本发明涉及一种药物中间体的不对称合成方法，具体为天然抗白血病药物三尖杉碱酯碱的母核三尖杉碱中间体e环的不对称合成方法。
背景技术：
三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种生物碱，具有较好的抗癌活性，在临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、急性单核型细胞白血病、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病及真红细胞增多症等疾病，对淋巴瘤也有一定的治疗效果。其中高三尖杉酯碱于2012年被美国fda批准上市，用来治疗成人慢性髓细胞白血病。
目前，临床上使用的三尖杉酯碱类药物都是从植物中提取的，由于三尖杉植物资源有限，生长周期长，且植物中具有抗癌活性的酯类生物碱含量极低(每100g三尖杉枝叶中总生物碱含量只有0.39％)，若要大量投入用于制作抗癌药物，依靠从植物中提取的方法，显然无法满足临床的需求，且价格会相当昂贵。此外，植物的大量砍伐导致树种濒临灭绝，严重破坏生态平衡。因此，开发新的药源非常有意义，人工合成三尖杉酯碱就是一条重要途径。
三尖杉碱是三尖杉酯碱的基本骨架，是已发现的18种三尖杉酯碱的母核，为手性化合物。文献报道的三尖杉碱的不对称合成大都采用手性化合物为起始原料，或使用手性辅基的方法，(j.org.chem.1995,60,115；tetrahedron:asymmetry1997,8,191；j.org.chem.2004,69,3087；chem.pharm.bull.1999,47,983；tetrahedronlett.2002,43,6011；j.org.chem.2007,72,7352；j.org.chem.2008,73,8045；org.lett.2008,10,3045；helv.chim.acta.2012,95,2502；j.am.chem.soc.2006,128,10370；org.lett.2008,10,4129.)。但这些方法大都具有原料成本较高、路线较长，每步合成中间体的分离纯化需层析方法来完成，分离困难，总收率低等缺点，与工业应用相距甚远。本方法以我们以前完成的三尖杉酯碱c环(公开于中国专利cn201410224701)和三尖杉酯碱d环(公开于中国专利cn201410225442)为基础，期望提供一种利用催化不对称合成方法实现三尖杉碱关键手性中间体e环合成新技术，为三尖杉酯碱的工业全合成奠定基础。
如上结构式为三尖杉碱的基本结构，包括a、b、c、d、e五个环，含有三个连续的手性中心(3s,4s,5r)，本发明主要涉及在合成三尖杉碱e环中间体t的同时，高立体选择性地连续构建相邻的三个手性中心。
技术实现要素：
本发明提供一种简单高效的不对称合成含有a、b、c、d、e五个环的三尖杉碱的中间体的方法。本方法催化合成效率高，总收率可达51.8％，为以后的工业化生产提供一条实用的不对称合成路线。
本发明的合成方法反应过程为：以10,10a-二氢-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮杂-8,11-(6h,9h)-二酮(化合物n)为原料，经过酮烯醇氧原子的酯化反应、不对称脱羧烯丙基化、wacker氧化及aldol缩合、选择性催化加氢和氧化得到关键的手性中间体(11bs，12s，14as)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)。
本发明具体可包括六个反应步骤：
第一步：酮烯醇氧原子的酯化反应：碱性条件下，化合物n与氯甲酸烯丙基酯反应生成(8)-氧代-6,8,9,10-四氢-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮杂-11-醇的烯丙氧甲酸酯(化合物n-1)。
其中，碱性环境由二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、叔丁醇锂、双(三甲基硅基)胺钾(khmds)、双(三甲基硅基)氨锂(lhmds)、双(三甲基硅基)氨钠(nahmds)或氢化钠提供。
其中，所用溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚碸、乙二醇二甲醚等非质子性溶剂的一种或前述各项的任意混合物。
优选的，碱为二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂中的一种。
优选的，溶剂为四氢呋喃。
上述过程中，反应温度及时间为在-78～0℃之间反应3～5h。
经第一步反应，化合物n-1收率可达80～99％。
第二步：不对称脱羧烯丙基化反应：化合物n-1在催化剂和配体作用下反应得到(s)-10a-烯丙基-10,10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)。
其中，催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯、二(三-叔丁基丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双[1，2-双(二苯基膦)乙烷]钯、双(三-o-甲苯磷)钯、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-基亚(1，4-萘苯醌)钯、1，3-双(2，6-二-异丙苯基咪唑-2-基1，4-萘醌钯、双(三环己基磷)钯、双(3，5，3’，5’-二甲氧基二亚苄基丙酮)钯中的一种。
其中，配体为(4s，4's)-2，2'-(丙烷-2，2-二基)双(4-(叔丁基)-4，5-二氢噁唑)、(s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑、n，n'-((1s，2s)-环己烷-1，2-二基)双(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)、(((4r，5r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)双(亚甲基))二(二苯基膦)、(5as，8as)-1，13-双(二苯基膦基)-5a，6，7，8，8a，9-六氢-5h-色烯并[3，2-d]夹氧杂蒽、2，2'-双(二苯基膦基)-1，1'-联二萘、2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4-苯基-4，5-二氢噁唑、(s)-4-苄基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑、(s)-4-(叔丁基)-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑、(s)-4-(叔丁基)-2-(2-(二苯基膦基)-5-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢噁唑、(s)-2-(2-(双(4-(三氟甲基)苯基)膦基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-(叔丁基)-4，5-二氢噁唑中的一种。
