本发明涉及作为崩解剂或粘合剂添加到药物或食品领域中的固体制剂的低取代羟丙基纤维素，该低取代羟丙基纤维素具有良好的压缩性和防顶裂(capping)性能。
背景技术：
作为药品、健康食品等的固体制剂由于其中所含的崩解剂吸收水并且在其中膨胀而崩解。崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钙盐、淀粉及其衍生物。
特别是在制药领域中，缺乏稳定性的新开发的药物的数量在增加，从相互作用的角度来看，其添加剂是有限的。在这种情况下，低取代羟丙基纤维素被广泛用作非离子型崩解剂或粘合剂，并且可被认为是优选的添加剂。
作为药品或食品的固体制剂的剂型之一的片剂是通过将粉末压缩成预定形状而获得的固体制剂。片剂具有诸如处理容易的优点。特别是在药物领域中，片剂的产量为药物总产量的约50％。因此，片剂是最普及的剂型。
片剂可以通过例如干式直接压片法、干式制粒压片法、挤出制粒压片法或湿式制粒压片法来生产。干式直接压片法是将药物、赋形剂等的混合物直接压片成片剂的方法。干式直接压片法比湿式制粒压片法更为有利，因为干式直接压片法可以省略制粒、干燥和上浆步骤，从而使工艺简单，并且使生产成本大大降低。另一方面，与湿式制粒压片法相比，干式直接压片法更可能引起诸如药物含量不均匀、片剂重量变化和压片麻烦等问题。压片麻烦是指在压片过程中发生的麻烦，并且压片麻烦的典型例子包括粘住、粘合和顶裂。特别地，顶裂是片剂的一部分分离形成帽的压片麻烦。顶裂不仅导致异常的外观，而且还导致药物含量减少，因此应当防止顶裂。
已知一种通过将醚化反应产物分散在含酸的水中来控制纤维形式的颗粒的量的方法，其中酸的量为中和全部量的碱所需的量的5～80％，以溶解其中低取代羟丙基纤维素的一部分(jp51-063927a)。通过上述方法生产的低取代羟丙基纤维素由于纤维颗粒之间的缠结而具有良好的压缩性，从而可以在干式直接压片或湿式制粒压片方法期间防止顶裂。
还已知一种通过中和醚化反应产物中存在的全部碱而不溶解低取代羟丙基纤维素的一部分并且进行压实研磨来减少纤维形式的颗粒的量的方法(jp2008-133432a)。通过该方法获得的低取代羟丙基纤维素具有良好的流动性，并且尽管缺乏纤维形式的颗粒，其压缩性还是优于jp51-063927a的低取代羟丙基纤维素的压缩性。
技术实现要素：
然而，当将jp51-063927a或jp2008-133432a中描述的低取代羟丙基纤维素用于干式直接压片等时，由于压缩性不足而可能发生顶裂。因此，需要进一步提高压缩性。
本发明是为了克服上述现有技术的缺点而完成的。本发明的目的是提供具有良好压缩性和防顶裂性能的低取代羟丙基纤维素。
为了实现该目的而进行了大量研究，结果本发明人发现，长纤维颗粒和短纤维颗粒的比例受到控制的低取代羟丙基纤维素显示出良好的压缩性和防顶裂性能，并且完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供一种低取代羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为5～16重量％，并且基于动态图像分析将所有颗粒分为细颗粒、球形颗粒和由长纤维颗粒和短纤维颗粒组成的纤维颗粒，相对于所有颗粒的长纤维颗粒的体积分数为20～40％，相对于所有颗粒的短纤维颗粒的体积分数为26～60％，并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数，
其中，
所述细颗粒的纤维长度小于40μm，
所述球形颗粒的纤维长度为40μm以上，并且由第一和第二球形颗粒组成，其中第一球形颗粒的伸长率为0.5以上，伸长率是纤维直径与纤维长度之比，第二球形颗粒的伸长率小于0.5，长宽比为0.5以上，长宽比是最大feret直径与最小feret直径之比，并且圆度为0.7以上，圆度是面积与投影面积相同的圆的周长(peqpc)与实际颗粒的周长(preal)之比，
所述长纤维颗粒的纤维长度为200μm以上，伸长率小于0.5，并且由第一和第二长纤维颗粒组成，其中第一长纤维颗粒的长宽比小于0.5，第二长纤维颗粒的长宽比为0.5以上、并且圆度小于0.7，并且
所述短纤维颗粒的纤维长度为40μm以上且小于200μm，伸长率小于0.5，并且由第一和第二短纤维颗粒组成，其中第一短纤维颗粒的长宽比小于0.5，第二短纤维颗粒的长宽比为0.5以上、并且圆度小于0.7。
在本发明的另一方面，提供了一种包含所述低取代羟丙基纤维素的固体制剂。
