本发明属于医药原料生产领域，主要涉及一种叶酸的生产方法。
背景技术：
叶酸(c19h19n7o6)，也叫维生素b9，是一种水溶性维生素，为抗贫血药，应用于饲料医药和食品等领域。叶酸一般是一种淡橙黄色结晶或者薄片，约250℃碳化变暗，易溶于乙醇、碳酸碱溶液等。
因在植物绿叶中含量丰富故而命名为叶酸。在动物组织中以肝脏含叶酸最丰富。起初系从肝脏中提取，现在多采用合成法生产。比较常用的叶酸生产技术包括三个阶段：粗品合成、酸溶精制和碱溶精制。其中，粗品合成是采用n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在粗品反应罐中反应，控制一定的反应温度和反应料液的ph值，使三种物料发生成环反应得到叶酸粗品；叶酸粗品经酸溶精制和碱溶精制纯化得到叶酸纯品。在上述生产工艺中，叶酸粗品合成阶段所需水量极多，由此该阶段产生的废水量也非常大，比如生产1吨叶酸粗品，大概会使用12吨水，产生约13-15吨废水，重要的是这些废水不能直接排放，也无法回收套用，问题亟待解决。
公开号为cn101323614和cn101973995的两项专利分别提供利用树脂和复配型混凝脱色凝胶对各工艺段的废水进行处理，达到循环利用的目的。但两种方法不仅生产成本高、工艺复杂，且都不能从根本上减少废水的产生。
技术实现要素：
为了从根源上减少叶酸生产工艺中废水的产生，节约生产成本，简化生产工艺，本发明提供一种叶酸的生产方法。本发明的生产方法通过在叶酸粗品合成阶段采用分批投料的方式使反应液中物料的浓度保持在合理范围内，来降低粗品合成阶段的用水量。本发明的生产方法不仅使叶酸粗品合成阶段的用水量减少到现有生产工艺的用水量的1/4，且没有使叶酸的生产工艺复杂化或增加成本。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种叶酸的生产方法，依次包括如下步骤：
粗品合成步骤：以式i中化合物a所示的n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、式i中化合物b所示的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和式i中化合物c所示的三氯丙酮为原料，以焦亚硫酸钠为抗氧化剂，以水为溶剂，采用分批次加物料的方式进行分次环合反应，得到反应液，所述环合反应如式i所示；所述反应液经冷却、压滤得叶酸粗品；
酸溶步骤：所述叶酸粗品经酸溶解、水析、压滤得酸提物；
碱溶步骤：所述酸提物经水溶、碱液调ph值、活性炭脱色、压滤，得澄清的碱溶滤液；
精制步骤：所述澄清的碱溶滤液经升温、酸液调ph值、降温、物料析出、物料洗涤、离心和烘干得到式i中化合物d所示的叶酸成品；
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，所述分批次加物料的方式是指将所述化合物a、化合物b和化合物c、抗氧化剂分批次加入到溶剂水中，且各批次中均加入化合物a、化合物b和化合物c和抗氧化剂。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，各批次加入的所述原料的摩尔量关系如下：化合物a：化合物b：化合物c＝1：(1-2)：(1.1-3)(比如：化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：1.1；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：1.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2.8；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1.5：1.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1.5：2.5)。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，各批次加入的所述化合物a与所述抗氧化剂的摩尔量比为1:(0.1-0.8)。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，各批次加入的所述化合物a的摩尔量之和与所述溶剂的体积比例为0.08-0.28mol/l(比如0.09mol/l、0.10mol/l、0.12mol/l、0.15mol/l、0.18mol/l、0.20mol/l、0.22mol/l、0.25mol/l、0.27mol/l)。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，所述环合反应的温度为25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)；各次所述环合反应的总时间为4-9h(比如4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h)，各次所述环合反应的总时间为各个批次加入的原料的反应时间的总和，即各次环合反应的时间之和。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，所述化合物c为三氯丙酮结晶，纯度为88-95％。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述粗品合成步骤中，所述分批次加物料为分两批次加物料或分三批次加物料；所述分批次加物料更优选为分两批次加物料。
更优选地，所述分两批次的加物料方式为：
第一批次：加入0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×总摩尔量的化合物a、0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×总摩尔量的化合物b、0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×总摩尔量的化合物c和0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×总摩尔量的焦亚硫酸钠；
第二批次：加入剩余的所述化合物a、化合物b、化合物c和焦亚硫酸钠。
更优选地，当所述第一批次物料形成的反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第一批次物料形成的反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)时(此时，反应体系的ph变化也较小)，开始加入剩余的第二批物料。
