本发明涉及一种罗拉匹坦中间体的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：罗拉匹坦(通用名：rolapitan，商品名为varubi)，化学名为:(5s,8s)-8-{[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}}-8-苯基-1,7-二氮螺环[4.5]葵烷-2-酮单盐酸盐一水合物，分子式为：c25h26f6n2o2·hcl·h2o。罗拉匹坦复合物的分子量：554.95；cas登记号：552292-08-7；结构式为式1所示：式1罗拉匹坦由tesaro公司研发。2015年9月2日在美国批准的治疗成人癌症患者初始和重复化疗引起的延迟期恶心和呕吐的药物。罗拉匹坦一种p/神经激肽-1（nk-1）受体拮抗剂，能激活在某些癌症化疗药诱导的恶心和呕吐，特别是在延迟期恶心和呕吐中起中枢作用的nk-1受体。现有技术文献非专利文献：1：drugs,2013,73,3,p249-p62；非专利文献2：curroncolrep,2016,18,1,p2;专利文献：cn1606545b和cn102573475b。现有技术中，罗拉匹坦中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种罗拉匹坦中间体的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物罗拉匹坦中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述罗拉匹坦中间体：。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经取代反应制得化合物（4）；化合物（4）和化合物（5）经不对称碳负离子取代反应制得化合物（6）；化合物（6）经还原反应制得化合物（7）；最后化合物（7）经脱保护-缩合反应制得化合物（1），即所述罗拉匹坦中间体。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水dmf，无水dmso，无水dma，无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～80℃；作为进一步优选，所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～1.2；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，lihmds，nahmds，khmds，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）中的一种或者几种。作为优选，所述化合物（4）和化合物（5）的反应中：反应溶剂选自无水dmf，无水dmso，无水dma，无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～50℃；作为进一步优选，所述化合物（4）和化合物（5）的摩尔比为1:1～1.2；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，lihmds，nahmds，khmds，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）中的一种或者几种；催化剂结构为：，化合物（4）与催化剂的摩尔比为200:1～20。作为优选，所述化合物（6）的还原反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～40℃。作为优选，所述化合物（6）的还原反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；反应中所使用的催化剂选自对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸和氯化氢中的一种或者几种。有益效果：相对于现有技术中罗拉匹坦中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明奥罗拉匹坦中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)019930595502575604555紫外检测波长：254nm。下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。实施例化合物（4）的制备在室温条件下，在50l反应釜中加入化合物（2）1.37kg（10mol）和化合物（3）2.30kg（11mol）于20l无水dmf中，加入碳酸铯3.58kg（11mol），tlc监控反应完成后，反应液倒入40l水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（4）2.55kg（9.63mol），收率为96.3%。hplc检测纯度：98.9%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51–7.05(m,5h),5.39–5.21(m,1h),4.49(t,j=5.9hz,1h),3.95–3.85(m,2h),3.71–3,61(m,2h),2.62–2.56(m,1h),2.29–2.16(m,1h),1.83–1.71(m,1h),1.68–1.46(m,3h),1.39–1.03(m,2h).esi+[m+h]+=266.化合物（6）的制备在0℃条件下，在50l反应釜中加入化合物（4）2.39kg（9mol）和化合物（4）3.47kg（9.9mol）于20ldma中，加入催化剂398g（0.45mol），搅拌溶清后再加入碳酸钠1.05kg（9.9mol），tlc监控反应完成后，反应液倒入40l水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（6）4.58kg（8.57mol），收率为95.2%。hplc检测纯度：99.6%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.67(s,2h),7.47–7.14(m,6h),4.84–4.72(m,1h),4.50–4.28(m,2h),4.11(dd,j=12.5,0.4hz,1h),3.88(dt,j=11.4,5.1hz,2h),3.63(dt,j=11.4,5.0hz,2h),2.86–2.74(m,1h),2.58–2.38(m,1h),1.92–1.80(m,1h),1.73–1.53(m,3h),1.47(d,j=5.7hz,3h),1.36–1.12(m,2h).esi+[m+h]+=536.化合物（7）的制备在室温条件下，在50l高压釜中加入化合物（6）4.28kg（8.0mol）于20l无水甲醇中，加入pd/c42.8g（1%），在5公斤氢气压力下反应，tlc监控反应完成后，经硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得化合物（7）粗品，粗品直接用于下步反应。化合物（1）的制备在室温条件下，在50l反应釜中加入上述化合物（7）粗品（8.0mol）于20l无水乙醇中，再加入对甲苯磺酸60g（0.35mol），加热回流，tlc监控反应完成后，减压浓缩至5l溶剂左右，缓慢加入20l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（1）精制品3.17kg（7.4mol），收率为92.5%。hplc检测纯度：99.2%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.85–7.74(m,1h),7.61–7.50(m,2h),7.38–7.16(m,5h),6.25(dt,j=11.0,1.0hz,1h),4.81–4.70(m,1h),4.32–4.12(m,1h),3.90(d,j=12.5hz,1h),3.37(d,j=12.5hz,1h),1.97–1.59(m,3h),1.46(d,j=5.7hz,3h).esi+[m+h]+=430.以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12