在本发明的另一方面，提供一种用于生产所述低取代羟丙基纤维素的方法，包括以下步骤：将长度加权的平均宽度为10～25μm的粉末浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，以获得碱性纤维素；使所述碱性纤维素与环氧丙烷反应，以获得反应产物；用酸中和存在于所述反应产物中的所述碱金属氢氧化物，以沉淀出粗制低取代羟丙基纤维素，而不存在溶出部分或全部所述反应产物的步骤；洗涤所述粗制低取代羟丙基纤维素以获得经洗涤的低取代羟丙基纤维素；干燥所述经洗涤的低取代羟丙基纤维素以获得干燥后低取代羟丙基纤维素；以及粉碎所述干燥后低取代羟丙基纤维素。
根据本发明，由于所述低取代羟丙基纤维素具有良好的压缩性和防顶裂性能，因此可以生产出高质量的固体制剂。例如，可以生产出在压片、涂布、填充、运输等过程中导致较少顶裂的高品质片剂。此外，可以生产出在填充、输送等过程中引起较少裂纹的高品质颗粒等。
附图说明
图1是将低取代羟丙基纤维素的“全部颗粒”分为“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1和s2)”四种类型颗粒的流程图。
具体实施方式
在本说明书中，低取代羟丙基纤维素分为“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”、“球形颗粒”和“细颗粒”四种类型的颗粒。图1是概述将羟烷基烷基纤维素的“全部颗粒”分为“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1，s2)”四种类型的颗粒的流程图。
低取代羟丙基纤维素的各种类型的颗粒的各自体积分数可以通过动态图像分析来测量包括纤维长度(lefi)、纤维直径(difi)、伸长率、长宽比和圆度的形状参数来确定。动态图像分析是对分散在诸如气体和溶剂的流体中的颗粒的图像进行持续记录，二值化并分析以获得粒径或颗粒形状的方法。该分析可以通过使用例如动态图像分析型粒径分布分析仪qicpic/r16(sympatecgmbh制造)来进行。
所有颗粒a被分为纤维长度(lefi)为40μm以上的颗粒c和纤维长度小于40μm的细颗粒b。lefi被定义为在颗粒的轮廓内将颗粒的端相连的最长直接路径的长度。装配有m7镜头的qicpic/r16的检测极限为4.7μm，因此无法检测到lefi小于4.7μm的颗粒。然而，相对于低取代羟丙基纤维素的所有颗粒的体积，lefi小于4.7μm的颗粒的体积是非常小的，因此对于本发明的目的而言，其可忽略。
将lefi为40μm以上的颗粒c分为伸长率为0.5以上的第一球形颗粒(s1)和伸长率小于0.5的颗粒d，其中，伸长率是颗粒的纤维直径(difi)与lefi之比(difi/lefi)。difi被定义为颗粒的小直径，并且通过将颗粒的投影面积除以颗粒的纤维分支的所有长度的总和来计算。
lefi为40μm以上并且伸长率小于0.5的颗粒d被分为长宽比小于0.5的颗粒e和长宽比为0.5以上的颗粒f，其中长宽比为最小feret直径(fmin)与最大feret直径(fmax)之比(fmin/fmax)。每个颗粒具有大于0且不大于1的长宽比。feret直径是将颗粒置于其间的两个平行切线之间的距离。最大feret直径(fmax)是考虑到通过将方向从0°改变到180°的所有可能的取向的颗粒的成对切线之间的最大距离，并且最小feret直径(fmin)是考虑到通过将方向从0°改变到180°的所有可能取向的颗粒的成对切线之间的最小距离。
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长宽比小于0.5的纤维颗粒e被分为lefi为200μm以上的第一长纤维颗粒(lf1)和lefi小于200μm的第一短纤维颗粒(sf1)。
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长宽比为0.5以上的颗粒f被分为圆度为0.7以上的第二球形颗粒(s2)和圆度小于0.7的纤维颗粒g。圆度是面积与颗粒的投影面积(ap)相同的圆的周长(peqpc)与实际颗粒的周长(preal)之比，并且由下式定义。每个颗粒具有大于0且不大于1的圆度。圆度较小的颗粒具有较不规则的形状。eqpc是相同投影面积的圆的直径，并且被定义为具有与颗粒的投影面积相同的面积的圆的直径，并且也被称为heywood直径。
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上且圆度小于0.7的纤维颗粒g被分为lefi为200μm以上的第二长纤维颗粒(lf2)和lefi小于200μm的第二短纤维颗粒(sf2)。
低取代羟丙基纤维素的细颗粒的体积(vm)可以通过下式计算，其中每个细颗粒被认为是直径为eqpc的球。
vm＝(π/6)×(eqpc)3×nm，
