本发明属于药物制备技术领域，涉及一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用。
背景技术：
休克(shock)是机体由于各种严重致病因素引起的急性有效循环血量不足导致的以神经-体液因子失调与急性循环障碍为临床特征的临床综合征。这些致病因素包括大出血、创伤、中毒、烧伤、窒息、感染、过敏、心脏泵功能衰竭等。在临床各科尤其是急诊科和重症监护病房(icu)，休克都是常见的严重并发症。每年全世界有超过100万病人发生休克而需要急救。休克的发生和处理与其直接诱因、患者原发疾病和慢性健康状况有着密切的联系，休克处理不积极或处理不当均可能导致包括多发性器官功能衰竭(mof)在内的严重后果。若无药物迅速介入，病人的器官将会日渐衰败，降低存活机率。传统的观点认为mof通常是由一个主要的原因(细菌，病毒，真菌，创伤，烧伤，外伤，手术，缺乏氧气，或超代谢)触发失控性炎症反应。mof的许多案例不能被追回到一个特定的起源，但目前大多数的上市药物和临床试验药物对治疗休克和mof都没有表现出显著的临床效果。
最近的科学研究表明，在休克的条件下，上皮细胞的屏障破坏使小肠渗透性增强从而导致消化酶进入血液和淋巴系统，他们消化和破坏健康组织，称为“自动消化”的过程(mchang,talsaighetal.breakdownofmucinasbarriertodigestiveenzymesintheischemicratsmallintestine.plosone7:e40087)。肠道完整性的破坏，一般推测为是一个两步的过程。首先，有一个初步黏膜的黏液层的破坏，其次通过二次激活消化系统蛋白水解酶，在肠壁系统性炎症因子的生成。研究发现如果直接通过把酶抑制剂送至胃以及肠腔中抑制消化酶，可以抑制急性休克引发mof的过程。从而能够大幅度减少由多种形式的休克(失血性休克，感染性休克，腹膜炎休克和肠缺血引发的休克)引起的炎症反应，进而使休克引起的死亡率下降(yt.lee,j.weietal.successfultreatmentwithcontinuousenteralproteaseinhibitorinapatientwithseveresepticshock.transplantationproceedings,2012,44,817-819)。
消化酶(digestiveenzyme)为参与消化的酶的总称，一般消化酶的作用是水解，有的消化酶由消化腺分泌，有的参与细胞内消化，按照种类来分，主要可以分为以下几类：胰蛋白酶(trypsin)、脂肪酶(lipase)、淀粉酶(amylase)、纤溶酶(plasmin)、胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)。其中胰蛋白酶是一种参与消化的最主要的消化酶，它是一种丝氨酸蛋白酶，发现在许多脊椎动物中，非活性的酶原胰蛋白酶原产生在胰腺中，经过激活生成胰蛋白酶。胰蛋白酶裂解主要是在肽链的氨基酸赖氨酸(lys)或精氨酸(arg)的羧基侧的。胰蛋白酶的目前在市场上销售的主要抑制剂有以下几种：1)aprotinin(trasylol)由bayer公司研发和生产，aprotinin是一个有58个氨基酸组成的多肽，能够高效地抑制胰蛋白酶的丝氨酸活性位点(lyang,wdong,jheetal.expressionandpurificationofnaturaln-terminalrecombinantbovinepancreatictrypsininhibitorfrompichiapastoris,2008biol.pharm.bull.31:1680)。2)加贝酯(gabexatemesilate,foy)由日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化smori,yitohetal2003jpharmacolsci92:420。3)卡莫司他(camostatmesilate，foipan)也是由日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，是加贝酯的类似物但活性优于加贝酯。它对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分酯酶有很强的抑制作用smori,yitohetal2003jpharmacolsci92:420。
因此，在本领域中，期望寻找一种能够抑制消化酶活性的药物化合物。
技术实现要素：
针对现有技术，本发明的目的在于提供一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种胍类化合物或其药学上可接受的盐，所述胍类化合物具有如下式i所示的结构：
其中，a1为芳基或杂芳基，a2为芳基、杂芳基或环烷基，b为氮原子或取代或未取代的含氮杂环基，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、亚硝基、硝基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、
在本发明中，所述胍类化合物具有抑制胰蛋白酶活性的作用。
在本发明中，式i所示的结构中，r1、r2、r3和r4只是形象地表明在a1基团上具有多个取代基，并不表示确切地只含有4个取代基，r5、r6、r7和r8也同样只是形象地表明在a2基团上具有多个取代基，并不表示确切地只含有4个取代基，其可以是3个、4个、5个、6个等等，如上所述的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8彼此独立地为所述基团中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合，也就是说可以是多于表观上所表示的4个基团，例如在a1为五元芳基时，a1基团上的取代基的个数可以为4个，可以为少于4个，如果a1为六元芳基时，a1基团上的取代基的个数可以为4个，可以为少于4个，也可以为5个。
