螺环4‑氢吡唑类化合物的合成方法与流程
本发明属于合成技术领域，尤其涉及一种螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法。
背景技术：
螺环化合物是一类用于构建具有生物活性化合物的基本框架，自然界中存在许多含有此类结构单元的物质。在过去几年中，有效合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法主要有钯催化的domino-heck串联反应，c-h键活化等，以生成螺环化合物，该反应存在区域选择性问题且副反应较多。而且上述方法在直接合成具有生物活性的螺环4-氢吡唑类化合物方面涉及较少。另一方面，虽然目前已有大量合成1-/3-氢吡唑类化合物的文献和专利报道，但是有效合成4-氢吡唑类化合物方法却仅有个别文献提及非常有限的例子。因此，发展一类高效合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法成非常有必要。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种直接合成螺环4-氢吡唑类化合物的方法，该方法成本低、操作简单、产率高、底物适用性广、后处理简单且无需柱层析。
为实现上述目的，本发明采用了以下的技术方案：
本发明提供了一种螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中，式(i)的对甲苯磺酰腙类化合物和碱在有机溶剂发生反应，得到式(ii)的螺环4-氢吡唑类化合物，其中反应温度为25-160℃，反应式如下：
其中，x为o或nr3；
r为烷基或芳香基；
r1为氢、卤素或烷基；
r2为芳香基或杂芳基；
r3为氢、烷基或磺酰基。
进一步地烷基为直链或支链烷基。
优选地，烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基、己基或庚基。
进一步地，芳香基为取代或未取代的苯基、吡啶基、萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基，其中，芳香基的取代基为烷基、烷氧基或卤素。
进一步地，杂芳基是取代或未取代的带有氮、氧和硫原子中的至少一个的芳香基。
优选地，杂芳基为5员、6员或并环的芳基。
进一步地，芳基和杂芳基上可带有一个或多个取代基。
优选地，所述取代基选自烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、和卤素；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
更优选地，上述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基或己基。
更优选地，烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
进一步地，在本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
进一步地，磺酰基为甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲苯磺酰基或氯苯磺酰基。
优选地，碱选自氟化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种。
进一步地，有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、卤代苯、二甲亚砜和2，2-二甲基丁烷中的一种或几种。
优选地，有机溶剂相对于炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物用量为5-20ml/mmol。
优选地，反应温度优选85-160℃。
进一步地，本发明中，反应时间为8-14小时。
借由上述技术方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种螺环4-氢吡唑类化合物的合成方法，其中对甲苯磺酰腙类化合物和碱在有机溶剂中发生反应得到螺环4-氢吡唑类化合物。在本发明中，将偶极与炔设计到分子内，在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应，因而，该方法具有原料易制备、操作简单安全、无需催化剂、无需柱层析和能够绿色高效地得到螺环4-氢吡唑类化合物等优势。
此外，在本发明中，不同的连接基团(x＝linker)作为起始原料均可以高效的得到目标产物，生成结构多样化的螺环4-氢吡唑类化合物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
附图简要说明
图1是本发明中实施例1产物2a的h谱图；
图2是本发明中实施例1产物2a的c谱图；
图3是本发明中实施例2产物2b的h谱图；
图4是本发明中实施例2产物2b的c谱图；
图5是本发明中实施例3产物2c的h谱图；
图6是本发明中实施例3产物2c的c谱图；
图7是本发明中实施例4产物2d的h谱图；
图8是本发明中实施例4产物2d的c谱图；
图9是本发明中实施例5产物2e的h谱图；
图10是本发明中实施例5产物2e的c谱图；
图11是本发明中实施例6产物2f的h谱图；
图12是本发明中实施例6产物2f的c谱图；
图13是本发明中实施例7产物2g的h谱图；
图14是本发明中实施例7产物2g的c谱图；
图15是本发明中实施例8产物2h的h谱图；
图16是本发明中实施例8产物2h的c谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明的目的，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
反应式如下：
将原料1a(0.3mmol)、碳酸钾(0.6mmol)和
对所得产物2a做核磁共振表征，如图1所示的h谱和图2所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例2
反应式如下：
将原料1b(0.3mmol)、碳酸铯(0.6mmol)和
对所得产物2b做核磁共振表征，如图3所示的h谱和图4所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例3
反应式如下：
将原料1c(0.3mmol)、碳酸钾(0.6mmol)和
对所得产物2c做核磁共振表征，如图5所示的h谱和图6所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例4
反应式如下：
将原料1d(0.3mmol)、甲醇钠(0.6mmol)和
对所得产物2d做核磁共振表征，如图7所示的h谱和图8所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例5
反应式如下：
将原料1e(0.3mmol)、氢氧化钾(0.6mmol)和
对所得产物2e做核磁共振表征，如图9所示的h谱和图10所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例6
反应式如下：
将原料1f(0.3mmol)、碳酸钾(0.6mmol)和
对所得产物2f做核磁共振表征，如图11所示的h谱和图12所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例7
反应式如下：
将原料1g(0.3mmol)、碳酸钾(0.6mmol)和
对所得产物2g做核磁共振表征，如图13所示的h谱和图14所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
实施例8
反应式如下：
将原料1h(0.3mmol)、叔丁醇锂(0.6mmol)和
对所得产物2g做核磁共振表征，如图15所示的h谱和图16所示的c谱，氘代试剂为cdcl3。
综上所述，本发明将偶极与炔通过不同的连接基团(x＝linker)链接，将它们设计到一个分子内，在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应，得到了官能团多样化的螺环4-氢吡唑类化合物。该类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，在医药化工领域具有广泛的应用。同时该方法学具有原料易制备、操作简单安全、无需催化剂、无需柱层析、产率很高、稳定有机配体等优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
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