其中，nm是样品中细颗粒的数量，eqpc是细颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。
在本说明书中，lefi为40μm以上的颗粒，它们是所有颗粒中除了lefi小于40μm的细颗粒以外的颗粒，基于上述的颗粒形状参数如lefi、伸长率、长宽比和圆度，被分为将彼此区分开来的“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”和“球形颗粒”。
<长纤维颗粒>
满足以下lf1或lf2的定义的颗粒组成“长纤维颗粒”。
lf1：伸长率小于0.5、长宽比小于0.5且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒，以及
lf2：伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上、圆度小于0.7且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒。
低取代羟丙基纤维素的长纤维颗粒的体积(vlf)可以通过下式来计算，其中每个长纤维颗粒被认为是底部直径为difi，高度为lefi的圆柱体。
vlf＝(π/4)×(difi)2×(lefi)×nlf，
其中nlf是样品中长纤维颗粒的数量，difi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于为50％累积值的中值lefi。
根据上式分别计算满足定义lf1的颗粒的体积和满足定义lf2的颗粒的体积，并且体积的总和是指羟烷基烷基纤维素的长纤维颗粒的体积。
<短纤维颗粒>
满足以下sf1或sf2的定义的颗粒组成“短纤维颗粒”。
sf1：伸长率小于0.5、长宽比小于0.5、lefi(纤维长度)不小于40μm且小于200μm的颗粒，以及
sf2：伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上、圆度小于0.7、lefi(纤维长度)不小于40μm且小于200μm的颗粒。
以与上述长纤维颗粒相同的方式，低取代羟丙基纤维素的短纤维颗粒的体积(vsf)可以通过下式来计算，其中每个短纤维颗粒被认为是底部直径为difi，高度为lefi的圆柱体。
vsf＝(π/4)×(difi)2×(lefi)×nsf，
其中nsf是样品中短纤维颗粒的数量，difi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值lefi。
根据上式分别计算满足定义sf1的颗粒的体积和满足定义sf2的颗粒的体积，并且体积的总和是指低取代羟丙基纤维素的短纤维颗粒的体积。
<球形颗粒>
满足s1或s2定义的颗粒组成“球形颗粒”。
s1：lefi(纤维长度)为40μm以上、伸长率为0.5以上的颗粒，以及
s2：lefi(纤维长度)为40μm以上、伸长率小于0.5、长宽比为0.5以上且圆度为0.7以上的颗粒。
低取代羟丙基纤维素的球形颗粒的体积(vs)可以通过下式来计算，其中每个球形颗粒被认为是直径为eqpc的球体。
vs＝(π/6)×(eqpc)3×ns，
其中ns是样品中球形颗粒的数量，eqpc是球形颗粒的基于数量的粒径累积分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。
根据上式分别计算满足定义s1的颗粒的体积和满足定义s2的颗粒的体积，并且体积的总和是指低取代羟丙基纤维素的球形颗粒的体积。
可以根据上述定义的体积vm、vlf、vsf和vs，从以下对应式子计算出低取代羟丙基纤维素的每种类型颗粒的体积分数。
细颗粒的体积分数＝{vm/(vm+vlf+vsf+vs)}×100
长纤维颗粒的体积分数＝{vlf/(vm+vlf+vsf+vs)}×100
短纤维颗粒的体积分数＝{vsf/(vm+vlf+vsf+vs)}×100
球形颗粒的体积分数＝{vs/(vm+vlf+vsf+vs)}×100
从流动性好、压缩性高和防顶裂性能的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的长纤维颗粒的体积分数为20～40％，优选为22～35％，更优选为24～30％。
从流动性好、压缩性高和防顶裂性能的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的短纤维颗粒的体积分数为26～60％，优选为35～55％，更优选为40～50％。
从提高流动性的角度来看，低取代羟丙基纤维素的短纤维颗粒的体积分数与长纤维颗粒的体积分数之比(短纤维颗粒/长纤维颗粒)优选为1.35～2.50，更优选为1.40～2.40，进一步优选为1.50～2.30。
