本发明涉及一种尿嘧啶的制备方法。
背景技术：
尿嘧啶是一种有机碱，它是合成抗肿瘤药5‐氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷和抗病毒药5‐碘‐2’‐脱氧鸟苷等的重要中间体，也用于有机合成。日本专利jp2001151761公布了一种尿嘧啶的制备方法，是以氰乙酰脲经缩合反应和钯碳催化还原合成尿嘧啶，该方法所用原料和催化剂较昂贵，限制了反应的应用范围。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料低廉，操作简便安全，易于大规模生产的尿嘧啶的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
第一步，乙酸乙酯和甲酸乙酯在甲醇钠作用下发生亲核取代反应制备得到(e)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠。
先将乙酸乙酯和甲醇钠在室温条件下混合搅拌10‐30分钟后滴加甲酸乙酯，滴加完成后30‐40℃下搅拌3‐5小时，待反应结束后停止搅拌，不分离进行下一步反应；
上述投料量摩尔比为甲酸乙酯：甲醇钠：乙酸乙酯＝1：(1.1‐1.5)：(2.0‐5.0)；
第二步，(e)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠与硫脲经过环合和酸化制备得到硫脲嘧啶；
向第一步制得的(e)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠粗品中加入研细的硫脲，并加入适量乙酸乙酯进行稀释，60℃下搅拌反应2‐4小时，待反应结束后减压浓缩至干，所得白色固体中加入盐酸溶液打浆1小时，再经过抽滤，洗涤，烘干得到硫脲嘧啶。
上述投料量的摩尔比为硫脲：(e)‐3‐乙氧基‐3‐氧代丙‐1‐烯‐1‐酸钠＝(0.9‐1.1):1；
第三步，硫脲嘧啶经过过氧化氢溶液氧化和酸化制得尿嘧啶；
将硫脲嘧啶和乙醇混合后加入适量碱，冰水浴冷却至0‐10℃，然后缓慢滴加过氧化氢溶液，滴加完成后在50‐80℃下搅拌反应2‐5小时，抽滤，滤饼用水溶解后滴加盐酸溶液至酸性，60℃下反应1小时，冷却至室温后依次经过抽滤，洗涤，烘干得到尿嘧啶；
上述投料量的摩尔比为硫脲嘧啶：碱：过氧化氢＝1：(1.0-2.0)：(2.0-4.0)；
上述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种以硫脲为原料制备尿嘧啶的工艺，所用到的原料甲酸乙酯、乙酸乙酯、硫脲、过氧化氢均为常用易得，价格低廉的化工产品，具有较低的生产成本。本发明操作简便快捷，收率较高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的内容进一步阐述，但不限于实施例所描述的方法。
实施例1
向50ml反应瓶中加入甲醇钠(4.32g，0.08mol)和乙酸乙酯(0.13mol，12.5ml)，常温下搅拌10min，缓慢滴加甲酸乙酯(0.05mol，4.1ml)，30min滴加完成。转移至35℃油浴锅中继续反应，体系先溶清，一段时间后有大量白色固体产生。4小时后gc‐ms检测甲酸乙酯完全反应，不分离直接用于下一步反应。
实施例2
称取硫脲(0.045mol，3.42g)，研碎后加入到实施例1所得粗品中，反应液变粘稠，加入15ml乙酸乙酯稀释反应体系，60℃下搅拌反应2小时，tlc检测反应完成。将反应液浓缩至干，所得白色固体中加入40ml盐酸溶液(3mol/l)打浆1小时后抽滤，滤饼用10ml水淋洗，50℃下真空干燥4小时得白色固体粉末4.25g，两步合并收率74％，纯度：98.97％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ12.43(s,1h),12.26(s,1h),7.41(d,j＝7.5hz,1h),5.82(d,j＝7.6hz,1h).
实施例3
向100ml反应瓶中加入硫脲嘧啶(4.15g，0.033mol)，氢氧化钾(2.79g，0.05mol)和30ml乙醇，冷却至0‐5℃，缓慢滴加30％wth2o2(10.2ml，0.1mol)，滴加完成后转移至60℃油浴锅中搅拌反应4小时，tlc检测反应完成，冷却至室温后抽滤，滤饼用5ml乙醇洗涤。所得类白色固体中加入15ml水搅拌均匀后缓慢滴加4.5ml浓盐酸，滴加完成后转移至60℃油浴锅中搅拌1小时，待体系冷却至室温后抽滤，滤饼用5ml冷水洗涤，得到白色在50℃真空干燥5小时，得到白色粉末状固体2.37g，收率：65.3％，纯度99％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ10.97(s,1h),10.78(s,1h),7.38(dd,j＝7.5,5.9hz,1h),5.45(d,j＝7.6hz,1h)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。