在本发明中，芳基是指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并且包括含有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳香基团。杂芳基指含有一个或多个选自s、n或o的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。
优选地，所述芳基为苯基、联苯基或萘基。
优选地，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、吲哚基或吲唑基。
优选地，a1为苯基、萘基、吡啶基或呋喃基，优选苯基。
优选地，a2为苯基、萘基、吡啶基或环烷基，优选苯基或环烷基。
优选地，所述环烷基为取代或未取代的c3-c6(例如c3、c4、c5或c6)环烷基，例如具体地可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
优选地，所述含氮杂环基为含氮环烷基或吡啶基。
优选地，所述含氮环烷基为碳原子数为3-8(例如3、4、5、6、7或8)的含氮环烷基。
优选地，所述含氮环烷基为
在本发明中，所述取代或未取代的c1-c8烷基为取代或未取代的c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基，具体地，可以为甲基、乙基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己等。
在本发明中，所述取代或未取代的c1-c6烷氧基可以为取代或未取代的c1、c2、c3、c4、c5或c6烷氧基，具体地，可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等等。
在本发明中，取代或未取代的氨基例如可以是氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
在本发明中，取代或未取代的胍基例如可以是胍基，或者可以是由烷基、烷氧基等取代的胍基。
在本发明中，n2为0-8的整数，即n2可以为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
优选地，所述药学上可接受的盐为胍类化合物的碱加成盐或酸加成盐。
优选地，所述碱加成盐中所述碱包括无机碱和有机碱；
优选地，所述无机碱为碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物。
优选地，所述有机碱为n-甲基-d-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、l-精氨酸、l-赖氨酸、n-乙基哌啶或二苄基胺中的任意一种。
优选地，所述酸加成盐中所述酸为无机酸或有机酸。
优选地，所述无机酸选自碘酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、溴酸或盐酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸或扁桃酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸或甲磺酸。
优选地，所述胍类化合物的药学上可接受的盐为具有式(1)-式(31)所示结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合：
本发明所述的胍类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)利用式ii所示化合物与三光气或n,n'-羰基二咪唑(cdi)反应制备得到式iii所示化合物，反应式如下：
(2)向步骤(1)的反应液中加入式iv所示被保护基r保护的胍基化合物，反应得到式v所示化合物，而后进行脱保护反应，得到式i所示胍类化合物，反应式如下：
其中a1，a2，b、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11、x、y和z以及n1、n2的限定如上文所述，r为氨基的保护基团，优选boc(叔丁氧羰基)基团或cbz(苄氧羰基)基团。
优选地，步骤(1)所述式ii所示化合物与三光气或n,n'-羰基二咪唑(cdi)的摩尔比为(1-4):1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1或4:1。
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行。
优选地，所述碱性物质为哌啶、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质与式ii所示化合物的摩尔比为(1-5):1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.5:1、4.8:1或5:1。
优选地，步骤(1)所述反应在室温下进行。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小时。
优选地，步骤(2)所述式iv所示被保护基r保护的胍基化合物与步骤(1)所述三光气或cdi的摩尔比为(0.8-1.5):1，例如0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
优选地，步骤(2)所述加入式iv所示被保护基r保护的胍基化合物的反应在碱性物质存在下进行；
优选地，所述碱性物质为哌啶、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述脱保护反应在酸性物质存在下进行。
优选地，所述酸性物质为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述加入式iv所示被保护基r保护的胍基化合物的反应以及脱保护反应均在室温下进行。
优选地，步骤(2)所述加入式iv所示被保护基r保护的胍基化合物的反应时间为6-20小时，例如6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。
优选地，步骤(2)所述脱保护反应的时间为5-24小时，例如5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。