从流动性好、压缩性高和防顶裂性能的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的纤维颗粒的体积分数，即，长纤维颗粒和短纤维颗粒的总体积分数优选为60～85％，更优选为65～80％，进一步优选为70～75％。
从流动性好和防顶裂性能的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的球形颗粒的体积分数优选为15～35％，更优选为18～30％，进一步优选为20～28％。
从流动性好的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的细颗粒的体积分数优选小于10.0％，更优选小于8.0％，进一步优选小于5.0％。
该低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基含量为5～16重量％，优选为6～15重量％，更优选为7～14重量％。羟丙氧基含量小于5重量％的低取代羟丙基纤维素具有低的吸水膨胀性。羟丙氧基含量超过16重量％的低取代羟丙基纤维素的水溶性增加，使得包含它的固体制剂的崩解性不足。可以通过日本药典第十七版的“低取代羟丙基纤维素”中所述的测定来确定羟丙氧基含量。
从崩解性和压缩性的角度来看，通过干式激光衍射确定的该低取代羟丙基纤维素的基于体积的平均粒径优选为10～120μm，更优选为30～100μm，进一步优选为40～90μm，特别优选为50～70μm。基于体积的平均粒径是指对应于基于体积的累积粒径分布曲线的50％累积值的直径，并且可以使用例如激光衍射粒径分布分析仪“mastersizer3000”(由malverninstrumentsltd生产)来测量。
该低取代羟丙基纤维素可以用作固体制剂如片剂、颗粒剂、细颗粒剂或胶囊的粘合剂或崩解剂。该低取代羟丙基纤维素特别适合作为易于处理和最普遍使用的片剂。片剂可以通过干式直接压片法、湿式混合制粒压片法、流化床制粒压片法、干法制粒压片法中的任何一种方法来获得。干式直接压片法尤其适合，因为其生产工艺简单，并且包含比湿式混合制粒压片法等方法更简化的生产步骤，从而大大降低了生产成本。
术语“颗粒”或“细颗粒”是指通过将至少含有该低取代羟丙基纤维素和药物的混合物制粒而获得的产物。胶囊可以通过包封颗粒或细颗粒来生产。
从压缩性、崩解性和存放稳定性的角度来看，固体制剂中该低取代羟丙基纤维素含量优选为2～50重量％，更优选为5～30重量％，进一步优选为5～20重量％。
接下来描述通过干式直接压片来生产包含该低取代羟丙基纤维素的片剂的方法。在干式直接压片法中，可以通过包括用压片机以预定压力压缩至少该低取代羟丙基纤维素、药物和润滑剂的混合物的步骤的方法来生产片剂。药物可以是以下任一种形式：细粉、粗颗粒和制粒产品。相对于100重量份的至少含有该低取代羟丙基纤维素和药物(润滑剂除外)的混合物，润滑剂的用量优选为0.05～2.0重量份。
可以通过使用诸如旋转式压片机或单冲压片机的压片机来生产片剂。片剂的尺寸可以自由选择。从处理容易性和摄取性的角度来看，片剂直径优选为6～12mm，并且片剂重量(即，每片的重量)优选为70～700mg。从片剂硬度和减少压片麻烦的角度来看，压片时的压片压力优选为50～300mpa。
从片剂质量的角度来看，片剂的顶裂发生率优选为0％。顶裂发生率可以通过包括以下步骤的方法来确定：将其中具有50个片剂的滚筒以25rpm转动100次，共4分钟，并且使用日本药典第十七版的“片剂脆性测试”中描述的片剂脆性测试仪计数已经发生顶裂的片剂的数量。例如，可以使用脆性测试仪ta(erwekagmbh的产品)来测量。
从片剂硬度或减少顶裂发生率的角度来看，该低取代羟丙基纤维素的压缩性优选为250n以上，更优选为300n以上，进一步优选为350n以上。
该低取代羟丙基纤维素的压缩性是指通过使用直径为12mm的圆形平面冲头的单冲压片机以10.0kn(约88.5mpa)的压片压力压缩450mg的湿度被控制为2.8～3.8重量％的干燥损失(即，含水量)的该低取代羟丙基纤维素而获得的片剂的硬度。
干燥损失(即，含水量)可以通过日本药典第十七版的“一般测试”中的“干燥损失测试”中描述的方法来确定。
可以通过在片剂的直径方向上以预定速率施加负荷，从片剂破裂时的最大破裂强度以来测量片剂的硬度。例如，可以使用片剂硬度测试仪“tbh-125”(erwekagmbh的产品)来测量。