进一步优选地，第一批次中加入的所述化合物a、化合物b、化合物c和焦亚硫酸钠的量与第二批次中加入的相应物料的量相同。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，当所述物料分两批次加入时，所述分次环合反应具体为：于25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)下，将所述第一批次物料加入所述溶剂并混匀形成第一反应体系，然后采用10wt％碳酸钠水溶液调所述第一反应体系ph值并控制所述第一反应体系的ph保持在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)之间，当所述第一反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第一反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)时(此时，反应体系的ph变化也较小)，开始加入剩余的第二批物料并混合均匀以形成第二反应体系，然后继续采用10wt％碳酸钠水溶液调节所述第二反应体系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，之后在保持所述第二反应体系的ph值在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)的条件下继续反应5-8h(比如5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、7.8h)。在加入第二批次物料之前第一批次物料所经历的反应时间为40-70min；在加入第二批次物料之前，所述第一批次物料所经历的反应时间是从10wt％碳酸钠水溶液开始滴加算起，至所述第一反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第一反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5时结束，化合物a在反应过程中的浓度变化可以根据lc-ms检测的结果进行确定：对第一反应体系进行多次取样，根据lc-ms的检测结果确定化合物a的出峰时间和积分面积；第一次取样的时机为滴加碳酸钠水溶液之前；随后随着碳酸钠水溶液的滴加对第一反应体系进行多次取样，直至样品检测结果显示化合物a的积分面积为第一次取样样品化合物a积分面积的1/3-1/5。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，当所述物料分三批次加入时，所述分次环合反应具体为：于25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)下，将所述第一批次物料加入所述溶剂并混匀形成第一反应体系，然后采用10wt％碳酸钠水溶液调所述第一反应体系ph值并控制所述第一反应体系的ph保持在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)之间，当所述第一反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第一反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)时(此时，反应体系的ph变化也较小)，开始加入第二批物料并混合均匀以形成第二反应体系，然后继续采用10wt％碳酸钠水溶液调节所述第二反应体系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)并保持所述第二反应体系的ph值至3.0-3.5，当所述第二反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第二反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)时(此时，反应体系的ph变化也较小)，开始加入第三批物料并混合均匀以形成第三反应体系，然后继续采用10wt％碳酸钠水溶液调节所述第三反应体系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，之后在保持所述第三反应体系的ph值在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)的条件下继续反应5-8h(比如5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、7.8h)。在加入第二批次物料之前第一批次物料所经历的反应时间为40-70min；在加入第二批次物料之前，所述第一批次物料所经历的反应时间是从10wt％碳酸钠水溶液开始滴加算起，至所述第一反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第一反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5时结束。在加入第三批次物料之前，第二批次物料所经历的反应时间为40-70min；在加入第三批次物料之前，所述第二批次物料所经历的反应时间是从10wt％碳酸钠水溶液开始滴加算起，至所述第二反应体系中所述化合物a的浓度减小至所述第二反应体系中化合物a的初始浓度的1/3-1/5时结束。化合物a在反应过程中的浓度变化可以根据lc-ms检测的结果进行确定，比如：确定第一反应体系中化合物a的浓度变化可以按照如下方法进行：对第一反应体系进行多次取样，根据lc-ms的检测结果确定化合物a的出峰时间和积分面积；第一次取样的时机为滴加碳酸钠水溶液之前；随后随着碳酸钠水溶液的滴加对第一反应体系进行多次取样，直至样品检测结果显示化合物a的积分面积为第一次取样样品化合物a积分面积的1/3-1/5。确定第二反应体系中化合物a的浓度变化可以按照如下方法进行：对第二反应体系进行多次取样，根据lc-ms的检测结果确定化合物a的出峰时间和积分面积；第一次取样的时机为滴加碳酸钠水溶液之前；随后随着碳酸钠水溶液的滴加对第二反应体系进行多次取样，直至样品检测结果显示化合物a的积分面积为第一次取样样品化合物a积分面积的1/3-1/5。
发明人根据长期实验经验发现，当采用分批次加入物料时，控制除第一批次以外的其他批次物料的加入时间尤为重要，当各次反应体系中所述化合物a的浓度减小至该次反应体系中化合物a初始浓度的1/3-1/5时开始加入下一批次物料时，化合物a的转化为叶酸的转化率最高，粗品叶酸的收率也最高，同时也从源头上节约了用水量。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述酸溶步骤中，采用30-38wt％硫酸水溶液进行所述酸溶解。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述碱溶步骤中：在90-100℃(91℃、92℃、94℃、96℃、98℃、99℃)用10-30wt％氢氧化钠溶液调ph值至9.0-9.5(比如9.1、9.2、9.3、9.4)。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述精制步骤中，所述澄清的碱溶滤液升温至98±2℃(比如96℃、97℃、98℃、99℃、100℃)，用cp盐酸调ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，然后降温至55±2℃(比如53℃、54℃、55℃、56℃、57℃)。
