甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法与流程

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法。

背景技术：

甲氧苄啶，英文/拉丁名称：trimethoprim，中文别名：甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄嘧啶，是一种亲脂弱碱性乙胺嘧啶类抑菌剂，又称磺胺增效剂、甲氧苄氨嘧啶、抗菌增效剂、甲氧苄胺嘧啶、甲氧苄嘧啶、三甲氧苄胺嘧啶、三甲氧苄啶，常温下为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰阳性和阴性细菌有效，但对绿脓杆菌感染无效，最低抑菌浓度常低于10mg/l，单用易引起细菌耐药性，故一般不单独使用，主要与磺胺药组成复方制剂，临床上用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。甲氧苄啶的抗菌原理是干扰细菌的叶酸代谢。主要作用机制是选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成，且甲氧苄啶(tmp)与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5～6万倍。与磺胺药的合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株。另外本品还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素等)的抗菌作用。

以三甲氧基苯甲醛为原料，先与甲氧基丙腈缩合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯，然后在甲醇/甲醇钠中与硝酸胍环合而得。

缩合反应：将甲醇钠和乙酸乙酯迅速倒入干燥无水的四口瓶中，启动搅拌，于38～40℃皂化反应30min，冷却，滴加丙烯腈和甲醇混合液，保温反应1h，加入20gtmb，于20～30℃保温反应13h，冷却至10℃以下，滴加冰水至溶散，滴加完后继续搅拌20min，洗涤至中性，于40℃干燥，即得缩合产品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)。熔点：81～83℃，白色晶体。

环合反应：将甲醇钠、无水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(体积比)量加入到装有搅拌器、温度计和冷凝器的干燥的四口瓶中，搅拌升温至50～60℃，反应30min后，加入缩合产品“单甲醚”，升温至回流温度79～81℃反应2h，提高温度至84～86℃蒸出醇，再回流3h。加入硝酸胍，于70℃反应2h，蒸出部分醇后，加入异丁醇或乙二醇单甲醚作溶剂，于100℃环化反应4h，冷却至25℃以下，过滤、甲醇洗、水洗至中性，干燥，得tmp粗品。离心母液浓缩后降温、结晶、过滤、洗涤得到tmp环合工序回收品，约占环合收率的4～5％。液相分析发现该回收品在主峰前有一个约3％的杂质，如果直接套用于精制工序将会导致tmp成品中该杂质超过0.1％，从而达不到ep版要求，因而，在套用回收品以前需要对该回收品进行处理。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法，降低成本、节约原料、工艺简单。

本发明所述的甲氧苄啶环合工序回收品的精制方法，步骤如下：

(1)对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析，测出4-去甲基甲氧苄啶含量；

(2)向甲醇和片碱中搅拌下加入甲氧苄啶环合工序回收品，升温回流溶解，浓缩甲醇至干；加水回流，降到室温，过滤得甲氧苄啶；

(3)过滤后的母液用醋酸调ph至8，析出结晶，过滤得4-去甲基甲氧苄啶。

步骤(1)中所述的4-去甲基甲氧苄啶与片碱的摩尔比为1:10-15。

步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与甲醇的配比为1:9-11，甲氧苄啶环合工序回收品以g计，甲醇以ml计。

步骤(2)中所述的回流溶解时间为25-35分钟。

步骤(2)中所述的甲氧苄啶环合工序回收品与水的配比为1:9-11，甲氧苄啶环合工序回收品以g计，水以ml计。

步骤(2)中所述的加水回流时间为25-35分钟。

对回收品中的杂质进行研究，用制备液相制得该杂质，然后进行质谱、核磁分析，得到该杂质结构为4-去甲基甲氧苄啶。4位酚羟基可以和液碱成钠盐，进而溶解于水中，就可以除去，从而达到回收品精制的目的。

精制原理：首先对甲氧苄啶环合工序回收品进行液相分析，测出4-去甲基甲氧苄啶含量，根据含量和投料量计算回收品中所含的4-去甲基甲氧苄啶的摩尔数，按1:10～15的比例计算将这些4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐所需要的氢氧化钠数量，将该片碱溶于甲醇，加入环合回收品，升温溶解，将其中的4-去甲基甲氧苄啶完全转化为钠盐，使其溶于甲醇或水中，继而达到除去杂质的目的。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

现有技术：每生产1吨tmp可以产生环合工序回收品45公斤，该回收品中含有3％左右的4-去甲基甲氧苄啶，无法使用，只能作为废弃物进行焚烧处理。

使用本发明：将该环合工序回收品45公斤使用本技术进行处理后可以得到43公斤tmp，其含量在99.9％以上完全可以作为粗品直接用于生产tmp成品。每公斤tmp粗品成本约为95元，其价值为43*95＝4085元，相当于降低tmp生产成本4.085元/公斤，以年产tmp1000吨计，可年创效益408.5万元。

本发明科学合理、简单易行、降低成本、节约原料。

附图说明

图1是实施例1tmp环合回收品液相图谱；其中，4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.747，含量3.165％；tmp保留时间5.694，含量96.835％。

图2是实施例1处理后的tmp回收品液相图谱；其中，4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.776，含量0.011％；tmp保留时间5.997，含量99.956％。

图3是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶色谱图；其中，4-去甲基甲氧苄啶保留时间3.768，含量93.07％；tmp保留时间5.573，含量3.709％。

图4是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶质谱图。

图5是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶氢谱图。

图6是实施例1的4-去甲基甲氧苄啶碳谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

取tmp环合回收品50克，液相分析4-去甲基甲氧苄啶3％(含该杂质1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇500ml、片碱2.2克(0.055mol，与4-去甲基苄啶摩尔比为1:10.185)，搅拌下加入tmp环合回收品，升温回流溶解30分钟，浓缩甲醇至干；加水500ml回流半小时，降到室温，过滤得tmp48克，纯度99.956％，4-去甲基甲氧苄啶含量0.01％；过滤后的母液用醋酸调ph至8，析出结晶，过滤得4-去甲基甲氧苄啶1.6克，含量93.07％，tmp含量3.70％。

实施例2

取tmp环合回收品75克，液相分析4-去甲基甲氧苄啶3％(含该杂质1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇750ml、片碱3.3克(0.08mol，与4-去甲基苄啶摩尔比为1:10.185)，搅拌下加入tmp环合回收品，升温回流溶解30分钟，浓缩甲醇至干；加水800ml回流半小时，降到室温，过滤得tmp73克，纯度99.962％，4-去甲基甲氧苄啶含量0.01％；过滤后的母液用醋酸调ph至8，析出结晶，过滤得4-去甲基甲氧苄啶2.35克，含量93.2％，tmp含量3.68％。

实施例3

取tmp环合回收品50克，液相分析4-去甲基甲氧苄啶3％(含该杂质1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反应瓶中加入甲醇500ml、片碱3克(0.075mol，与4-去甲基苄啶摩尔比为1:13.889)，搅拌下加入tmp环合回收品，升温回流溶解30分钟，浓缩甲醇至干；加水500ml回流半小时，降到室温，过滤得tmp48克，纯度大于99％，4-去甲基甲氧苄啶含量小于0.1％；过滤后的母液用醋酸调ph至8，析出结晶，过滤得4-去甲基甲氧苄啶1.5克，含量93.5％。