从连续压片期间粉末的流动性或者减小片剂重量变化的角度来看，该低取代羟丙基基纤维素的休止角优选为55°以下，更优选为54°以下，进一步优选为53°以下。该低取代羟丙基基纤维素的休止角是通过将粉末连续落在平面上并堆积而形成的锥体的生成线与水平面之间的角度。例如，可以使用粉末特性评估装置“pt-s型粉末测试仪”(由hosokawamicroncorporation制造)来测量。
生产包含根据本发明的低取代羟丙基纤维素的固体制剂所使用的药物没有特别限制，只要其可口服给药即可。药物的实例包括中枢神经系统药物、循环系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、抗生素、止咳药和祛痰药、抗组胺药，解热镇痛药和消炎药、利尿药物、自主神经药物、抗疟药、抗腹泻药、精神药物和维生素以及其衍生物。
中枢神经系统药物的实例包括地西泮、艾地苯醌、对乙酰氨基酚、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙烯胺和氯氮卓。
循环系统药物的实例包括吗多明(molsidomine)、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。
呼吸系统药物的实例包括氨来占诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。
消化系统药物的实例包括具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物，如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西米替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；和5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨青霉素(talampicillin)、盐酸巴西霉素(bacampicillin)、头孢克洛和红霉素。
止咳和祛痰药的实例包括盐酸诺斯卡品、柠檬酸喷托维林(carbetapentane)、柠檬酸异米尼尔(isoaminilecitrate)和磷酸二甲啡烷。
抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。
解热镇痛药和抗炎药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、苏拉芬、阿司匹林和酮洛芬。
利尿药物的实例包括咖啡因。
自主神经药物的实例包括二氢可待因磷酸盐、消旋甲基麻黄碱盐酸盐、阿托品硫酸盐、乙酰胆碱氯化物和新斯的明。
抗疟药物的实例包括盐酸奎宁。
抗腹泻药物的实例包括盐酸洛哌丁胺。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括维生素a、维生素b1、呋喃硫胺、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、泛酸钙和氨甲环酸。
在生产含有该低取代羟丙基纤维素的固体制剂时，可以按通常的量使用通常用于固体制剂的崩解剂、粘合剂、增量剂、味觉矫正成分、风味剂、润滑剂和/或类似物。
崩解剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素和交聚维酮。
粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。
增量剂的实例包括赤藓糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸钙和硫酸钙。
味觉矫正成分的实例包括柠檬酸、酒石酸和苹果酸。
风味剂的实例包括薄荷醇、薄荷油和香草醛。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
接下来描述用于生产低取代羟丙基纤维素的方法。
粉末浆粕的长度加权平均宽度为10～25μm，优选为15～24μm，更优选为15～22μm。当粉末浆粕的长度加权平均宽度小于10μm时，由此得到的低取代羟丙基纤维素具有较小的膨胀能力，并且由此获得的片剂需要较长的崩解时间。当粉末浆粕的长度加权平均宽度大于25μm时，由此得到的低取代羟丙基纤维素流动性变差，使得压片过程中片剂重量的变化变大。传统上不使用长度加权平均宽度小于25μm的粉末浆粕，因为相信其具有低纤维强度，使得在压实碾磨期间纤维容易被切割成小片段，并且长纤维颗粒和短纤维颗粒的体积分数的减小使压缩性变差并且导致裂顶。
从用碱金属氢氧化物溶液的调节效率或混合性能的角度来看，粉末浆粕的长度加权平均长度优选为0.1～1.0mm。
