本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用于治疗糖尿病药物恩格列净的制备方法。
背景技术：
恩格列净(Empagliflozin)是勃林格殷格翰与礼来制药公司联合开发的选择性口服SGLT-2抑制药。它是一种能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，用于治疗II型糖尿病高血糖，近期临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，已于2014年由美国FDA批准上市，具有广阔的市场前景。
恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，结构式如下：
PCT专利WO2006120208A公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：
目前大部分国内外专利和文献都采用了该路线类似方法，但是这个方法总体路线过长，工艺成本较高：用氟苯与苯甲酰氯衍生物经过傅克酰基化反应后再与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，步骤较繁琐路线效率不高；关键中间体与TMS保护的葡萄糖内酯的加成反应需要严格低温，而且收率低，选择性较差，后续反应中产品需要通过引入乙酰基等保护基团提高产物的结晶性加以纯化，这样额外增加了工艺步骤；格氏加成产物需要用三乙基硅氢还原消去苄位的甲氧基，又增加了反应操作、处理难度。
中国专利公开号CN105399735A则报道了如下方法：
虽然该路线对关键中间体与葡萄糖内酯的对接反应进行了改进，一步得到恩格列净的特戊酸酯衍生物，极大地缩短实验步骤，但是直接使用正丁基锂拔除卤素，对反应温度、反应条件要求高，并且关键原料只限制于碘代物，路线成本仍然偏高，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
杂志J.Label Compd.Radiopharm.2014期57卷687页报道了如下合成路线：
该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(R)-3-羟基四氢呋喃对接需要用Mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，路线步骤繁琐，整体效率较低。所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种恩格列净及其关键中间体的新制备方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种恩格列净的制备方法，包括如下步骤：
1)将化合物5经过格氏交换反应后与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7；
其中，X为溴或碘，LG为氯、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，PG为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
2)在碱的作用下化合物7脱保护得到最终产品恩格列净式8化合物；
作为优选，所述步骤1)格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，或者选用丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂进行格氏交换。
作为优选，所述步骤1)化合物5经过格氏交换反应后，在催化剂作用下选用配体或不用配体与葡萄糖内酯衍生物6反应得到化合物7，所述的催化剂选用三氯化铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮镍、二氯化镍、二氯化镍乙二醇络合物或二(三苯基膦)二氯化镍；所述配体选自1,10-菲啰啉、2,6-双[(4S)-(-)-异丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶、三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(S-Phos)；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷等；反应温度一般在-75～110℃。
作为优选，所述步骤2)的脱保护反应中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或碳酸钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；反应温度为-20～90℃。
本发明还涉及关键中间体化合物5的制备方法，采用如下的技术方案：
关键中间体化合物5的制备方法，包括如下步骤：
1)将2-氯-5-卤代苯甲酸式1化合物在多聚磷酸作用下与苯酚进行傅克酰基化反应得到化合物2；
2)化合物2与R-3-取代-四氢呋喃式3化合物在碱性条件下缩合得到化合物4；
其中，X为溴或碘，Y为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
3)对化合物4进行还原反应得到化合物5；
其中，X为溴或碘。
作为优选，所述步骤1)的反应温度为50～120℃。
作为优选，所述步骤2)的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮，反应温度为-10～110℃。
作为优选，所述步骤3)的还原反应中还原剂选用硼氢化钾；添加剂选自氯化铝或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为-10～80℃。
本发明关于恩格列净的制备方法由2-氯-5-溴/碘苯甲酸1和苯酚通过PPA酰基化得到化合物2，然后与R-3-卤代四氢呋喃化合物3进行缩合反应，再用硼氢化钾还原得到恩格列净关键中间体化合物5；我们还对关键格氏对接反应中葡萄糖内酯衍生物6、反应条件和催化剂等都进行了优化筛选，可以一步得到易结晶纯化的恩格列净羟基保护衍生物7，最后通过简单脱保护得到恩格列净产品。这些改进都极大地提高了路线效率，进一步降低了工艺成本。该路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入多聚磷酸(94mL)，加入化合物式1a(23.55g,100mmol)后加热至内温50℃左右并搅拌均匀，加入苯酚(18.82g,200mmol)，加完后升温至80～85℃反应3～4小时，反应结束冷却至50℃缓慢滴加水(235ml)淬灭反应，然后加入二氯甲烷(141mL)搅拌20分钟后分出有机相，水相再用二氯甲烷(70mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠(141mL)溶液洗一次，饱和食盐水(70mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙醇混合溶剂重结晶得化合物2a(27.11g,87％)。ESI m/z＝311.0(M+1)。
实施例2
三口烧瓶中加入多聚磷酸(113mL)，加入化合物式1b(28.25g,100mmol)后加热至内温50℃左右并搅拌均匀，加入苯酚(18.82g,200mmol)，加完后升温至80～85℃反应3～4小时，反应结束冷却至50℃缓慢滴加水(283m)淬灭反应，然后加入二氯甲烷(169mL)搅拌20分钟后分出有机相，水相再用二氯甲烷(84mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠(169mL)溶液洗一次，饱和食盐水(84mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙醇的混合溶剂重结晶得化合物2b(29.76g,83％)。ESI m/z＝358.9(M+1)。
实施例3
三口烧瓶中加入2a(31.16g,100mmol)、R-3-氯-四氢呋喃(11.73g,110mmol)、碳酸钾(27.64g,200mmol)、碘化钾(830mg,5mmol)和乙腈(155mL)，搅拌均匀后加热至50～55℃反应过夜。反应结束直接浓缩除去部分乙腈，加入水(155mL)和二氯甲烷(155mL)，水相再用二氯甲烷(78mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗1次(155mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物4a(34.73g,91％)。
实施例3中的碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺代替；反应溶剂乙腈可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮代替。
实施例4
三口烧瓶中加入2b(35.86g,100mmol)、R-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃3b(26.65g,110mmol)、碳酸钾(27.64g,200mmol)、碘化钾(830mg,5mmol)和乙腈(179mL)，搅拌均匀后加热至50～55℃反应过夜。反应结束直接浓缩除去部分乙腈，加入水(179mL)和二氯甲烷(179mL)，水相再用二氯甲烷(89mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗1次(179mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物4b(37.29g,87％)。
实施例4中的碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、三乙胺或二异丙基乙胺代替；反应溶剂乙腈可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇或丙酮代替。
实施例5