所使用的溶剂，为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚碸中的一种或几种的混合液。
优选的，所使用的催化剂，为1，3-双(2，6-二-异丙苯基)咪唑-2-基1，4-萘醌)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(3，5，3’，5’-二甲氧基二亚苄基丙酮)钯的其中一种。
优选的，配体选自(s)-4-苄基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑、(s)-4-(叔丁基)-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑的其中一种。
第二步反应过程中，反应温度及时间为在-15～30℃中反应2～5h。
优选的，化合物n-1与催化剂摩尔比为1：0.001～0.2，较佳的摩尔比为1：0.005～0.15，化合物n-1与配体摩尔比为1:0.01～0.05，较佳的摩尔比为1:0.02～0.04。产物n-2的收率达80～99％，ee值为90.0～99.5％。
第三步：wacker氧化反应：化合物n-2在催化剂作用下发生wacker氧化反应得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10,10a-二氢-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]吖庚因-8,11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)。
其中，反应中使用的氧化剂为空气或氧气。
其中，反应中使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种或其与水的混合溶液。
反应的催化剂为纳米氯化钯、纳米氯化铜、纳米氯化金、纳米氯化铂、氯化钯与氯化亚铜的不同比例的混合物和氯化铂与氯化亚铜的不同比例的混合物中的一种。优选氯化钯与氯化亚铜的混合物。
其中反应的温度为35～78℃，优选38～52℃。
优选的一种比例为化合物n-2、氯化钯、氯化亚铜的摩尔比为1:0.2:1。此时化合物n-3的产率为76～88％，ee值93.0～98.52％。
第四步：aldol缩合反应：化合物n-3在碱性条件下发生分子内aldol缩合反应得到三尖杉碱的关键手性中间体(s)-5,6-二氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2-a]氮杂-3,13-(2h,14h)-二酮(化合物n-4)。
其中，反应中提供碱性环境的为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾中的一种。
其中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种或几种的混合液。
优选的，碱性环境由氢氧化钠或氢氧化钾提供。
优选的，溶剂为乙醇与水的混合溶液或甲醇。
优选的，反应温度为85℃，反应时间为2小时。
优选的一种比例是化合物n-3与碱的摩尔比为1:5。此时反应产物n-4的产率为92～95％，ee值为96.56～98.02％。化合物t的产率可达95％，ee值为98.02％。
第五步：选择性催化加氢：化合物n-4溶于溶剂中，于一定温度下进行选择性催化加氢，得到(11bs，14as)-5,6,11b，12-四氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2，2-a]氮杂-3,13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)。
其中，反应的催化剂为钯碳、雷尼镍、负载镍、非晶态镍、二氧化铂中的一种。
其中，反应的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸、乙酸乙酯中的一种或几种的混合液。
优选的，催化剂为钯碳、非晶态镍的其中一种。
优选的，溶剂为乙醇与乙酸的混合溶液或甲醇。
优选的，反应温度为25℃，反应时间为24小时。
优选的，化合物n-4与催化剂摩尔比为1：0.01～0.2，较佳的摩尔比为1：0.1～0.15，产物n-5的收率达75～85％，ee值为90.0～98.2％。
第六步：可见光与ag/tio2和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：化合物n-5的甲醇溶液中加入ag/tio2和萨伦锰(salen-mn)，在可见光引发下于室温空气氧化，得到三尖杉碱的关键手性中间体(11bs，12s，14as)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)，收率,89～93％，ee值高于98.06％。
其中，ag/tio2为纳米颗粒，其摩尔比为2～18％，萨伦锰(salen-mn)为上步反应产物的0.2～1％(摩尔比)。
其中，反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
其中，反应温度为-10～35℃，优选-5～20℃。
其中，可见光包括普通可见光，阳光和led灯光。
化合物t的收率为80％，ee值为98.06％。
具体实施方式
为了能够进一步说明本发明的合成方法，以下举具体实施例进行说明，请参见下文：
实施例1
第一步反应的碱为二异丙基氨基锂，第二步反应的催化剂为四(三苯基膦)钯、配体为(s)-4-苄基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑。