可以根据jis(日本工业标准)p8226的方法(自动光学分析)来确定浆粕的长度加权平均宽度和长度加权平均长度。可以使用例如kajaani纤维长度分析仪fs300(metsoautomationinc.的产品)来测量它们。
作为浆粕，可以使用木浆或棉绒浆粕。从不含gmo(gmo：转基因生物)的角度来看，来源于木材的浆粕是特别优选的。作为木材种类，可以使用诸如松树、云杉或铁杉的针叶树，或诸如桉树或枫树的阔叶树。
用于生产该低取代羟丙基纤维素的方法包括以下步骤：将长度加权平均宽度为10～25μm的粉末浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱性纤维素；使该碱性纤维素与环氧丙烷反应以获得反应产物；用酸中和该反应产物中存在的碱金属氢氧化物以沉淀出粗制低取代羟丙基纤维素，而不存在溶出部分或全部该反应产物的步骤；洗涤该粗制低取代羟丙基纤维素以获得经洗涤的低取代羟丙基纤维素；干燥该经洗涤的低取代羟丙基纤维素以获得干燥后低取代羟丙基纤维素；以及粉碎该干燥后低取代羟丙基纤维素。
更具体地，首先，将原料粉末浆粕与碱金属氢氧化物溶液如氢氧化钠水溶液接触，以获得碱性纤维素。可以例如通过将氢氧化钠水溶液滴加或喷洒到粉末浆粕中，并且在内部搅拌型反应器中将它们混合来获得该碱性纤维素。
接下来，使该碱性纤维素与环氧丙烷反应。可以在生产出该碱性纤维素之后在内部搅拌型反应器中进行该反应，或者可以在其中引入了所生产的碱性纤维素的另一反应器中进行该反应。
然后，将由此获得的反应产物分散在包含酸诸如乙酸或盐酸的水中或热水中用于中和，酸的量为中和该反应产物中存在的碱金属氢氧化物所需的量(当量)，以沉淀出粗制低取代羟丙基纤维素。中和该反应产物中存在的碱金属氢氧化物所需的当量是中和用于与浆粕接触的碱金属氢氧化物溶液中的碱金属氢氧化物所需的当量。
接下来，在洗涤步骤中纯化该粗制低取代羟丙基纤维素，然后进行干燥步骤和粉碎步骤，以获得所需的低取代羟丙基纤维素。
在粉碎步骤中，优选使用冲击式粉碎机。冲击式粉碎机的实例可以包括锤磨机、冲击式磨机和victory磨机。此外，优选通过传统方法筛选粉碎的低取代羟丙基纤维素以除去未充分粉碎的粗粉末。可以使用开孔优选为75～200μm的筛子。
实施例
下面，通过实施例和比较例具体说明本发明。应该理解，本发明不受实施例的限制。
<使用的浆粕>
使用粉末浆粕a～d和片状浆粕e。浆粕a～e各自的长度加权平均宽度和长度加权平均长度分别为：浆粕a为23μm和0.5mm，浆粕b为21μm和0.5mm，浆粕c为17μm和0.4mm，浆粕d为13μm和0.4mm，浆粕e为21μm和1.7mm。
根据jisp8226的方法，通过用kajaani纤维长度分析仪fs300(metsoautomationinc.的产品)分析通过将每种浆粕充分分散在水中制备的50ml的分散体来确定粉末和片状浆粕的长度加权平均宽度和长度加权平均长度。
<实施例1>
在内部容积为10l的内部搅拌型反应器中装载625g的来自木材的长度加权平均宽度为23μm且长度加权平均长度为0.5mm的粉末浆粕a(600g作为无水部分)。在搅拌的同时向该反应器加入250g的浓度为35重量％的氢氧化钠水溶液。将它们在45℃的夹套温度混合30分钟，得到含10重量％的氢氧化钠的碱性纤维素。接下来，用氮吹扫反应器，并加入96g的环氧丙烷(基于无水浆粕为0.160重量份)。将所得混合物在60℃的夹套温度反应2小时，同时搅拌，得到971g反应产物。
接下来，向反应器中加入6562.5g(100％的中和当量)的2重量％乙酸溶液，并且搅拌所得到的混合物以进行中和，从而沉淀出粗制低取代羟丙基纤维素。用分批式(batchtype)离心分离机以3000rpm的转速将沉淀物洗涤并脱水，然后在80℃的柜式干燥机中干燥18小时。将干燥的产物用冲击式磨机(“victorymillvp-1”，hosokawamicroncorporation的产品)粉碎，并通过开孔为150μm的筛子筛分粉碎的产物，以获得低取代羟丙基纤维素。
确定由此获得的低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基含量，并且如下所述，也确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的平均粒径、体积分数以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<平均粒径的确定>
通过基于夫琅禾费(fraunhofer)衍射理论的干式方法，使用激光衍射粒径分布分析仪“mastersizer3000”(malverninstrumentltd的产品)，在分散压力为2巴，散射强度为2～10％的条件下，测量与基于体积的累积粒径分布曲线的50％累积值相对应的直径，来确定平均粒径。
