本发明涉及一种制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法以及用于其的中间体。更具体地说，本发明涉及一种通过简单过程以高收率制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法以及用于其的中间体。
背景技术：
3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物具有下式(1)的结构，并已有效用作在制备下式(2)的软海绵素b和具有抗癌活性的下式(3)的eribulin甲磺酸盐中的c14-c23部分的中间体[参见美国专利号5,436,238和韩国专利号10-1434673]。
对于制备式(1)的3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物，已经报道了各种合成方法，但是其中大多数存在合成途径过长和收率低的问题。
例如，韩国专利号10-1434673中公开的制备方法包括臭氧分解、氢化和重复保护和脱保护，因此效率低且反应步骤长，从而难以工业化。
此外，wo2014/183211a1公开了式(1)的3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物可以通过下面的反应方案1的合成步骤制备。
[反应方案1]
然而，由于呋喃环2位的立体选择性低而形成差向异构体，因此反应方案1中制备的化合物6a难以分离。
因此，需要开发一种能够通过简单过程以高收率制备式(1)的3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法。
技术实现要素：
[技术问题]
本发明人致力于克服制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的上述问题，并且发现目标化合物可以通过使用三唑化合物作为中间体而以高收率简单制备。
因此，本发明的一个目的是提供一种通过简单过程以高收率制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于上述制备方法的中间体。
[技术方案]
本发明的一个实施方式涉及一种制备下式(1)的3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法，其包括以下步骤：
(i)使下式(4)的化合物与烯丙基溴反应以得到下式(5)的化合物；
(ii)使下式(5)的化合物与芳基磺酰基叠氮化物反应以得到下式(6)的三唑化合物；
(iii)使下式(6)的三唑化合物进行脱氮和重排并然后进行水解以得到下式(7)的四氢呋喃化合物；
(iv)使下式(7)的四氢呋喃化合物进行维蒂希(wittig)反应以得到下式(8)的化合物；
(v)使下式(8)的化合物进行硼氢化反应并然后进行氧化以得到下式(9)的化合物；以及
(vi)使下式(9)的化合物的羟基氧化：
其中，
r是被c1-c6烷基取代或未取代的芳基磺酰基，特别是对甲苯磺酰基，并且
pg表示保护基，特别是叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
如本文所用的术语“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基等，但不限于此。
本文使用的术语“芳基磺酰基”是指被芳基取代的磺酰基(-so2-)，并且芳基包括所有的芳族基团、杂芳族基团及其部分还原的衍生物。芳族基团是指5-15元单环或稠环。杂芳族基团是指含有至少一个选自氧、硫和氮的原子的芳族基团。芳基的代表性实例包括苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、恶唑基、噻唑基和四氢萘基等、但不限于此。
在下文中，参照以下反应方案2对本发明的方法进行更详细的说明。以下反应方案2所示的方法只代表典型的示例，可以对试剂和反应条件进行各种变化而没有限制。
[反应方案2]
步骤1：式(5)化合物的合成
式(5)化合物可以通过在碱的存在下使式(4)化合物与烯丙基溴反应来获得。
碱可以是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等，优选双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
而且，上述反应可以在作为催化剂的正四丁基碘化铵的存在下进行。
反应优选在0-25℃的温度下进行3-6小时。
作为反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。特别地，二甲基甲酰胺是优选的。
同时，用作起始物质的式(4)化合物可以通过已知的方法[参见org.lett.2005,7,19,4083-4086；tetrahedron2003,59,5861-5868]容易地合成或可商购获得。
步骤2：式(6)化合物的合成
式(6)的三唑化合物可以通过在碱的存在下使式(5)化合物与芳基磺酰基叠氮化物(rn3)反应来获得。
碱可以是正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，优选正丁基锂。
反应优选在-78℃至-20℃的温度下进行30分钟至4小时。
作为反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。特别地，四氢呋喃是优选的。