第一步：酮烯醇氧原子的烯丙基氧甲酰化：实验在氮气氛保护环境下进行，化合物n2.59g(10mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中，降温至-50℃，二异丙基氨基锂20ml(1mmol/ml)缓慢加入反应体系中，保持低温环境搅拌1h，氯甲酸烯丙酯1.2ml(20mmol)缓慢加入反应体系，反应4小时。保持-50℃，饱和氯化铵10ml缓慢加入反应体系，逐渐升至室温，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得淡黄色(8-氧代-6，8，9，10-四氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-11-基)碳酸酯(化合物n-1)3.26g，产率为95％。第一步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.831(s，1h)，6.610(s，1h)，5.961(m，3h)，5.391(d，j＝17.5hz，1h)，5.311(d，j＝10.5hz，1h)，4.677(d，j＝6.0hz，2h)，2.921(s，2h)，2.830(s，2h)，2.557(t，j＝7.5hz，2h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ174.72，153.91，147.04，146.77，134.14，131.97，131.25，126.33，125.66，119.56，109.98，104.39，101.38，69.35，44.02，34.69，28.10，21.70ppm。
第二步：不对称脱羧烯丙基化：将四(三苯基膦)钯115mg(0.1mmol)和(s)-4-苄基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑105mg(0.25mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下搅拌30min，3.43g化合物n-1(10mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入上述反应体系中，反应4h，浓缩，柱色谱分离，得到(s)-10a-烯丙基-10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5':4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)2.84g，产率为95％。第二步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.941(s，1h)，6.632(s，1h)，5.996(dd，j＝2.5，1.0hz，2h)，5.740(m，1h)，5.276(m，2h)，4.304(ddd，j＝19.5，13.5，6.5hz，1h)，3.218(dd，j＝13.5，6.5hz，1h)，3.078(m，1h)，2.791(m，3h)，2.202(m，4h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ210.09，175.82，151.34，147.28，132.72，132.07，131.45，120.98，109.48，108.51，101.97，73.20，38.70，37.41，31.87，30.15，29.67ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
三步：wacker氧化：3.15g化合物n-2(10mmol)溶于40mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氯化钯354.7mg(2mmol)和氯化亚铜99mg(10mmol)，冰浴下缓慢滴加10ml水，搅拌30min，转移至40℃反应，反应4小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]吖庚因-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)2.71g，产率为86％。第三步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.912(s，1h)，6.634(s，1h)，6.000(dd，j＝3.0，1.5hz，2h)，4.306(m，1h)，3.262(d，j＝17.0hz，1h)，3.050(m，3h)，2.850(m，1h)，2.445(m，1h)，2.345(m，1h)，2.250(s，3h)，2.192(m，2h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ208.99，204.66，175.72，151.35，147.28，132.19，131.95，109.68，108.72，102.02，71.57，45.38，38.37，32.04，31.84，30.89，29.56ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
第四步：aldol缩合：3.15g化合物n-3(10mmol)溶于40ml甲醇中，加入到100ml圆底烧瓶中，加入溶解有氢氧化钾2.8g(50mmol)的水溶液10ml，加热回流反应2h。降至室温，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体(s)-5，6-二氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3，13-(2h，14h)-二酮(化合物n-4)2.82g，产率为95％。第四步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.69(d，j＝5.0hz，2h)，6.21(s，1h)，6.00(d，j＝4.0hz，2h)，4.09-4.04(m，1h)，3.39--3.32(m，1h)，3.13-3.07(m，1h)，2.991(m，1h)，2.80(d，j＝17.5hz，1h)，2.64(d，j＝17.5hz，1h)，2.60-2.52(m，1h)，2.30(q，j＝16.5，9.0hz，1h)，2.09-2.03(m，1h)，1.95(q，j＝12.5，8.0hz，1h)ppm；13cnmr(125mhz，cdcl3)δ202.68，177.92，173.94，149.72，146.66，132.46，130.92，124.12，110.93，108.93，101.82，71.91，48.00，36.20，34.20，33.78，30.31ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