另一方面，本发明提供如上所述胍类化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
优选地，所述溶剂合物为所述胍类化合物或其药学上可接受的盐的水合物和/或醇合物。在本发明中，所述胍类化合物的溶剂合物与所述胍类化合物或其药学上可接受的盐在作用效果上相当。
另一方面，本发明提供如上所述胍类化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体。
另一方面，本发明提供如上所述胍类化合物或其药学上可接受的盐的n-氧化物。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述胍类化合物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物组合物的剂型为口服制剂、肠胃外给药制剂或外用制剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂，溶液剂或凝胶剂。
在本发明中所述药物组合物可以制备成口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬浮液。供口服给药的片剂或胶囊可采用单位剂型，并可含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄耄胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸)、压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉)或可接受的润湿剂(如月桂基硫酸钠)。可按照常规制药实践中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或者可呈现为在使用前用水或其它合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂(例如山梨糖醇、糖浆、家肌纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性载体(可包括食用油)(例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)，需要的话还可含有常规的调味剂或着色剂。
另一方面，本发明提供了如上所述的胍类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或其n-氧化物或所述药物组合物在制备抑制消化酶活性的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明的胍类化合物或其药学上可接受的盐一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在临床上可用于急、慢性胰腺炎的治疗及辅助治疗，在休克病发时，能够抑制胰蛋白酶活性，组织起消化和破坏健康组织的“自动消化”过程，对于人体具有保护作用，在医药学领域，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1式(1)化合物的合成：
式(1)化合物结构为：
合成方法如下：
(1)4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12，12-二甲基-10-氧代-2，11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯的制备
将尼泊金乙酯(165mg，0.99mmol)溶于二氯甲烷(5ml)后加三乙胺(300mg，2.97mmol)，氮气保护下加入三光气(88.5mg，0.30mmol)。反应混合液室温下搅拌2小时后tlc监测显示原料尼泊金乙酯反应完全。4-羟基丁基-双叔丁氧羰基胍(100mg，0.27mmol)溶于干燥二氯甲烷(2ml)后加入到此反应液中，然后再加入三乙胺(300mg，2.97mmol)。此反应混合物室温下搅拌反应8小时，tlc显示反应完全。反应液中加入水终止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(117mg)，此处产物不经进一步纯化直接用于下步反应。
(2)1-((4-(乙氧羰基)苯氧基羰基)丁基胍三氟乙酸盐的制备
4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12,12-二甲基-10-氧代-2,11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯(117mg)溶于干燥二氯甲烷(2.0ml)，氮气流保护下加入三氟醋酸(1.0ml)，此反应混合液在室温下搅拌反应8小时，减压旋蒸至干，剩余固体用无水乙醚洗涤，干燥后得目标产物(35.0mg，三步总产率：26.5％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ1.31-1.34(t,3h,j＝7hz),1.54-1.60(m,2h),1.68-1.74(m,2h),3.14-3.18(m,2h),4.25-4.27(t,2h,j＝7hz),4.30-4.35(m,2h),7.39-7.41(dd,2h,j＝9hz),8.027-8.044(dd,2h,j＝8.5hz),7.03(d,2h,j＝8.5hz),7.89(d,2h,j＝9.0hz),8.10(bs,1h).ms(esi)[m+h]+(m/z):324.16,实测值:324.3。
实施例2式(1)化合物的合成
合成方法如下：
(1)4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12，12-二甲基-10-氧代-2，11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯的制备
