本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法.
背景技术：
琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐，cas：562-10-7。琥珀酸多西拉敏是一类乙醇胺类药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，其活性强而胃肠道副作用低等特点，适用于多种过敏性皮肤病，枯草热，过敏性鼻炎，哮喘性支气管炎等。1978年10月fda批准chattem公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难，1979年成为otc，1996年9月批准和2004年8月批准lnk公司的仿制药上市。2013年4月8日fda批准diclegis(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)为口服缓释片，用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠妇女经受恶心和呕吐。
琥珀酸多西拉敏结构式如下：
琥珀酸多西拉敏合成的关键主要在于杂质的控制，因此琥珀酸多西拉敏杂质的合成研究具有十分重要的意义，可以用于琥珀酸多西拉敏生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高琥珀酸多西拉敏的质量标准。现文献指出琥珀酸多西拉敏研究需要的杂质包括：
1、多西拉敏杂质a，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(4-吡啶)乙氧基]乙胺，结构式如下：
2、多西拉敏杂质b，化学名：2-吡啶基苯基甲基甲醇，结构式如下：
3、多西拉敏杂质c，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)甲氧基]乙胺，结构式如下：
4、多西拉敏杂质d，化学名：2-苯甲酰基吡啶，结构式如下：
5、多西拉敏杂质e，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(1-氧代-2-吡啶基)乙氧基]乙胺，结构式如下：
多西拉敏杂质可以用于多西拉敏生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高多西拉敏的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。然而，目前国内外对于多西拉敏杂质的合成文献报道文献很少，尤其是对多西拉敏杂质c的合成目前尚未见文献报道。因此，提供一种简便高效制备高纯度的多西拉敏杂质c的方法，对于多西拉敏杂质的相关研究意义重大。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，反应条件温和，合成路线短，降低生产难度。
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：将α-苯基2-吡啶基甲醇、有机溶剂加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换后，加入碱液，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流，反应结束后降温，向反应产物中加水，分层，纯化，得到目标产物。
进一步的，所述2-二甲氨基氯乙烷溶液是将2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于水后，加入二甲苯，降温，加入氢氧化钾，搅拌，分层，收集有机层，水层继续用二甲苯萃取，合并有机层，干燥，过滤，得到2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液。
进一步的，所述有机溶剂为甲苯。
进一步的，所述碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步的，所述α-苯基2-吡啶基甲醇、2-二甲氨基氯乙烷、碱的摩尔比为1：1-2：1-1.5，优选1：1.4：1.1。
进一步的，所述回流反应5-7h，优选6h。
进一步的，所述纯化的具体步骤为：向反应产物中加入水，搅拌，分层，向第一有机层中加入盐酸溶液，搅拌，分层，向第二水层中加入无机碱调节ph，用乙酸乙酯萃取杂质，向第三水层中加入无机碱调节ph，用甲叔醚萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集第四有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得目标产物。
具体的，调节第二水层的ph至6.5-7.0。
具体的，调节第三水层的ph至12-13。
采用本发明技术方案，其有益效果在于：本发明以α-苯基2-吡啶基甲醇为原料，在碱性条件下，与2-二甲氨基氯乙烷发生消去反应制得目标产物，该方法反应条件温和，合成路线短，操作简便，产品收率高，纯度高，可以用于琥珀酸多西拉敏生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高琥珀酸多西拉敏的质量标准。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：将α-苯基2-吡啶基甲醇、有机溶剂加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换后，加入碱液，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流，反应结束后降温，向反应产物中加水，分层，纯化，得到目标产物。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：
1、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的处理
称取5.0g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(34.6mmol)溶于20ml纯化水中，搅拌溶解，向其中加入20ml二甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钾溶液(氢氧化钾2.7g，纯化水10ml)溶液，搅拌30min，静置分层，收集有机层，水层继续用20ml二甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠剧烈搅拌20min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液，备用。
2、琥珀酸多西拉敏杂质c制备：
将6.4gα-苯基2-吡啶基甲醇(34.6mmol)、50ml甲苯加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换3次后，加入3.3g叔丁醇钠(34.6mmol)，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流反应5h，反应结束后降温至10℃以下，向反应液中加入50ml的水，搅拌，分层，向有机层中加入3mol/l盐酸20g，搅拌10min，分层，水层用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝6.5-7.0，乙酸乙酯萃取杂质2次，水层继续用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph大于12,甲叔醚萃取2次后，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到5.4g黄色油状物，收率：61.0％，纯度：98.1％。
实施例2
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：
1、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的处理