第五步：选择性催化加氢：3.0g化合物n-4(10mmol)溶于50ml无水乙醇和10ml乙酸中，加入钯碳(300mg)，氢气置换反应体系数次，于氢气气氛下室温反应24h，将反应液过滤，浓缩得黄色油状化合物，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离得到白色固体(11bs，14as)-5,6,11b，12-四氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2，2-a]氮杂-3,13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)2.54g，产率为85％。第五步产物n-5相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.632(d，j＝2.5hz，2h)，5.921(dd，j＝3.0，1.0hz，2h)，4.241(m，1h)，3.533(dd，j＝11.0，10.0hz，1h)，2.980(m，2h)，2.815(m，4h)，2.615(m，1h)，2.303(m，1h)，2.180(m，3h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ215.02，174.31，147.30，146.54，130.58，129.12，111.90，111.22，101.28，67.22，53.13，49.37，43.75，35.81，35.71，31.10，29.85ppm；hplc(daicelchiralcelia
第六步：可见光与和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：2.99g化合物n-5(10mmol)溶于40ml绝对甲醇中，室温下加入ag/tio2(12％)0.38g和溶于10ml绝对甲醇的salen-mn0.5mmol，在可见光辐射下保持于室温反应3h。浓缩除去甲醇，加入300ml二氯甲烷，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，干燥，浓缩，柱层析得到(11bs，12s，14as)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)2.89g，产率为80％。第六步产物t相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.64(s，1h)，6.60(s，1h)，5.90(s，2h)，4.13(d，j＝6.0hz，1h)，4.10-4.03(m，1h)，3.91-3.84(m，1h)，3.40(d，j＝6.0hz，1h)，3.36(s，3h)，3.32(s，3h)，3.19-3.16(m，1h)，2.61(d，j＝13.5hz，1h)，2.56-2.52(m，1h)，2.22-2.11(m，5h)，2.07(d，j＝13.5hz，1h)ppm；13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.10，147.28，146.48，132.92，127.59，112.20，111.23，107.65，101.19，76.23，67.02，60.01，50.45，48.96，39.50，38.83，38.02，31.24，29.53ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
实施例2
第一步反应的碱为双(三甲基硅基)氨基钠，第二步反应的催化剂为双(3，5，3’，5’-二甲氧基二亚苄基丙酮)钯、配体为((s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑。
第一步：烯丙基氧甲酰化：实验在氮气氛保护环境下进行，2.59g化合物n(10mmol)溶于100ml无水thf中，降温至-50℃，双(三甲基硅基)氨基钠20ml(1mmol/ml)缓慢加入反应体系，保持低温环境搅拌1h，氯甲酸烯丙酯1.2ml(20mmol)缓慢加入反应体系，反应4小时。保持-60℃，饱和氯化铵10ml缓慢加入反应体系，逐渐升至室温，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得淡黄色(8-氧代-6，8，9，10-四氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-11-基)碳酸酯(化合物n-1)3.26g，产率为96％。第一步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.831(s，1h)，6.610(s，1h)，5.961(m，3h)，5.391(d，j＝17.5hz，1h)，5.311(d，j＝10.5hz，1h)，4.677(d，j＝6.0hz，2h)，2.921(s，2h)，2.830(s，2h)，2.557(t，j＝7.5hz，2h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ174.72，153.91，147.04，146.77，134.14，131.97，131.25，126.33，125.66，119.56，109.98，104.39，101.38，69.35，44.02，34.69，28.10，21.70ppm；
第二步：不对称脱羧烯丙基化：将双(3，5，3’，5’-二甲氧基二亚苄基丙酮)钯81.5mg(0.1mmol)和(((s)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氢噁唑113.8mg(0.25mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下搅拌30min，3.43g化合物n-1(10mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入上述反应体系中，反应4h，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到(s)-10a-烯丙基10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5':4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)2.84g，产率为95％。第二步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.941(s，1h)，6.632(s，1h)，5.996(dd，j＝2.5，1.0hz，2h)，5.740(m，1h)，5.276(m，2h)，4.304(ddd，j＝19.5，13.5，6.5hz，1h)，3.218(dd，j＝13.5，6.5hz，1h)，3.078(m，1h)，2.791(m，3h)，2.202(m，4h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ210.09，175.82，151.34，147.28，132.72，132.07，131.45，120.98，109.48，108.51，101.97，73.20，38.70，37.41，31.87，30.15，29.67ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