<各种颗粒的体积分数的确定>
通过包括以下步骤的方法来确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)各自的体积分数：使用配备有恒定供料器“vibri/l”、气流式分散器“rodos/l”和m7镜头的动态图像分析型粒径分布分析仪“qicpic/r16”(sympaticgmbh的产品)，在帧率为500hz，喷嘴为4mm并且分散压力为1巴的条件下，对样品颗粒进行测量，以获得颗粒的图像；通过分析软件“windox5version：5.9.1.1”分析颗粒的图像，以找到每种颗粒的基于数量的中值eqpc、基于数量的中值lefi、基于数量的中值difi、伸长率、长宽比和圆度；并且根据上式，基于由此找到的值来计算体积分数。分析期间使用的分区(division)是m7。
<压缩性的确定>
通过包括以下步骤的方法来确定压缩性：将低取代羟丙基纤维素在含有饱和氯化锂水溶液的25℃的干燥器(相对湿度：约11％)中存放一周，以将含水量控制为2.8～3.8重量％；使用配备有直径为12mm的圆形平面冲头的桌上型压片机“handtab200”(ichihashiseiki的产品)，以10kn(约88.5mpa)的压片压力，将所存放的低取代羟丙基纤维素压缩成450mg的片剂；以及通过使用片剂硬度测试仪“tbh-125”(erweka的产品)在片剂直径方向上以1mm/秒的速度向片剂施加负荷，测量破裂时的最大强度作为片剂的硬度。
<休止角的确定>
通过使用粉末特性评估装置“pt-s型粉末测试仪”(由hosokawamicroncorporation制造)的方法(注入法)确定休止角，其中通过漏斗将样品粉末供给到直径为80mm的圆形台上，直到获得恒定的角度；然后测量堆积粉末的角度(台面与粉末的山坡之间的角度)。
<实施例2>
除了使用长度加权平均长度为0.5mm，长度加权平均宽度为21μm的源自木材的粉末浆粕b以外，以与实施例1中相同的方式获得低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<实施例3>
除了环氧丙烷的量变为69g(基于无水浆粕为0.115重量份)以外，以与实施例2中相同的方式得到低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<实施例4>
除了将环氧丙烷的量变为126g(基于无水浆粕为0.210重量份)以外，以与实施例2中相同的方式得到低取代羟丙基纤维素。对于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<实施例5>
除了使用来自木材的长度加权平均宽度为17μm且长度加权平均长度为0.4mm的粉末浆粕c以外，以与实施例1中相同的方式获得低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<实施例6>
除了使用来自木材的长度加权平均宽度为13μm且长度加权平均长度为0.4mm的粉末浆粕d以外，以与实施例1中相同的方式获得低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<比较例1>
除了通过使用分批型行星球磨机“p-5”(fritschgmbh的产品)以255rpm将干燥后的产物粉碎60分钟并且使用开孔为106μm的筛子筛分粉碎后的产物以外，以与实施例2中相同的方式获得低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
<比较例2>
将源自木材的长度加权平均宽度为21μm，长度加权平均长度为1.7mm的片状浆粕e浸入浓度为43重量％的氢氧化钠水溶液中，然后挤压，得到含22.0重量％的氢氧化钠的碱性纤维素。在反应器中填装100重量份的所得碱性纤维素并且用氮吹扫。然后向反应器中添加11.3重量份的环氧丙烷。在50℃的夹套温度通过搅拌使所得混合物反应2小时，然后在60℃的夹套温度反应1小时，得到108.0重量份的反应产物。向捏合机中加入250重量份的45℃的温水和6.6重量份(中和当量的20％)的乙酸。将反应产物引入并分散在其中，并在45℃的夹套温度搅拌40分钟以溶出部分低取代羟丙基纤维素。然后向其中加入乙酸(26.4重量份，中和当量的80％)，以完全中和，使粗制低取代羟丙基纤维素结晶。将所得结晶产物分散在3000重量份约90℃的热水中。用分批式离心分离机以3000rpm的转速对分散体进行洗涤和脱水，然后在柜式干燥器中在80℃干燥18小时。使用冲击式磨机“victorymillvp-1”(hosokawamicroncorporation的产品)将干燥产物粉碎，将粉碎后的产物通过开孔为75μm的筛子筛分，得到低取代羟丙基纤维素。关于由此得到的低取代羟丙基纤维素，以与实施例1中相同的方式确定各种颗粒(长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒)的羟丙氧基含量、平均粒径、体积分数，以及压缩性和休止角。结果示于表1。