三口烧瓶中加入4a(38.16g,100mmol)和四氢呋喃(304mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(10.79g,200mmol)，冷却至0～5℃，分批加入三氯化铝(13.34g,100mmol)，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加0.5mol/L稀盐酸(190mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(190mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(190mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇重结晶得化合物5a(30.88g,84％)。
实施例5中反应溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃代替。
实施例6
三口烧瓶中加入4b(42.86g,100mmol)和四氢呋喃(342mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(10.79g,200mmol)，冷却至0～5℃，分批加入三氟乙酸(11.40g,100mmol)，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加0.5mol/L稀盐酸(214mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(214mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗(214mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇重结晶得化合物5b(35.25g,85％)。
实施例6中反应溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物式5a(36.77g,100mmol)和四氢呋喃(184mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-10～0℃，真空切换氮气3次，滴加1.0M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，保温反应1～2小时备用。另一反应瓶加入化合物6a(45.23g，110mmol)和乙酰丙酮铁(1.77g,5.0mmol)，氮气保护下加入四氢呋喃(184mL)溶解，将上述制备好的格氏试剂溶液滴入反应瓶中，再加热至40～50℃反应6～8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,184mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(184mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(184mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用异丙醇重结晶得7a(40.24g,65％)。
实施例7中格氏交换反应选用异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物代替，或者丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂代替。反应溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷代替，催化剂乙酰丙酮铁可用三氯化铁、乙酰丙酮镍、二氯化镍、二氯化镍乙二醇络合物或二(三苯基膦)二氯化镍代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物式5a(36.77g,100mmol)和四氢呋喃(184mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-10～0℃，真空切换氮气3次，滴加1.0M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，搅拌10～15分钟后滴入正丁基锂四氢呋喃溶液，保温反应1～2小时备用。另一反应瓶加入化合物6b(63.75g，110mmol)和乙酰丙酮铁(1.77g,5.0mmol)，氮气保护下加入四氢呋喃(184mL)溶解，将上述制备好的格氏试剂溶液滴入反应瓶中，再加热至40～50℃反应6～8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,184mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(220mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(184mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得7b(52.75g,67％)。
实施例8中格氏交换反应选用异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物代替，或者丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂代替。反应溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷代替，催化剂乙酰丙酮铁可用三氯化铁、乙酰丙酮镍、二氯化镍、二氯化镍乙二醇络合物或二(三苯基膦)二氯化镍代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物式5b(41.47g,100mmol)和四氢呋喃(207mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-10～0℃，真空切换氮气3次，滴加1.0M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，保温反应1～2小时备用。另一反应瓶加入化合物6c(82.58g，110mmol)和二氯化镍乙二醇络合物(383mg,2.0mmol)，2,6-双[(4S)-(-)-异丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶(PyBox,903mg,3mmol)，氮气保护下加入四氢呋喃(207mL)溶解，将上述制备好的格氏试剂溶液滴入反应瓶中，再加热至40～50℃反应6～8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,207mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(207mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(207mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得7c(63.32g,73％)。
实施例9中格氏交换反应选用异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物代替，或者丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂代替。反应溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷代替，催化剂二氯化镍乙二醇络合物可用乙酰丙酮铁、三氯化铁、乙酰丙酮镍、二氯化镍或二(三苯基膦)二氯化镍代替。配体2,6-双[(4S)-(-)-异丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶可用1,10-菲啰啉、三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(S-Phos)代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物7a(61.91g,100mmol)，加入四氢呋喃(301mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(55.28g,400mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束旋去部分四氢呋喃，冷却至室温加入水(301mL)，加入乙酸乙酯(301mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(301mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得产品恩格列净8(41.93g,93％)。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物7b(78.74g,100mmol)，加入无水乙醇(236mL)，搅拌溶解后加入20％氢氧化锂水溶液(96g,800mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束旋去部分乙醇，冷却至室温加入水(236mL)，加入乙酸乙酯(236mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(236mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得产品恩格列净8(39.23g,87％)。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物7c(86.73g,100mmol)，加入四氢呋喃(433mL)，搅拌溶解后加入甲醇钠(54g,1000mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束旋去四氢呋喃，冷却至室温加入水(433mL)，加入乙酸乙酯(433mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(433mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶得产品恩格列净8(40.58g,90％)。