称取6.0g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(41.7mmol)溶于30ml纯化水中，搅拌溶解，向其中加入30ml二甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钾溶液(氢氧化钾3.0g，纯化水10ml)溶液，搅拌30min，静置分层，收集有机层，水层继续用20ml二甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠剧烈搅拌25min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液，备用。
2、琥珀酸多西拉敏杂质c制备：
将6.4gα-苯基2-吡啶基甲醇(34.6mmol)、60ml甲苯加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换3次后，加入4.3g叔丁醇钾(38.4mmol)，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流反应5.5h，反应结束后降温至10℃以下，向反应液中加入40ml的水，搅拌，分层，向有机层中加入3mol/l盐酸21g，搅拌10min，分层，水层用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝6.5-7.0，乙酸乙酯萃取杂质2次，水层继续用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph大于12,甲叔醚萃取2次后，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到5.7g黄色油状物，收率：64.4％，纯度：98.6％。
实施例3
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：
1、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的处理
称取7.0g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(48.6mmol)溶于20ml纯化水中，搅拌溶解，向其中加入20ml二甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钾溶液(氢氧化钾3.2g，纯化水10ml)溶液，搅拌30min，静置分层，收集有机层，水层继续用20ml二甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠剧烈搅拌30min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液，备用。
2、琥珀酸多西拉敏杂质c制备：
将6.4gα-苯基2-吡啶基甲醇(34.6mmol)、60ml甲苯加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换3次后，加入3.7g叔丁醇钠(38.5mmol)，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流反应6h，反应结束后降温至10℃以下，向反应液中加入50ml的水，搅拌，分层，向有机层中加入3mol/l盐酸22g，搅拌10min，分层，水层用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝6.5-7.0，乙酸乙酯萃取杂质2次，水层继续用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph大于12,甲叔醚萃取2次后，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到6.1g黄色油状物，收率：68.9％，纯度：99.0％。
实施例4
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：
1、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的处理
称取7.5g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(52.1mmol)溶于25ml纯化水中，搅拌溶解，向其中加入25ml二甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钾溶液(氢氧化钾3.2g，纯化水10ml)溶液，搅拌30min，静置分层，收集有机层，水层继续用25ml二甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠剧烈搅拌35min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液，备用。
2、琥珀酸多西拉敏杂质c制备：
将6.4gα-苯基2-吡啶基甲醇(34.6mmol)、80ml甲苯加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换3次后，加入5.0g叔丁醇钠(52.1mmol)，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流反应6.5h，反应结束后降温至10℃以下，向反应液中加入60ml的水，搅拌，分层，向有机层中加入3mol/l盐酸24g，搅拌20min，分层，水层用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝6.5-7.0，乙酸乙酯萃取杂质2次，水层继续用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph大于12,甲叔醚萃取2次后，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到6.2g黄色油状物，收率70.0％，纯度：99.1％。
实施例5
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质c的制备方法，包括以下步骤：
1、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的处理
称取7.0g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(48.6mmol)溶于20ml纯化水中，搅拌溶解，向其中加入20ml二甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钾溶液(氢氧化钾3.2g，纯化水10ml)溶液，搅拌30min，静置分层，收集有机层，水层继续用20ml二甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠剧烈搅拌30min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的二甲苯溶液，备用。
2、琥珀酸多西拉敏杂质c制备：
将6.4gα-苯基2-吡啶基甲醇(34.6mmol)、60ml甲苯加入反应器中，搅拌溶解，反应器内空气经n2置换3次后，加入4.3g叔丁醇钠(44.8mmol)，边搅拌边滴加2-二甲氨基氯乙烷溶液，升温至回流反应7h，反应结束后降温至10℃以下，向反应液中加入50ml的水，搅拌，分层，向有机层中加入3mol/l盐酸24g，搅拌10min，分层，水层用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝6.5-7.0，乙酸乙酯萃取杂质2次，水层继续用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph大于12,甲叔醚萃取2次后，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得到6.2g黄色油状物，收率：70.0％，纯度：99.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。