第三步：wacker氧化：3.15g化合物n-2(10mmol)溶于40mln，n-二甲基甲酰胺中，加入纳米氯化钯167.4mg(1mmol)和氯化铜99mg(10mmol)，冰浴下缓慢滴加10ml水，搅拌30min，转移至40℃反应，反应4小时。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]吖庚因-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)2.71g，产率为90％。第三步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.912(s，1h)，6.634(s，1h)，6.000(dd，j＝3.0，1.5hz，2h)，4.306(m，1h)，3.262(d，j＝17.0hz，1h)，3.050(m，3h)，2.850(m，1h)，2.445(m，1h)，2.345(m，1h)，2.250(s，3h)，2.192(m，2h)ppm；13cnmr(500mhz，cdcl3)δ208.99，204.66，175.72，151.35，147.28，132.19，131.95，109.68，108.72，102.02，71.57，45.38，38.37，32.04，31.84，30.89，29.56ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
第四步：aaldol缩合：3.15g化合物n-3(10mmol)溶于40ml甲醇中，加入到100ml圆底烧瓶中，加入溶解有氢氧化钠2.0g(50mmol)的水溶液10ml，加热回流反应2h。降至室温，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体(s)-5，6-二氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3，13-(2h，14h)-二酮(化合物n-4)2.82g，产率为95％。第四步产物相关数据如下：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.69(d，j＝5.0hz，2h)，6.21(s，1h)，6.00(d，j＝4.0hz，2h)，4.09-4.04(m，1h)，3.39--3.32(m，1h)，3.13-3.07(m，1h)，2.991(m，1h)，2.80(d，j＝17.5hz，1h)，2.64(d，j＝17.5hz，1h)，2.60-2.52(m，1h)，2.30(q，j＝16.5，9.0hz，1h)，2.09-2.03(m，1h)，1.95(q，j＝12.5，8.0hz，1h)ppm；13cnmr(125mhz，cdcl3)δ202.68，177.92，173.94，149.72，146.66，132.46，130.92，124.12，110.93，108.93，101.82，71.91，48.00，36.20，34.20，33.78，30.31ppm；hplc(daicelchiralceloz-h
第五步：选择性催化加氢：3.0g化合物n-4(10mmol)溶于50ml绝对甲醇和10ml乙酸中，加入钯碳(300mg)，氢气置换反应体系数次，于氢气气氛下室温反应24h，将反应液过滤，浓缩得黄色油状化合物，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离得到白色固体(11bs，14as)-5,6,11b，12-四氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2，2-a]氮杂-3,13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)，产率为89.6％，ee＝91.98％。
第六步：可见光与和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：2.99g化合物n-5(10mmol)溶于40ml绝对甲醇中，室温下加入ag/tio2(5％)0.38g和溶于10ml绝对甲醇的salen-mn0.7mmol，在可见光辐射下保持于室温反应3h。浓缩除去甲醇，加入300ml二氯甲烷，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，干燥，浓缩，柱层析得到(11bs，12s，14as)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)，产率为90.5％，ee＝98.5％。
实施例3
第一步反应的碱为双(三甲基硅基)氨钾，溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，第二步反应的催化剂为双(三-o-甲苯磷)钯、配体为(((4r，5r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)双(亚甲基))二(二苯基膦)，第三步反应的催化剂为氯化铂与氯化亚铜的混合物。
第一步：酮的烯醇氧原子的酯化反应：实验在氮气环境下进行，化合物n2.59g(10mmol)溶于100ml无水n，n-二甲基甲酰胺中，降温至-45℃，双(三甲基硅基)氨钾20ml(1mmol/ml)缓慢加入反应体系中，保持低温环境搅拌1h，氯甲酸烯丙酯1.2ml(20mmol)缓慢加入反应体系，反应4h。保持-45℃，饱和氯化铵10ml缓慢加入反应体系，逐渐升至室温，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得淡黄色(8-氧代-6，8，9，10-四氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-11-基)碳酸酯(化合物n-1)，产率为90％。
第二步：不对称脱羧烯丙基化：将双(三-o-甲苯磷)钯71.5mg(0.1mmol)和(((4r，5r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)双(亚甲基))二(二苯基膦)52.6mg(0.25mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下搅拌30min，化合物n-13.43g(10mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入上述反应体系中，反应4h，浓缩，柱色谱分离，得到(s)-10a-烯丙基10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5':4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)，产率为90％，ee＝92.4％。