通过如下所述的干式直接压片法，使用上述每个实施例和比较例中得到的低取代羟丙基纤维素生产片剂，并且确定裂顶发生率。(1)要被压片的药物颗粒的制备
将对乙酰氨基酚粉末(490g，yamamotochemicalind.的产品)置于流化床制粒机“multiplexmp-01”(powreccorp.的产品)中。在进气温度为60℃，空气流量为0.5～0.7m3/min，排气温度为30～35℃，喷射空气压力为200kpa，喷射速率为10g/min的条件下，向其喷射200g的羟丙基甲基纤维素的5重量％水溶液(羟丙氧基含量：8.8重量％，甲基含量：29.0重量％，其2重量％的水溶液在20℃的粘度：3.0mpa·s，信越化学工业株式会社的产品)的同时，将其制粒。然后，干燥至排气温度达到45℃后，通过开孔为500μm的筛子筛分干燥的制粒物，以获得含有98重量％的对乙酰氨基酚的对乙酰氨基酚颗粒。
(2)压片和评估
将90重量份的对乙酰氨基酚颗粒与10重量份的低取代羟丙基纤维素混合后，向其加入0.5重量份的作为润滑剂的硬脂酸镁并混合。将得到的混合物用旋转式压片机“virgo”(kikusuiseisakusho的产品)以12.5kn(约249mpa)的压片压力和20rpm的压片速率压片，得到各自直径为8mm，曲率半径为12mm，片剂重量为200mg的药片。确定由此获得的药片的顶裂发生率。结果示于表1。
将五十片药片放入脆性测试仪ta(erwekagmbh的产品)的滚筒中，并以25rpm旋转100次，共4分钟。然后计数发生顶裂的片剂的数量，即裂解成两层的片剂的数量，并根据下式计算顶裂发生率：
顶裂发生率(％)＝{(发生顶裂的片剂的数量)/50}×100
在实施例1、2、5和6中各自获得的低取代羟丙基纤维素的长纤维颗粒的体积分数为20％以上，短纤维颗粒的体积分数为26％以上，并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数，羟丙氧基取代度为11％，具有高压缩性，完全防止发生顶裂，并且具有表现出55°以下的休止角的良好流动性。此外，粉末浆粕的长度加权平均宽度减小越多，短纤维颗粒的体积分数增加越多，并且长纤维颗粒的体积分数减小越多。结果，该产品不仅改善了压缩性，而且改善了流动性，休止角减小。尽管该低取代羟丙基纤维素的压缩性被认为是纤维颗粒的缠结所致，但是从实施例1、2、5和6的结果可以看出，在纤维颗粒中，长纤维颗粒对该低取代羟丙基纤维素的压缩性几乎没有贡献，但是短纤维颗粒对其贡献很大。这意味着具有较大体积分数的短纤维颗粒的低取代羟丙基纤维素改善了压缩性。短纤维颗粒有助于压缩性被认为是由于通过压缩形成致密产品时容易重新排列。另一方面，长纤维颗粒几乎无助于压缩性被认为是由于主要粒径大而在压缩时难以形成致密的产物。
尽管含有许多纤维颗粒的低取代羟丙基纤维素被认为导致流动性劣化，但是从上述结果可以看出，长纤维颗粒比短纤维颗粒更导致流动性劣化。与短纤维颗粒相比，长纤维颗粒倾向于彼此缠结，从而认为长纤维颗粒的增加导致休止角增加和流动性劣化。
在比较例1和2中各自获得的低取代羟丙基纤维素的长纤维颗粒的体积分数小于20％，短纤维颗粒的体积分数小于26％，羟丙氧基取代度为11％，是具有低休止角的流动性优异的粉末，但是由于低压缩性而引起顶裂。在比较例1中，认为通过压实碾磨将纤维颗粒切割成较小的片段，从而减小长纤维颗粒和短纤维颗粒的体积分数。在包括溶出部分低取代羟丙基纤维素的步骤的比较例2中，认为粒状颗粒的体积分数增加，而长纤维颗粒和短纤维颗粒的体积分数减少。
此外，从实施例3和4的结果可以看出，无论羟丙氧基取代度如何，长纤维颗粒的体积分数为20％以上、短纤维颗粒的体积分数为26％以上、并且短纤维颗粒的体积分数大于长纤维颗粒的体积分数的低取代羟丙基纤维素具有高压缩性，完全防止顶裂，并具有良好的流动性，休止角为55°以下。比较其中每种浆粕都具有相同长度加权平均宽度的实施例2、3和4中各自得到的低取代羟丙基纤维素，当羟丙氧基取代度增加时，发现存在长纤维颗粒的体积分数略微减小而短纤维颗粒的体积分数略微增加的趋势。认为这是因为羟丙氧基取代度的增加提高了粉碎能力，从而纤维容易被切割。然而，与浆粕的长度加权平均宽度对长纤维颗粒和短纤维颗粒的体积分数的影响相比，羟丙氧基取代度对这些体积分数的影响是非常有限的。