本发明涉及一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，特别涉及一种用双（三氯甲基）碳酸酯（btc）与n,n-二取代酰胺制得vilsmeier试剂作为氯代试剂，再与鸟嘌呤反应制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤的方法。
背景技术：
2-氨基-6-氯鸟嘌呤是一种重要的医药中间体，是合成嘌呤类抗病毒药物泛昔洛韦、喷昔洛韦和伐昔洛韦的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。
目前，2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成路线主要有以下几种：
路线一：balsiger等（j,org,chem.1960,25:1573-1575.）首先报道了以鸟嘌呤为原料，与五硫化磷反应得到不稳定的硫代鸟嘌呤，再与氯气反应制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，该路线收率为61%，但环境污染严重，特别是使用含硫化物五硫化磷，不仅有毒有害，且气味很臭，同时使用氯气进行氯代反应为危险工艺，对设备及操作要求极高，此外该硫代中间体不稳定，使得反应收率较低；路线二：raymond等（ep0203685a2）报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在相转移催化剂（四甲基氯化铵）的作用下，先氯化再水解制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，该路线收率仅为30%，不具有产业化的价值；路线三：日本sumika公司在专利（ep0543095a2）中报道了鸟嘌呤先与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在pocl3的作用下，反应生成2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯鸟嘌呤，再水解得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率约为55%，该路线操作较为繁琐，并且使用了对环境不友好的pocl3三废污染严重；路线四：smithklinebeecham公司（wo9407892）以2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶为原料，与原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率约为62%，但该原材料价格昂贵，不易得到，特别是制备原料2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的反应时间长达28小时，不具有产业化的价值。
可见，2-氨基-6-氯鸟嘌呤的传统方法普遍存在着收率低、环境污染严重、成本高、分离纯化困难等问题，因此，寻找对环境友好、成本低、收率高且易于分离纯化的绿色合成2-氨基-6-氯鸟嘌呤合成方法迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理，生产安全可靠、反应收率高、成本低、产品易于分离、环境污染小的2-氨基-6-氯鸟嘌呤的化学合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，以式（ii）所示的鸟嘌呤为原料，在有机溶剂中与vilsmeier试剂于50-160℃温度下搅拌反应1-24h，得到如式（iii）所示的氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，所述如式（iii）所示的氯代中间体在碱的水溶液作用下水解，分离纯化得到高纯度的式（i）所示的产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤。
进一步地，所述的vilsmeier试剂由双(三氯甲基)碳酸酯与n,n-二取代酰胺在0-10℃温度下搅拌反应1h制得，所述的n,n-二取代酰胺优选为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-n-苯基甲酰胺中的一种；所述的双(三氯甲基)碳酸酯与n,n-二取代酰胺的投料物质的量比为1：3.0。
进一步地，所述的有机溶剂为下列溶剂之一或一种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺，优选为1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯；所述的有机溶剂的用量为式（ii）所示的原料鸟嘌呤质量的16ml/g-25ml/g。
进一步地，所述的式（ii）所示的原料鸟嘌呤与vilsmeier试剂的投料物质的量比为1：0.3-2.0，优选为1：1-1.5；所述的反应温度优选为86-110℃；反应时间优选为5-9h。
进一步地，所述的碱的水溶液为金属氢氧化物水溶液、金属碳酸化物水溶液、金属碳酸氢化物水溶液，优选1%-10%氢氧化钠、饱和碳酸氢钠溶液。
进一步地，所述合成方法具体包括以下步骤：
步骤a：首先在三口烧瓶中加入双(三氯甲基)碳酸酯和有机溶剂，冰浴降温至0-10℃，然后滴加n,n-二取代酰胺，双(三氯甲基)碳酸酯与n,n-二取代酰胺投料的物质的量比为1：3，滴加完毕后，继续搅拌反应1h，得到vilsmeier试剂；
步骤b：在步骤a得到的vilsmeier试剂中加入式（ii）所示的鸟嘌呤，加热升温至86-110℃，反应5-9h；反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加碱的水溶液调节ph=3-4，升温至50-70℃，反应1-3h，抽滤，水洗得到式（iii）所示的2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品；
步骤c：将式（iii）所示的2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品加入到碱的水溶液中溶解，室温下搅拌水解反应3h，反应结束后，用酸调节ph=7.5，有大量固体析出，过滤，水洗，将滤饼烘干得高纯度的式（i）所示的目标产物白色固体2-氨基-6-氯鸟嘌呤；
其反应方程式如下：
其中：r1和r2为c1-c4的烷基或苯基或取代的苯基。
进一步地，所述的步骤c中所用酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等，优选为盐酸、乙酸。
本发明具有以下有益效果：
（1）本发明通过对反应过程中生成的中间体进行分离，再进行下一步水解反应，得到高纯度的产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤，经高效液相测定（hplc）纯度达99.0%以上。
（2）本发明的合成方法收率良好，生产成本低，反应条件温和，操作简单，三废少，对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应5h，反应完毕后，加入到冰水中淬灭，分出有机相，水相加饱和碳酸氢钠溶液调节ph=3，升温至70℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ13.63(s,1h,conh),11.95(s,1h,nh),9.32(s,1h,cho),8.46(s,1h,ch).ms(esi):m/z=196.2[m-h]-,198.2。
将上述2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤加入到500ml饱和碳酸氢钠溶液中溶解，室温(25℃)下水解反应3h，反应结束后，用35%盐酸溶液调节ph=7.5，过滤，水洗，将滤饼烘干得白色2-氨基-6-氯鸟嘌呤49.7g，产品收率73.3%，hplc检测含量99.5%。1hnmr(400mhz,d6-dmso):δ12.81(s,1h,nh),8.07(s,1h,ch),6.74(s,2h,nh2).ms(esi):m/z=168.2[m-h]-,170.2。
实施例2
将2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤（制备方法同实施例1）加入到500ml1%氢氧化钠溶液中溶解，室温(25℃)下水解反应1h，反应结束后，用10%乙酸溶液调节ph=7.5，过滤，水洗，将滤饼烘干得白色2-氨基-6-氯鸟嘌呤34.4g，产品收率50.7%，hplc检测含量99.1%。