第三步：wacker氧化：2.99g化合物n-2(10mmol)溶于40ml乙腈中，加入氯化铂1.06g(2mmol)和氯化亚铜99mg(10mmol)，冰浴下缓慢滴加10ml水，搅拌30min，转移至40℃反应，反应4h。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10，10a二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]吖庚因-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)，产率为82％，ee＝90.74％。
第四步：aldol缩合：3.15g化合物n-3(10mmol)溶于40ml甲醇中，加入到100ml圆底烧瓶中，缓慢加入氢化钠2.0g(50mmol，60％)的水溶液10ml，加热回流反应2h。降至室温，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体(s)-5，6-二氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3，13(2h，14h)-二酮(化合物n-4，产率为96％，ee＝86.56％。
第五步：选择性催化加氢：3.0g化合物n-4(10mmol)溶于50ml绝对乙醇和10ml乙酸中，加入非晶态镍(350mg)，氢气置换反应体系数次，于氢气气氛下室温反应24h，将反应液过滤，浓缩得黄色油状化合物，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离得到白色固体(11bs，14as)-5,6,11b，12-四氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4,5]苯并[1,2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1,2，2-a]氮杂-3,13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)，产率为82％，ee＝85.84％。
第六步：可见光与和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：2.99g化合物n-5(10mmol)溶于40ml绝对甲醇中，加入ag/tio2(12％)0.38g和溶于10ml绝对甲醇的salen-mn0.5mmol，在led灯光辐射下保持15℃反应3h。浓缩除去甲醇，加入300ml二氯甲烷，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，干燥，浓缩，柱层析得到(11bs，12s，14as)-12-羟基-13,13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1,2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)，产率为89.2％，ee＝99.1％。
实施例4
第一步反应的碱为双(三甲基硅基)氨钠，溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，第二步反应的催化剂为氯化钯、配体为(s)-4-(叔丁基)-2-(2-(二苯基膦基)-5-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢噁唑，第三步反应的催化剂为氯化铂与氯化亚铜的混合物。
第一步：酮的烯醇氧原子的酯化反应：实验在氮气环境下进行，化合物n2.59g(10mmol)溶于100ml无水n，n-二甲基甲酰胺中，降温至-40℃，双(三甲基硅基)氨钠20ml(1mmol/ml)缓慢加入反应体系中，保持低温环境搅拌1h，氯甲酸烯丙酯1.2ml(20mmol)缓慢加入反应体系，反应4h。保持-40℃，饱和氯化铵10ml缓慢加入反应体系，逐渐升至室温，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得淡黄色(8-氧代-6，8，9，10-四氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-11-基)碳酸酯(化合物n-1)，产率为88％
第二步：不对称脱羧烯丙基化：将氯化钯17.7mg(0.1mmol)和(s)-4-(叔丁基)-2-(2-(二苯基膦基)-5-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢噁唑113mg(0.25mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下搅拌30min，3.43g化合物n-1(10mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入上述反应体系中，反应4h，浓缩，柱色谱分离，得到(s)-10a-烯丙基10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5':4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)，产率为89％，ee＝96.6％。
第三步：wacker氧化：2.99g化合物n-2(10mmol)溶于40mln，n-二甲基甲酰胺中，加入氯化铂1.06g(2mmol)和氯化亚铜1.19g(12mmol)，冰浴下缓慢滴加10ml水，搅拌30min，转移至40℃反应，反应4h。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10，10a二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]吖庚因-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)，产率为80％，ee＝94.38％。
第四步：aldol缩合：3.15g化合物n-3(10mmol)溶于40ml甲醇中，加入到100ml圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾5.6g(50mmol)的水溶液10ml，加热回流反应2h。降至室温，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体(s)-5，6-二氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3，13(2h，14h)-二酮(化合物n-4)，产率为93％，ee＝96.24％。
