt％甲醇钠的甲醇溶液(37.5g，208.1mmol)，加毕，室温反应0.5h，将Ⅲa化合物(37.8g，54.8mmol)溶于380ml二甲亚砜中并加至反应体系中，后升温至30℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完毕后终止反应。将反应液加入至300mL 1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得35.8g黄褐色油状式Ⅱa化合物。将黄褐色油状式Ⅱa化合物溶于215mL乙酸乙酯中，氮气保护下，滴加二环己胺(27.7g，152.7mmol)，加毕，室温搅拌5h，析出少量固体，缓慢滴加430mL正己烷，加毕，室温搅拌12h，抽滤，滤饼用1:1的乙酸乙酯/正己烷混合溶剂洗涤，50℃干燥，得式Ⅱa化合物的二环己胺盐41.2g，收率为97.7％。MS:586[M+H]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:8.48-8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(brs,1H),8.05(s,1H),8.05-8.03(d,J＝8Hz,1H),8.01-7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.92(s,J＝16Hz,1H),7.76-7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.65-7.17(m,7H),3.93(t,1H),3.76(s,3H),2.94(m,1H),2.80(m,1H),2.30(m,2H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),0.39(m,4H)
实施例8：中间体Ⅱb的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸钠(12.5g，74.4mmol)溶于125mL二甲基甲酰胺中，氮气保护条件下在20℃左右加入叔丁醇钾(12.7g，113.6mmol)，之后室温反应0.5h，将式Ⅲb化合物(20g，28.4mmol)溶于200ml二甲基甲酰胺并加入至反应体系中，升温至60℃反应2h，TLC检测原料反应完毕后终止反应。将反应液加入至200mL1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤两次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得22g黄褐色油状式Ⅱb化合物。将该油状物按实施例7中的成二环己胺盐的方法得到式Ⅱb化合物的二环己胺盐21.1g，收率为95％。MS:600[M+H]
实施例9：中间体Ⅱb的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸钾(30.3g，164.5mmol)溶于300mL二甲基甲酰胺中，氮气保护，在20℃左右，加入叔丁醇钾(18.4g，164.5mmol)，加毕，室温反应0.5h，将Ⅲc化合物(20g，32.9mmol)溶于200ml二甲基甲酰胺并加至反应体系中，在20℃反应2h，TLC检测原料反应完毕后终止反应。将反应液加入至200mL1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤两次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得23g黄褐色油状式Ⅱb化合物。将该油状物按实施例7中的成二环己胺盐的方法得到式Ⅱb化合物的二环己胺盐23.6g，收率为92％。
实施例10：中间体Ⅱd的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸锂(2.4g，15.4mmol)溶于25mL乙酸乙酯中，氮气保护，在20℃左右，加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(2.3g，15.4mmol)，加毕，室温反应0.5h，将式Ⅲd化合物(10g，15.4mmol)溶于100mL乙酸乙酯中并滴加至反应液中，加毕，升温至40℃反应4h，TLC检测原料基本反应完毕后终止反应。将反应液加入至100mL 1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得10g黄褐色油状式Ⅱd化合物。将该油状物按实施例7中的成二环己胺盐的方法得到式Ⅱd化合物的二环己胺盐10.9g，收率为90％。MS:614[M+H]
实施例11：中间体Ⅱe的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸(9.8g，66.9mmol)溶于100mL乙腈中，氮气保护，在20℃左右，加入氢氧化钾(3.8g，66.9mmol)，加毕，室温反应0.5h，将式Ⅲe化合物(15g，22.3mmol)溶于150mL乙腈中并滴加至反应液中，加毕，升温至30℃反应3h，TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液加入150mL 1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得16.6g黄褐色油状式Ⅱe化合物。将该油状物按实施例7中的成二环己胺盐的方法得到式Ⅱe化合物的二环己胺盐15.4g，收率为92％。MS:570[M+H]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:12.03(s,1H),8.48-8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.25(m,14H),3.93(t,1H),3.76(s,3H),2.84(m,1H),2.68(m,1H),2.52(s,3H),2.30(s,2H),2.11(s,2H),2.05(s,2H),0.36(m,4H)