实施例3
将2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤（制备同实施例1）加入到500ml5%氢氧化钠溶液中溶解，室温(25℃)下水解反应3h，反应结束后，用35%盐酸溶液调节ph=7.5，过滤，水洗，将滤饼烘干得白色2-氨基-6-氯鸟嘌呤36.8g，产品收率54.3%，hplc检测含量99.3%。
实施例4
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯178.0g(0.6mol)和1000ml甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺132.0g(1.8mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应6h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加5%氢氧化钠溶液调节ph=3，升温至50℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
接着，2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例3操作，得到白色2-氨基-6-氯鸟嘌呤39.9g，产品收率58.8%，hplc检测含量99.1%。
实施例5
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1500ml甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温至90℃反应7h，反应完毕后，加入冰水中淬灭。
其他操作同实施例1，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤48.0g，产品收率70.8%，hplc检测含量99.6%。
实施例6
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯178.0g(0.6mol)和1000ml甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺132.0g(1.8mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温至100℃反应6h，反应完毕后，加入冰水中淬灭。
其他操作同实施例1，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤48.7g，产品收率71.8%，hplc检测含量99.4%。
实施例7
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml甲苯，在冰水浴下滴加n-甲基-n-苯基甲酰胺162.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应5h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加饱和碳酸氢钠溶液调节ph=3，升温至70℃反应1h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
接着，2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例1操作，得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤44.3g，产品收率65.3%，hplc检测含量99.2%。
实施例8
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml1,2-二氯乙烷，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应9h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加5%氢氧化钠溶液调节ph=4，升温至70℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
接着，2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例3操作，得到白色2-氨基-6-氯鸟嘌呤33.4g，产品收率49.2%，hplc检测含量98.9%。
实施例9
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml1,2-二氯乙烷，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应5h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加饱和碳酸氢钠溶液调节ph=3，升温至70℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
其他操作同实施例1，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤37.9g，产品收率55.9%，hplc检测含量99.3%。
实施例10
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯178.0g(0.6mol)和1500ml1,2-二氯乙烷，在冰水浴下滴加n-甲基-n-苯基甲酰胺162.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应6h，反应完毕后，加入冰水中淬灭。
其他操作按照实施例3操作，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤34.5g，产品收率50.9%，hplc检测含量99.0%。
实施例11
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1500ml二甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温至90℃反应7h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加饱和碳酸氢钠溶液调节ph=4，升温至70℃反应1h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例1操作，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤48.5g，产品收率71.5%，hplc检测含量99.1%。
实施例12
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml二甲苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应5h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加5%氢氧化钠溶液调节ph=4，升温至70℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例1操作，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤52.7g，产品收率77.7%，hplc检测含量99.3%。
实施例13
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的3l三口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯119.0g(0.4mol)和1000ml氯苯，在冰水浴下滴加n,n-二甲基甲酰胺88.0g(1.2mol)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后加入鸟嘌呤60.0g(0.4mol)，升温回流反应5h，反应完毕后，加入冰水中淬灭，分出有机相，水相加5%氢氧化钠溶液调节ph=3，升温至60℃反应3h，冷却至室温，抽滤，水洗得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解按照实施例1操作，得2-氨基-6-氯鸟嘌呤53.1g，产品收率78.3%，hplc检测含量99.5%。
最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。