本发明涉及1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法，即1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯(cas:1445951-83-6)的制备方法。
背景技术：
1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分六步，第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，与化合物5在dbu做为碱的情况下得到化合物6，第五步，氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8，反应式如下：
第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时；第二步反应温度在0℃，反应时间4小时；第三步反应温度在-60℃，反应时间为3小时，第四步反应温度在0℃-室温，反应时间为2小时，第五步反应温度在50℃，反应时间为5小时，第六步室温反应10小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率高，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(3g,18mmol)溶解到无水二氯甲烷(30ml)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（3ml），然后滴加n,n-二甲基甲酰胺（0.03ml），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状粗品化合物2(3g),收率100%。
b、将化合物2(3g,18mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐（2.3g,23mmol）溶解在二氯甲烷(40ml)中，反应体系降到0℃,向其中缓慢滴加三乙胺（4.5g,45mmol），反应控制在零度下继续反应4小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状粗品化合物3(3g),收率100%。
c、将化合物3(3g,14mmol)溶解于无水四氢呋喃中(30ml)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1m乙烯基格氏试剂(2ml,21mmol),反应维持在此温度下反应3小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1mhcl(20ml)中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(10mlx3)萃取,合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。
d、将化合物5(2g,9mmol)和dbu(2g,13mmol)溶于乙醇（20ml）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（2g,11mmol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6(1.5g),收率48%。
e、将化合物6(1g,25mol)和雷尼镍（1g）溶于甲醇（20ml）中，反应液在50度50psi的h2下反应4小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(0.3g),收率34%。
f、将化合物7(0.3g,1.1mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)和碳酸钠饱和溶液（10ml）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(0.23g,1.3mmol)，反应在室温下反应10小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取，合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物8(0.3g),收率70%。
实施例2：a、将化合物1(300g,1.8mol)溶解到无水二氯甲烷(2l)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（300ml），然后滴加n,n-二甲基甲酰胺（3ml），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状化合物2(332g),收率100%。
b、将化合物2(332g,1.8mol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐（228g,2.3mol）溶解在二氯甲烷(4l)中，反应体系降到0℃,向其中缓慢滴加三乙胺（454.5g,4.5mol），反应控制在零度下继续反应4小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状化合物3(376g),收率100%。
c、将化合物3(300g,1.44mol)溶解于无水四氢呋喃中(3l)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1m乙烯基格氏试剂(2.16l,2.16mol),反应维持在此温度下反应3小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1mhcl(2l)中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(1000mlx3)萃取,合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。
d、将化合物5(207g,0.9mol)和dbu(205g,1.35mmol)溶于乙醇（2l）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（200g,1.14mol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6(200g),收率56%。
e、将化合物6(100g,0.25mol)和雷尼镍（100g）溶于甲醇（2l）中，反应液在50℃50psi的h2下反应4小时，tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(50g),收率56%。
f、将化合物7(3g,11.1mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)和碳酸钠饱和溶液（30ml）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(2.3g,13.3mol)，反应在室温下反应10小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取，合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物8(2.6g),收率66%。
1hnmr:(400mhz,chloroform-d)
ppm1.29-1.33(m,2h)1.49(s,9h)1.63-1.79(m,2h)1.94-1.96(m,1h)2.17(m,1h)2.42-2.67(m4h)3.52-3.66(t,2h)4.09-4.16(m,3h)5.14(s,2h)7.32-7.37(t,4h)。