实施例12：中间体Ⅱf的合成
将1-巯甲基环丙基乙酸(3.9g，26.6mmol)溶于100mL乙腈中，氮气保护，在20℃左右，加入60wt％的氢化钠(1.1g，26.6mmol)，加毕，室温反应0.5h，将式Ⅲf化合物(10g，13.3mmol)溶于150mL乙腈中并滴加至反应液中，加毕，升温至50℃反应2h，TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液加入至100mL 1mol/L的冷稀盐酸中，控温0℃，析出固体，抽滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得12g黄褐色油状式Ⅱf化合物。将该油状物按实施例7中的成二环己胺盐的方法得到式IIf化合物的二环己胺盐9.9g，收率为90％。MS:648[M+H]
实施例13：孟鲁司特钠的制备
步骤1：孟鲁司特酸的制备
将三氯化铈(4.2g，17.1mmol)悬浮于100mL四氢呋喃中，氮气保护，升温至65℃搅拌1h，降温至-5℃，滴加22.8mL甲基氯化镁四氢呋喃溶液(68.4mmol，3mol/L)，加毕，搅拌1h,将式Ⅱa化合物(10g，17.1mmol)溶于100mL四氢呋喃中并滴加至反应液中，加毕，保持0℃反应1.5h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液加入100mL 1mol/L的冷稀盐酸中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得9.8g黄色油状式I’化合物孟鲁司特酸，收率为98％。MS:584[M-H]
步骤2：孟鲁司特钠的制备
将式I’化合物(9.8g,16.7mmol)溶于60mL甲醇中，室温下缓慢滴加氢氧化钠的甲醇溶液，当反应液的pH值为9～10时，停止滴加，搅拌30min后，减压蒸去溶剂，残留物溶于30mL甲苯，然后缓慢滴加100mL正庚烷，滴加完毕后搅拌4h，过滤，固体在50～60℃下真空干燥12h，即得孟鲁司特钠9.6g，收率为95％。
实施例14：孟鲁司特钠的制备
步骤1：孟鲁司特酸的制备
将55.7mL甲基溴化镁甲苯溶液(167mmol，3mol/L)加入到100mL甲苯，降温至-10℃，然后将式Ⅱb化合物(10g，16.7mmol)溶于100mL甲苯中，氮气保护下，滴加至反应液中，加毕，保持-5℃反应5h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液加入100mL 1mol/L的冷稀盐酸中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得8.3g黄色油状式I’化合物孟鲁司特酸，收率为85％。
步骤2：孟鲁司特钠的制备
将式I’化合物按实施例13中的成钠盐的方法制备得到7.8g孟鲁司特钠，收率为90％。
实施例15：孟鲁司特钠的制备
步骤1：孟鲁司特酸的制备
将氯化锌(4.4g，32.6mmol)悬浮于100mL四氢呋喃中，在氮气氛围下和5℃温度条件下，滴加16.3mL甲基氯化镁四氢呋喃溶液(48.9mmol，3mol/L)后继续搅拌40min，将式Ⅱd化合物(10g，16.3mmol)溶于100mL四氢呋喃中并滴加至上反应体系中，滴加完毕后继续反应4h。经TLC检测原料基本反应完毕后终止反应。将反应液加入至100mL 1mol/L的冷稀盐酸中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得8.8g黄色油状式I’化合物孟鲁司特酸，收率为92％。
步骤2：孟鲁司特钠的制备
将式I’化合物按实施例13中的成钠盐的方法制备得到8.4g孟鲁司特钠，收率为92％。
实施例16：孟鲁司特钠的制备
步骤1：孟鲁司特酸的制备
将氯化锂(1.1g，26.3mmol)悬浮于100mL四氢呋喃中，在-10℃条件下，滴加35mL甲基溴化镁四氢呋喃溶液(105mmol，3mol/L)并搅拌0.5h，将式Ⅱe化合物(10g，17.5mmol)溶于100mL四氢呋喃中并滴加至反应体系中，反应5h。经TLC检测原料反应完毕后终止反应。将反应液加入100mL1mol/L的冷稀盐酸中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，经干燥、脱色后进行减压浓缩，即得9.2g黄色油状式I’化合物孟鲁司特酸，收率为90％。MS:584[M-H]
步骤2：孟鲁司特钠的制备
将式I’化合物按实施例8中的成钠盐的方法制备得到8.8g孟鲁司特钠，收率为92％。
实施例17：孟鲁司特钠的制备
步骤1：孟鲁司特酸的制备
将氯化镧(3.6g，15.4mmol)和氯化锂(0.65g，15.4mmol)悬浮于100mL甲苯中，室温搅拌1h，降温至0℃，氮气保护，滴加20.5mL甲基碘化镁四氢呋喃溶液(61.6mmol，3mol/L)，加毕，搅拌1h,将式Ⅱf化合物(10g，15.4mmol)溶于100mL四氢呋喃中并滴加至反应液中，加毕，保持0℃反应3h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。将反应液加入100mL1mol/L的冷稀盐酸中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，干燥，脱色，进行减压浓缩，即得8.5g黄色油状式I’化合物孟鲁司特酸，收率为94％。
步骤2：孟鲁司特钠的制备
将式I’化合物按实施例8中的成钠盐的方法制备得到7.9g孟鲁司特钠，收率为90％。