本发明属于医药技术领域，特别涉及一种高堆密度格列吡嗪的结晶制备方法。
背景技术：
格列吡嗪，cas：29094-61-9，为白色或类白色的结晶性粉末，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在稀碱液中易溶。其化学结构式如下所示：
格列吡嗪为磺酰脲类抗糖尿病药，最早由pharmacia公司（2002年被辉瑞收购）开发，1973年首次在意大利上市，1984年通过美国fda批准应用于临床。格列吡嗪对ii型糖尿病患者有治疗作用，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用；也可以抑制胰岛仅细胞分泌胰高血糖素、抑制肝糖元分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖，可有效降低患者空腹及餐后血糖浓度。目前，格列吡嗪常见的药用剂型为片剂、胶囊、控释片等。
格列吡嗪虽然在国内早有生产，但由于对其堆密度的关注较少，导致市售格列吡嗪原料药的堆密度较小（0.08g/ml～0.12g/ml）。这不仅会使格列吡嗪原料药颗粒间产生较强的静电吸附作用导致其流动性变差，而且会造成格列吡嗪在制剂过程中因装量差异引起的质量不一致的问题。已公开报道中有关格列吡嗪的制备方法中主要关注其纯度、晶型等指标，虽然在上述方面取得了一定成效，但仍未解决格列吡嗪原料药堆密度过小的问题。高堆密度的格列吡嗪不仅可以保证不同剂型制备过程中的装量均一，而且其包装体积较小便于储存运输。因此，寻找一种高堆密度且具有良好流动性能的格列吡嗪晶体制备方法显得尤为重要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高堆密度格列吡嗪的结晶制备方法。
本发明的技术方案是一种高堆密度格列吡嗪的结晶制备方法，其特征在于：
将格列吡嗪加入醇类溶剂中，所用格列吡嗪与醇类溶剂的固液比为0.05g/g～0.3g/g，在60～80℃下搅拌溶解，连续搅拌30～120分钟后，降温至10～20℃，降温速率为1～5℃/min，之后恒温搅拌1～3h；然后加入酯类溶剂，继续恒温搅拌1～3h；然后进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，并进行干燥，便可得到高堆密度的格列吡嗪，所述的高堆密度是指堆密度不小于0.20g/ml。
根据本发明，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
根据本发明，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种，酯类溶剂的加入量为反应所用醇类溶剂重量的2～5倍，酯类溶剂的流加速率优选2～6g/min。
根据本发明，所述的洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，选择洗涤溶剂时，与反应所用醇类溶剂保持一致。
根据本发明，优选的，经过滤洗涤后的产品在40～50℃，常压下进行干燥。
本发明的有益效果是利用本发明的制备方法获得的格列吡嗪堆密度不小于0.20g/ml，产品流动性好，纯度达99.65%以上，结晶过程的单程摩尔收率在85%以上，避免了后期制剂过程中装量不均的问题。该方法简单易操作，过程收率高，生产成本低，工业放大转化简单，适于大规模产业化应用。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
将5g格列吡嗪加入盛有100g正丁醇溶剂的容器中，在80℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，降温至10℃，降温速率为1℃/min，之后恒温搅拌3h；向容器中加入200g的乙酸乙酯，流加速率为4g/min，加毕，恒温搅拌1h；然后进行过滤，用正丁醇洗涤滤饼，在50℃下常压干燥14h。最终产品摩尔收率为91.2%，hplc纯度为99.65%，堆密度为0.23g/ml。
实施例2
将16g格列吡嗪加入盛有100g甲醇溶剂的容器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，降温至10℃，降温速率为2℃/min，之后恒温搅拌3h；向容器中加入300g的乙酸丁酯，流加速率为6g/min，加毕，恒温搅拌3h；然后进行过滤，用甲醇洗涤滤饼，在40℃下常压干燥7h。最终产品摩尔收率为93.7%，hplc纯度为99.72%，堆密度为0.20g/ml。
实施例3
将30g格列吡嗪加入盛有100g乙醇溶剂的容器中，在70℃下搅拌溶解，连续搅拌120分钟后，降温至15℃，降温速率为5℃/min，之后恒温搅拌1h；向容器中加入500g的乙酸乙酯，流加速率为2g/min，加毕，恒温搅拌2h；然后进行过滤，用乙醇洗涤滤饼，在45℃下常压干燥10h。最终产品摩尔收率为94.9%，hplc纯度为99.85%，堆密度为0.24g/ml。
实施例4
将25g格列吡嗪加入盛有100g异丙醇溶剂的容器中，在75℃下搅拌溶解，连续搅拌90分钟后，降温至20℃，降温速率为5℃/min，之后恒温搅拌2h；向容器中加入300g的乙酸丁酯，流加速率为3g/min，加毕，恒温搅拌1h；然后进行过滤，用异丙醇洗涤滤饼，在50℃下常压干燥12h。最终产品摩尔收率为93.3%，hplc纯度为99.78%，堆密度为0.23g/ml。
实施例5
将15g格列吡嗪加入盛有100g异丙醇溶剂的容器中，在70℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，降温至15℃，降温速率为5℃/min，之后恒温搅拌3h；向容器中加入200g的乙酸丁酯，流加速率为5g/min，加毕，恒温搅拌3h；然后进行过滤，用异丙醇洗涤滤饼，在50℃下常压干燥12h。最终产品摩尔收率为94.2%，hplc纯度为99.65%，堆密度为0.22g/ml。
实施例6
将10g格列吡嗪加入盛有100g甲醇溶剂的容器中，在55℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，降温至10℃，降温速率为3℃/min，之后恒温搅拌2h；向容器中加入250g的乙酸乙酯，流加速率为4g/min，加毕，恒温搅拌3h；然后进行过滤，用乙醇洗涤滤饼，在40℃下常压干燥10h。最终产品摩尔收率为91.5%，hplc纯度为99.88%，堆密度为0.25g/ml。