将尼泊金乙酯(165mg，0.99mmol)溶于三氯甲烷(5ml)后加三乙胺(0.99mmol)，氮气保护下加入三光气(0.99mmol)。反应混合液室温下搅拌8小时后tlc监测显示原料尼泊金乙酯反应完全。4-羟基丁基-双叔丁氧羰基胍(0.792mmol)溶于干燥三氯甲烷(2ml)后加入到此反应液中，然后再加入三乙胺(300mg，2.97mmol)。此反应混合物室温下反应10小时，tlc显示反应完全。反应液中加入水终止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(117mg)，此处产物不经进一步纯化直接用于下步反应。
(2)1-((4-(乙氧羰基)苯氧基羰基)丁基胍三氟乙酸盐的制备
4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12,12-二甲基-10-氧代-2,11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯(117mg)溶于干燥三氯甲烷(2.0ml)，氮气流保护下加入三氟醋酸(1.0ml)，此反应混合液在室温下搅拌反应12小时，减压旋蒸至干，剩余固体用无水乙醚洗涤，干燥后得目标产物(31.0mg，三步总产率：23.5％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ1.31-1.34(t,3h,j＝7hz),1.54-1.60(m,2h),1.68-1.74(m,2h),3.14-3.18(m,2h),4.25-4.27(t,2h,j＝7hz),4.30-4.35(m,2h),7.39-7.41(dd,2h,j＝9hz),8.027-8.044(dd,2h,j＝8.5hz),7.03(d,2h,j＝8.5hz),7.89(d,2h,j＝9.0hz),8.10(bs,1h).ms(esi)[m+h]+(m/z):324.16,实测值:324.3。
实施例3式(1)化合物的合成
合成方法如下：
(1)4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12，12-二甲基-10-氧代-2，11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯的制备
将尼泊金乙酯(165mg，0.99mmol)溶于二氯甲烷(5ml)后加三乙胺(3.9mmol)，氮气保护下加入三光气(0.25mmol)。反应混合液室温下搅拌1小时后tlc监测显示原料尼泊金乙酯反应完全。4-羟基丁基-双叔丁氧羰基胍(0.375mmol)溶于干燥二氯甲烷(2ml)后加入到此反应液中，然后再加入三乙胺(300mg，2.97mmol)。此反应混合物室温下搅拌反应20小时，tlc显示反应完全。反应液中加入水终止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(117mg)，此处产物不经进一步纯化直接用于下步反应。
(2)1-((4-(乙氧羰基)苯氧基羰基)丁基胍三氟乙酸盐的制备
4-(8-(叔丁氧羰基氨基)-12,12-二甲基-10-氧代-2,11-二氧杂-7,9-二氮杂-8-烯-十二烷氧基)苯甲酸乙酯(117mg)溶于干燥二氯甲烷(2.0ml)，氮气流保护下加入三氟醋酸(1.0ml)，此反应混合液在室温下搅拌反应5小时，减压旋蒸至干，剩余固体用无水乙醚洗涤，干燥后得目标产物(38.5mg，三步总产率：29.1％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ1.31-1.34(t,3h,j＝7hz),1.54-1.60(m,2h),1.68-1.74(m,2h),3.14-3.18(m,2h),4.25-4.27(t,2h,j＝7hz),4.30-4.35(m,2h),7.39-7.41(dd,2h,j＝9hz),8.027-8.044(dd,2h,j＝8.5hz),7.03(d,2h,j＝8.5hz),7.89(d,2h,j＝9.0hz),8.10(bs,1h).ms(esi)[m+h]+(m/z):324.16,实测值:324.3。
实施例4-34
在本实施例中其制备方法与实施例1相似，只不过是根据反应产物的不同，选择带有不同基团的原料，其余反应过程以及反应条件的控制均与实施例1相同，成功制备得到式(2)-(31)的化合物，这些化合物的结构表征数据如表1所示：
表1
实施例35
在本实施例中，对实施例1以及实施例4-34制备得到的式(1)-式(31)的化合物对消化酶的抑制活性进行测定，测定方法如下：
该方法中使用的实验试剂和实验仪器如下：
(a)实验试剂：
1)消化酶反应缓冲液：100mmtris-hcl(ph7.8)containing1mglycerol(sigma),0.1mg/mlbovineserumalbumin(takara),and20μg/mlheparin(tci)
2)人源胰蛋白酶(上海雅心生物技术有限公司).
3)酶反应底物boc-phe-ser-arg-mca(吉尔生化上海有限公司)
4)对照化合物加贝酯(南京康满林有限公司)
(b)实验仪器：生物安全柜(thermoscientific)，荧光酶标仪(tecanm1000)。
所述测定方法如下：
第一步：配置溶液：消化酶酶反应缓冲液，不同浓度的酶溶液，底物溶液。
第二步：用酶反应缓冲液梯度稀释不同的底物溶液，然后加入到96孔酶标板中，底物最终浓度梯度为800μm、400μm、200μm、100μm、50μm、25μm、12.5μm、6.25μm、3.125μm、1.56μm、0μm。然后加入不同的合成胰蛋白酶的抑制化合物和对照化合物，化合物的最终浓度梯度为10μm、1μm、200nm、100nm、50nm、25nm、0nm，然后孵育至37度。之后在96孔酶标板中加入1nm胰蛋白的消化酶溶液，酶的终浓度为1nm。
第三步：用荧光酶标仪检测570nm波长检测荧光值，每五分钟检测一次，共检测1个小时
第四步：药物抑制效果观察和prism软件数据处理，计算抑制常数(ki)。
ki被归入3个范围之一，3个范围定义如下：
a：ki小于100nm
b：ki从100nm到500nm
c：ki大于500nm
所测定的结果如表2所示：
表2
从表2的结果可以看出，据大部分的该系列的胍基类化合物对于胰蛋白的消化酶均具有中等及较好的抑制作用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。