在上述生产方法中，作为一种优选实施方式，在所述精制步骤中，所述物料洗涤为水洗至ph＝6-7(比如6.1、6.2、6.4、6.6、6.8、6.9)。
与现有技术相比，本发明的技术效果如下：
本发明的叶酸生产方法采用分批投料的方式使反应液中物料的浓度保持在合理范围内，从而使叶酸粗品合成阶段所需水量减少到现有合成工艺所需水量的1/4；本发明采用分批投料的方式从根源上减少叶酸生产工艺中废水的产生，减少废水排放量，为污水处理系统减轻压力，节约了生产成本，从而提高生产效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的一种叶酸的生产方法进行进一步说明。应理解，这些实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
本实施例在粗品合成步骤中，物料总用量关系如下：
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：26.6kg；
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：23.9kg；
三氯丙酮结晶(纯度92％)：25.6kg；
焦亚硫酸钠：9.5kg；
水700l；
其中，物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:1:1.6:0.5；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.14mol/l；
物料n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮结晶和焦亚硫酸钠通过分两批次加入，第一批次加入相应物料总量的1/2，第二批次加入剩余物料。
下面详细说明本实施例叶酸的制备方法：
1)粗品合成步骤：
将第一批次n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸13.3kg加入到700l水中，搅拌15分钟后再加入第一批次2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐11.95kg，搅拌15分钟加入第一批次焦亚硫酸钠4.75kg，搅拌使物料分布均匀后再加入第一批次三氯丙酮结晶12.8kg并搅拌混合均匀，加入物料时保持体系温度在32-35℃，上述加料过程共历时约45min；然后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值在3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/4时，历时40min；然后按照第一批次物料的加入方法依次加入剩余的n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸13.3kg、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐11.95kg和焦亚硫酸钠1.9kg，搅拌均匀后再加入剩余三氯丙酮结晶12.8kg，搅拌均匀后继续用10wt％的碳酸钠溶液调节ph至3.5，历时45min，然后在35℃且保证反应体系的ph为3.5的条件下继续反应6小时，lc-ms检测n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率为92％。然后开启冷却水阀门将反应液冷却至20-25℃，通过板框进行压滤，滤饼即为叶酸粗品(湿品120kg)，供下工段酸溶使用。压滤后生成的废液可以进行脱色吸附处理，用于后续循环利用；也可以排入污水处理系统，采用上述方法合成叶酸粗品1吨，仅产生7-8吨废水。
2)酸溶步骤：
向1/3的叶酸粗品中加入35wt％的硫酸水溶液(加入硫酸水溶液的量以叶酸粗品全部溶解为止)，再加入剩余叶酸粗品，搅拌3-5分钟后，再加入足量纯化水(加入纯化水的体积大约为硫酸水溶液的6倍)，搅拌3-5分钟，静置1小时后，析出固体，将上述体系压入板框，滤饼即为酸提物。压滤后生成的废液进入脱色罐用炭脱色吸附、通氨中和，然后再进入酸溶水析灌用作工艺水；当脱色罐内的废水中的硫酸铵的浓度20％-25％kg/m3后，对废水蒸发浓缩得到硫酸铵盐。
3)碱溶步骤：
将步骤2)得到的酸提物加入到90±2℃的纯化水中(每60-90kg酸提物需要2500l纯化水)，然后用15wt％的氢氧化钠水溶液调节ph至9.0-9.5，继续加热到98±2℃，10分钟后复测，其ph值稳定在9.0-9.5之间，加入活性炭脱色，然后98±2℃搅拌1小时，将上述碱溶液进行压滤，初滤液回到碱溶反应罐内，再进行压滤直至滤液澄清，将澄清的转入精制成盐锅中；压滤完后向碱溶反应罐再加入200kg纯化水，加热到90-95℃，清洗压滤的板框，洗液一并压入精制成盐锅中。
4)精制步骤：
开启精制成盐锅搅拌，将碱溶滤液分别加热到98±2℃，滴加质量浓度10％的c.p稀盐酸，直至锅内料液ph值为3.0-3.5，10分钟后复测，直到ph值在3.0-3.5之间，然后降温至55±2℃，待物料析出后，将物料放入静滤池中过滤，然后用纯化水洗物料，直至用广泛试纸检测ph＝6-7为止；待水洗完后，物料转入离心机中甩干，得到滤饼，滤饼即为叶酸成品；滤液进入树脂处理罐脱色吸附，脱色吸附后废液进入碱溶反应罐当作工艺用水使用。
本实施例中得到叶酸成品30.2kg，纯度为99％，收率为69％，本实施例中叶酸粗品合成步骤用水量为现有技术用水量的45％。
实施例2
本实施例在粗品合成步骤中，物料关系如下：
物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:1.3:2:0.5；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.1mol/l；
其中，物料n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠三种物料通过分两批次加入，第一批次加相应物料总量的2/3，第二批次加入剩余物料。
第一批次物料加入后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值在3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/3时加入第二批物料，历时45min。
除上述工艺以外，粗品合成步骤的其他操作及参数与实施例1相同。
酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例1。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