第五步：选择性催化加氢：3.0g化合物n-4(10mmol)溶于50ml绝对乙醇和10ml乙酸中，加入二氧化铂(230mg)，氢气置换反应体系数次，于氢气气氛下室温反应24h，将反应液过滤，浓缩得黄色油状化合物，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离得到白色固体(11bs，14as)-5，6，11b，12-四氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2，2-a]氮杂-3，13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)，产率为80％，ee＝92.56％。
第六步：可见光与和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：2.99g化合物n-5(10mmol)溶于40ml绝对甲醇中，室温下加入ag/tio2(8％)0.38g和溶于10ml绝对甲醇的salen-mn0.9mmol，在可见光辐射下保持于10℃反应3h。浓缩除去甲醇，加入300ml二氯甲烷，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，干燥，浓缩，柱层析得到(11bs，12s，14as)-12-羟基-13，13-二甲氧基-5，6，11b，12，13，14-六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)，产率为92.2％，ee＝98.6％。
实施例5
第一步反应的碱为二异丙基氨基锂，溶剂为1,4-二氧六环，第二步反应的催化剂为醋酸钯、配体为(((4r，5r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)双(亚甲基))二(二苯基膦)，第三步反应的催化剂为纳米氯化铂与纳米氯化亚铜的混合物。
第一步：酮的烯醇氧原子的酯化反应：实验在氮气环境下进行，化合物n2.59g(10mmol)溶于100ml无水1,4-二氧六环，降温至-40℃，二异丙基氨基锂20ml(1mmol/ml)缓慢加入反应体系中，保持低温环境搅拌1h，氯甲酸烯丙酯1.2ml(20mmol)缓慢加入反应体系，反应4h。保持-40℃，饱和氯化铵10ml缓慢加入反应体系，逐渐升至室温，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得淡黄色(8-氧代-6，8，9，10-四氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-11-基)碳酸酯(化合物n-1)，产率为80％
第二步：不对称脱羧烯丙基化：将醋酸钯17.7mg(0.1mmol)和(((4r，5r)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)双(亚甲基))二(二苯基膦)113mg(0.25mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下搅拌30min，3.43g化合物n-1(10mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入上述反应体系中，反应4h，浓缩，柱色谱分离，得到(s)-10a-烯丙基10，10a-二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5':4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]氮杂-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-2)，产率为90％，ee＝90.6％。
第三步：wacker氧化：2.99g化合物n-2(10mmol)溶于40mln，n-二甲基甲酰胺中，加入纳米氯化铂1.06g(2mmol)和纳米氯化亚铜1.19g(12mmol)，冰浴下缓慢滴加10ml水，搅拌30min，转移至40℃反应，反应4h。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到(s)-10a-(2-氧代丙基)-10，10a二氢-5h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]吡咯并[1，2-a]吖庚因-8，11-(6h，9h)-二酮(化合物n-3)，产率为87％，ee＝90.38％。
第四步：aldol缩合：3.15g化合物n-3(10mmol)溶于40ml乙醇中，加入到100ml圆底烧瓶中，加入氢氧化钾2.8g(50mmol)的水溶液10ml，加热回流反应2h。降至室温，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体(s)-5，6-二氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3，13(2h，14h)-二酮(化合物n-4)，产率为91％，ee＝86.24％。
第五步：选择性催化加氢：3.0g化合物n-4(10mmol)溶于50ml绝对甲醇和10ml乙酸中，加入二氧化铂(230mg)，氢气置换反应体系数次，于氢气气氛下室温反应24h，将反应液过滤，浓缩得黄色油状化合物，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱色谱分离得到白色固体(11bs，14as)-5，6，11b，12-四氢-1h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊二烯并[b]吡咯并[1，2，2-a]氮杂-3，13-(2h，14h)-二酮(化合物n-5)，产率为82％，ee＝85.56％。
第六步：可见光与和萨伦锰(salen-mn)共催化空气氧化：2.99g化合物n-5(10mmol)溶于40ml绝对甲醇中，加入ag/tio2(16％)0.38g和溶于10ml绝对甲醇的salen-mn0.9mmol，在可见光辐射下保持0℃反应3h。浓缩除去甲醇，加入300ml二氯甲烷，水洗3次，饱和氯化钠洗3次，干燥，浓缩，柱层析得到(11bs，12s，14as)-12-羟基-13，13-二甲氧基5，6，11b，12，13，14六氢-1h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4'，5'：4，5]苯并[1，2-d]环戊烷并[b]吡咯并[1，2-a]氮杂-3(2h)-酮(化合物t)，产率为90.5％，ee＝98.8％。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。