具有肿瘤耐药逆转活性的α‑常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.通式（I）所示常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，

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其中，

R₁代表羟基、OR₃、OR₃NH₂、NHR₃OH、OR₃OH、NHR₅、NHR₃NH₂、Cl、N₃、N(R₃)₂、OR₃COZ；

R₂代表氢、COR₃、COR₃NH₂、COR₃COR₄、COR₃ONO₂、COR₃NHR₃；

R₃代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₄代表羟基、OR₃、N₃、N(R₃)₂、OR₃COZ、OR₃NH₂、NHR₃OH、OR₃OH、NHR₅、NHR₃NH₂、OR₃OR₃ONO₂、OR₃ONO₂、OC(NHR₆)=NR₇；

R₅代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₆代表R₅、NHR₅；

R₇代表R₅、R₃NH₂、R₃N(R₃)₂；

其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、OCH₃、OC₂H₅、COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

Z代表OH、OR₃、卤素、N₃、NH₂。

2.根据权利要求1所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，

R₁代表羟基、OR₃、OR₃NH₂、NHR₃OH、NHR₅、NHR₃NH₂、N₃、OR₃COZ；

R₂代表氢、COR₃NH₂、COR₃COR₄、COR₃ONO₂、COR₃NHR₃；

R₃代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₄代表羟基、OR₃、OR₃COZ、OR₃NH₂、NHR₃OH、NHR₅、NHR₃NH₂、OC(NHR₆)=NR₇；

R₅代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₆代表R₅；

R₇代表R₃NH₂、R₃N(R₃)₂；

其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、OCH₃、OC₂H₅、COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

Z代表OH、N₃、NH₂。

3.根据权利要求2所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，

R₁代表羟基、OR₃、OR₃NH₂、NHR₃NH₂；

R₂代表氢、COR₃NH₂、COR₃COR₄、COR₃NHR₃；

R₃代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₄代表羟基、OR₃NH₂、NHR₃NH₂、OC(NHR₆)=NR₇；

R₅代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；

R₆代表R₅；

R₇代表R₃N(R₃)₂；

其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、OCH₃、OC₂H₅、COOH、COOCH₃、COOC₂H₅、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环。

4.根据权利要求3所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，

23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪；

4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸；

2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪) -羰基-苯甲酸；

4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺；

23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸并[3,2-b]吡嗪；

吡嗪-2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-羰基-3-甲酸；

2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-苯甲酸；

2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-环己烷基-甲酸。

5.权利要求1的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌的用途。

6.权利要求1的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体。

7.根据权利要求4所述的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。

8.权利要求1所述的化合物通式（I）及其医学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包含以下步骤，

当R₁为羟基时，制备步骤包括：

a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；

b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；

c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；

d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；

e.在酸性条件下，脱除保护基；

f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；

g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；

h.将产物在H₂和Pd/C条件下进行还原；

当R₁为OBn时，制备步骤包括：

a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；

b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；

c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；

d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；

e.在酸性条件下，脱除保护基；

f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；

g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺反应；

当R₁为OR₃时，制备步骤包括：

a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在催化剂、缩合剂存在下，与醇反应；

b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；

c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；

d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；

e.在酸性条件下，脱除保护基；

f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；

g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；

最终，得到通式（I）的化合物。