本发明涉及一种琥珀酸西苯唑啉中间体的制备方法，尤其涉及中间体1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的制备方法，属药物化学合成领域。
背景技术：
琥珀酸西苯唑啉是一种咪唑啉衍生物，广谱抗心率失常药，由百时美施贵宝开发，剂型为片剂或者注射液，1985年在法国首次上市，此后在日本、荷兰和比利时等国家上市，德国和奥地利等国家正在注册申请阶段。
琥珀酸西苯唑啉既具ⅰa类抗心律常药的作用，又有ⅲ类和ⅴ类者的特点，即抑制na+通道，减少na+内流，降低0相最大上升速率和幅度，减慢传导速度；抑制钾通道，减少k+外流，延长动作电位过时程；抑制ca2+通道，减少ca2+内流，减弱心肌收缩力。琥珀酸西苯唑啉口服吸收良好,首过代谢作用很小,全身生物利用度约为90％。经双重盲法多组临床对比试验研究，琥珀酸西苯唑啉注射给药对心室性期外收缩、阵发性室上性心动过速和阵发性心房纤颤、扑动有良好的治疗效果。
琥珀酸西苯唑啉是选择性抗室性心律失常药物,其作用与奎尼丁和普鲁卡因胺相似，但疗效优于奎尼丁和普鲁卡因胺。在短期治疗中所有病人均收效良好；在长期治疗中,也能使部分病人的症状得到控制。对于慢性心衰合并室性心律失常的病人，本品也有较好的治疗作用。该药具有疗效准确、副作用少、疗效/毒性比值高，安全性较高，有很大的开发价值和市场前景。
琥珀酸西苯唑啉的合成通常以二苯甲酮为原料，经缩合、氧化、成环及成盐等反应得到。具体合成路线如下，该反应中二苯基重氮甲烷(3)本身不稳定，不经纯化直接用于下步反应。在琥珀酸西苯唑啉的合成工艺中，二苯甲酮的缩合反应和1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的成环及成盐反应技术相对比较成熟，二苯甲酮腙通过氧化和成环反应制备1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的工艺已成为影响琥珀酸西苯唑啉合成收率及生产成本的关键步骤，只有解决二苯甲酮腙的氧化反应，才能降低其生产成本。因此，二苯甲酮腙氧化制备二苯基重氮甲烷的反应已成为人们关注的热点和重点。
目前二苯基重氮甲烷主要的合成方法是氧化二苯甲酮腙制得，使用的氧化剂主要有氧化汞、二氧化锰、高锰酸钾、六氟丙酮和氯胺-t等，目前使用的氧化剂存在污染严重，使用量大等缺点。比如：氧化汞和二氧化锰作为氧化剂使用量大，后处理困难，三废排放增多，污染特别严重；高锰酸钾和六氟丙酮作为氧化剂氧化二苯甲酮腙的工艺只能在实验室进行，存在操作复杂、成本高和收率低的缺点，不太可能工业化生产。
制备琥珀酸西苯唑啉关键在于二苯甲酮腙的氧化反应，上述氧化剂均存在操作复杂、收率低，环境污染严重等缺点，因此，采用一种新的氧化剂制备二苯基重氮甲烷对琥珀酸西苯唑啉的生产成本及环境效益意义重大。
技术实现要素：
为解决现有技术制备琥珀酸西苯唑啉存在收率不高、操作复杂及需要用金属做氧化剂等难题，本发明目的在于对现有工艺进行改进，提供一种新的琥珀酸西苯唑啉中间体—1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的制备方法，实现温和条件下氧化氧化制备二苯基重氮甲烷。
为实现本发明目的，技术方案如下：在制备琥珀酸西苯唑啉时，对由二苯甲酮腙氧化和成环制备1-氰基-2，2-二苯基环丙烷工艺进行改进，其包括如下步骤：有机溶剂中，以二苯甲酮腙为原料，在相转移催化剂存在下，双氧水为氧化剂发生氧化反应得二苯基重氮甲烷，反应体系不经纯化直接和丙烯晴反应得到中间体1-氰基-2，2-二苯基环丙烷。
其中，所述的氧化反应条件优选如下：所述的有机溶剂为石油醚，二氯甲烷和三氯甲烷；相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵；双氧水的质量浓度为30％-40％，二苯甲酮腙与双氧水物质的量比为1:3～8；反应温度为10℃—30℃；反应时间为1-4小时。
与现有技术相比本发明具有如下优点：(1)以双氧水为氧化剂直接将二苯甲酮腙氧化为二苯基重氮甲烷，产物不经分离直接与丙烯腈反应制备1-氰基-2，2-二苯基环丙烷，反应操作简便，收率高，达70％以上，纯度为99.3％以上，成本明显降低；(2)该氧化和成环工艺简单，全部为通用设备；(3)反应过程中没有使用金属氧化剂，减少了污染物的排放，使得有机废渣排放量减少了70％以上，有利于环境保护。非常有利于工业化生产，经济和社会效益显著。
具体实施方式
为了更好是实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的制备
在1000ml三口瓶中加入53.3g二苯甲酮腙和0.98g四丁基氯化铵，然后加入石油醚390ml，搅拌，20℃下缓慢加入质量浓度30％双氧水295.1g，滴完后再反应2小时，反应结束后过滤浓缩得紫红色结晶，粗品加入乙醚345ml，升温至回流，30分钟内滴加丙烯腈21.6ml，滴加完毕，回流反应5小时，直至溶液的紫色消失。减压蒸馏除去乙醚，加入乙酸乙酯425ml，降温至0～5℃，结晶2小时，过滤，干燥，得产品42.4g，收率71.1％。经检测，纯度为99.4％。1-氰基-2，2-二苯基环丙烷核磁氢谱数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝7.44hz,2h),7.36(t,j＝7.33hz,2h),7.29-7.19(m,6h),2.21(dd,j＝9.14,5.67hz,1h),2.01(t,j＝5.45hz,1h),1.78(dd,j＝9.15,5.28hz,1h)。
实施例2：1-氰基-2，2-二苯基环丙烷的制备
在1000ml三口瓶中加入53.3g二苯甲酮腙和1.09g四丁基溴化铵，然后加入石油醚390ml，搅拌，25℃下缓慢加入质量浓度30％双氧水315.6g，滴完后再反应3小时，反应结束后过滤浓缩得紫红色结晶，粗品加入乙醚345ml，升温至回流，30分钟内滴加丙烯腈21.6ml，滴加完毕，回流反应5小时，直至溶液的紫色消失。减压蒸馏除去乙醚，加入乙酸乙酯425ml，降温至0～5℃，结晶2小时，过滤，干燥，得产品43.9g，收率73.6％。经检测，纯度为99.3％。