实施例3
本实施例在粗品合成步骤中，物料关系如下：
物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:2:3:0.8；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.08mol/l；
其中，物料n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠三种物料通过分三批次加入，第一批次加入相应物料总量的1/2，第二批次加入剩余物料的1/2，第三批次加入剩余物料。
第一批次反应温度35℃，第一批次物料加入后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/5时加入第二批物料，历时55min；
第二批次反应温度35℃，第二批次物料加入后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至第二批次物料加入时n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的初始浓度的1/4时加入第三批物料，历时50min；
第三批次，用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，在35℃且反应体系ph值在3.0-3.5之间的条件下，继续反应5h。
除上述工艺外，粗品合成步骤的其他操作及参数与实施例1相同。
酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例1。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
实施例4
本实施例在粗品合成步骤中，物料关系如下：
物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:1.7:2.2:0.6；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.25mol/l；
其中，物料n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠三种物料通过分三批次加入，第一批次加入相应物料总量的1/3，第二批次与第一批次加入量相同，第三批次加入剩余物料。
第一批次反应温度35℃，第一批次物料加入后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/5时加入第二批物料，历时70min；
第二批次反应温度35℃，第二批次物料加入后用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，并在反应过程中控制该反应体系ph在3.0-3.5之间，lc-ms检测上述体系，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至第二批次物料加入时n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的初始浓度的1/3时加入第三批物料，历时60min；
第三批次，用10wt％碳酸钠溶液调节ph值至3.0-3.5之间，在35℃且反应体系ph值在3.0-3.5之间的条件下，继续反应6.5h。
除上述工艺外，粗品合成步骤的其他操作及参数与实施例1相同。
酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例1。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
实施例5
在本实施例中，除第二批次物料的加入时机不同于实施例1以外，本实施例粗品合成步骤、酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤具体操作及其它参数与实施例1相同。本实施例中当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/8时加入第二批物料，第一批物料的反应时间为150min。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
在本实施例中，由于延长第一批次反应的时间，造成副反应增多，叶酸收率下降。
实施例6
本实施例在粗品合成步骤中，物料关系如下：
物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:2.5:3.5:1；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.5mol/l；
其中，物料n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和焦亚硫酸钠三种物料通过分两批次加入，第一批次加相应物料总量的1/2，第二批次加入剩余量。本实施例中，当n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的浓度下降至初始浓度的1/4时加入第二批物料，历时120min。
除上述第二批物料的加入时机不同于实施例1以外，本实施中粗品合成步骤的其他操作及参数与实施例1相同。
本实施例中酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例1。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
实施例7
本实施例在粗品合成步骤中，将实施例1中的物料一批次加入，反应温度35℃，总反应时间7h20min(反应时间指从加入碳酸钠水溶液起至反应结束的时间)。
本实施例粗品合成步骤的其它参数与实施例1相同。
本实施例酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例1。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
对比例
对比例为现有工艺，在粗品合成步骤中，物料关系如下：
物料摩尔比关系如下：n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐：三氯丙酮结晶：焦亚硫酸钠＝1:1:1.3:0.2；
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的总摩尔量与水的体积比例为0.06mol/l；
对比例粗品合成步骤具体操作及其它参数与实施例7相同。
对比例酸溶步骤、碱溶步骤和精制步骤的具体操作及其它参数同实施例7。
n-(对氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的转化率、叶酸收率及纯度、叶酸粗品合成步骤用水量与现有技术用水量的比例参见表1。
表1对比不同工艺参数下叶酸收率等