本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种苯甲酸阿格列汀的精制方法。
背景技术：
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。阿格列汀于2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月获得美国FDA的上市批准。
阿格列汀高度选择性地显著抑制DPP4，延缓胰高血糖素样肽1(glucagonlike peptide1，GLP1)的灭活。GLP1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌，到目前为止，阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用阿格列汀；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor)或噻唑烷二酮类治疗者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。
阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，该精制方法获得样品的手性纯度高、结晶颗粒均匀。
本发明所述的一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具体步骤如下：取苯甲酸阿格列汀样品于无水乙醇中，滴加纯化水搅拌至全部溶解，分两阶段降温析晶，抽滤至干，滤饼用无水乙醇淋洗至干，得到白色固体；最后将所得白色固体于烘箱中干燥，干燥中间断的翻动固体，至恒重即可。
本发明所述的一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具体步骤如下：1)取10质量份苯甲酸阿格列汀样品用75-85质量份无水乙醇升温至70-75℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤；2)然后将滤液降温析晶，降温析晶温度为45-55℃，保温析晶时间为2-3小时；继续降温至25-30℃后，冰浴至0-5℃,保温搅拌2-3小时，抽滤至干滤饼用10-20质量份无水乙醇淋洗至干，得到白色固体；3)最后将得到的白色固体在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重即可。
本发明所述的一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具体步骤如下：1)取10质量份苯甲酸阿格列汀样品用75-85质量份无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤；2)然后将滤液降温析晶，降温析晶温度为55℃，保温析晶时间为2-3小时；继续降温至30℃后，冰浴至5℃,保温搅拌2-3小时，抽滤至干滤饼用10-20质量份无水乙醇淋洗至干，得到白色固体；3)最后将得到的白色固体在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重即可。
本发明所述的一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具体步骤如下：1)取10质量份苯甲酸阿格列汀样品用75-85质量份无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤；2)然后将滤液降温析晶，降温析晶温度为55℃，同时加入伊贝新0.05g，保温析晶时间为2-3小时；继续降温至30℃后，冰浴至5℃,保温搅拌2-3小时，抽滤至干滤饼用10-20质量份无水乙醇淋洗至干，得到白色固体；3)最后将得到的白色固体在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重即可。
与现有技术相比，本发明所述苯甲酸阿格列汀的精制方法所得产品手性纯度较高，总杂质较低且收率较高，颗粒大小均匀为结晶状粉末，具有更好的精制效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述苯甲酸阿格列汀的精制方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
取苯甲酸阿格列汀样品100g，样品质量：总杂质0.41％，含量98％；手性纯度，99.5％；加入800g无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤。将滤液降温析晶，降温至45℃析晶，保温搅拌3小时，再降温至30℃后，冰浴降温至0℃，保温搅拌析晶3小时抽滤至干，滤饼用100g无水乙醇淋洗至干，得白色固体。白色固体在真空干燥烘箱中60℃干燥8小时，干燥中间断翻动固体，至恒重，得到白色固体。收率，80.7％；质量规格：颜色，白色结晶状粉末；含量，99.8％；手性纯度，100％；总杂质，0.11％。
实施例2
取苯甲酸阿格列汀样品100g，样品质量：总杂质0.41％，含量98％，手性纯度，99.5％；加入800g无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤。将滤液降温析晶，降温至55℃析晶，保温搅拌2小时，再降温至30℃后，冰浴降温至5℃，保温搅拌析晶2小时抽滤至干，滤饼用100g无水乙醇淋洗至干，得白色固体。白色固体在真空干燥烘箱中70℃干燥10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重，得到白色固体。收率，79.8％；质量规格：颜色，白色结晶状粉末；含量，99.8％；手性纯度，100％；总杂质，0.17％。
实施例3
取苯甲酸阿格列汀样品100g，样品质量：总杂质0.41％，含量98％，手性纯度，99.5％；加入800g无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤。将滤液降温析晶，降温至55℃析晶，同时加入伊贝新0.05g引晶，保温搅拌2小时，再降温至30℃后，冰浴降温至5℃，保温搅拌析晶2小时抽滤至干，滤饼用100g无水乙醇淋洗至干，得白色固体。白色固体在真空干燥烘箱中70℃干燥10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重，得到白色固体。收率，89.1％；质量规格：颜色，白色结晶状粉末；含量，99.8％；手性纯度，100％；总杂质，0.12％。
实施例4
取苯甲酸阿格列汀样品100g，样品质量：总杂质0.41％，含量98％，手性纯度，99.5％；加入800g无水乙醇升温至70℃，搅拌，滴加纯化水至溶清，趁热过滤。将滤液降温析晶，降温至55℃析晶，同时加入伊贝嗪0.05g引晶，保温搅拌2小时，再降温至30℃后，冰浴降温至5℃，保温搅拌析晶2小时抽滤至干，滤饼用100g无水乙醇淋洗至干，得白色固体。白色固体在真空干燥烘箱中70℃干燥10小时，干燥中间断翻动固体，至恒重，得到白色固体。收率，80.4％；质量规格：颜色，白色结晶状粉末；含量，99.8％；手性纯度，100％；总杂质，0.19％。