步骤3：式(7)化合物的合成
式(7)化合物可以通过将式(6)的三唑化合物进行脱氮和重排，然后进行水解来获得。
如以下反应方案3所示，脱氮和重排可以在铑催化剂的存在下依次进行，这允许立体选择性合成四氢呋喃环化合物。因此，可以以高收率制备式(1)化合物而不会难以分离外消旋物。
[反应方案3]
铑催化剂可以是四乙酸二铑(ii)、羧酸二铑(ii)、甲酰胺化二铑(ii)等，优选四乙酸二铑(ii)。
脱氮和重排优选在回流条件下进行0.5-2小时。
式(7)化合物可以通过在氧化铝(al2o3)的存在下使通过脱氮和重排产生的亚胺化合物水解而获得。
水解优选在室温下进行0.5-1小时。
作为用于脱氮和重排以及水解的反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等。特别优选甲苯。
步骤4：式(8)化合物的合成
式(8)化合物可以通过使式(7)化合物进行维蒂希反应来获得。
维蒂希反应可以使用甲基三苯基溴化鏻(mepph3br)和叔丁醇钾(kotbu)进行。
该反应优选在0至10℃的温度下进行1至2小时。
作为反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等。特别地，四氢呋喃是优选的。
步骤5：式(9)化合物的合成
式(9)化合物可以通过使式(8)化合物进行硼氢化并然后进行氧化而获得。
硼氢化可以使用二异戊基硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等进行，优选使用二异戊基硼烷进行。
硼氢化反应优选在-20℃至-10℃的温度下进行30分钟至3小时。
氧化可以在碱的存在下使用过氧化氢、过硼酸钠等进行。特别地，过氧化氢是优选的。
碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。
该反应优选在15-25℃的温度下进行4-15小时。
作为反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。特别地，四氢呋喃是优选的。
步骤6：式(1)化合物的合成
式(1)的目标化合物可以通过使式(9)的化合物的羟基氧化来获得。
可以使用戴斯-马丁氧化剂、swern氧化、collins试剂、重铬酸吡啶鎓(pdc)、pfitzner-moffatt氧化剂、parikh-doering氧化、ley氧化等进行氧化，优选使用戴斯-马丁氧化剂进行氧化。
氧化优选在15-30℃的温度下进行1-4小时。
作为反应溶剂，可以使用不影响反应的极性溶剂，其具体实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等。特别地，二氯甲烷是优选的。
本发明的一个实施方式涉及下式(6)的化合物，其为用于制备式(1)化合物的中间体：
其中，
r是被c1-c6烷基取代或未取代的芳基磺酰基，特别是对甲苯磺酰基，并且
pg表示保护基，特别是叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
本发明的一个实施方式涉及制备下式(6)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)使下式(4)的化合物与烯丙基溴反应以得到下式(5)的化合物；以及
(ii)使下式(5)的化合物与芳基磺酰基叠氮化物反应：
其中，
r是被c1-c6烷基取代或未取代的芳基磺酰基，特别是对甲苯磺酰基，并且
pg表示保护基，特别是叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
制备式(6)化合物的方法包括与制备式(1)化合物的上述方法中相同的步骤1和2，因此将省略其详细描述。
本发明的一个实施方式涉及制备下式(1)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(iii)使下式(6)的三唑化合物进行脱氮和重排并然后进行水解以得到下式(7)的四氢呋喃化合物；
(iv)使下式(7)的四氢呋喃化合物进行维蒂希反应以得到下式(8)的化合物；
(v)使下式(8)的化合物进行硼氢化反应并然后进行氧化以得到下式(9)的化合物；以及
(vi)使下式(9)的化合物的羟基氧化：
其中，
r是被c1-c6烷基取代或未取代的芳基磺酰基，特别是对甲苯磺酰基，并且
pg表示保护基，特别是叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
该制备方法包括与制备式(1)化合物的上述方法相同的步骤3至6，因此将省略其详细描述。
[有益效果]
根据本发明的方法，式(1)的3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物可以通过使用式(6)的三唑化合物作为中间体，通过简单过程以高收率制备。
具体实施方式
将通过以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施例仅仅是被描述用于说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：式(5)化合物的合成
将(4s)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)庚-1-炔-4-醇(6.74g)溶于n,n-二甲基甲酰胺(167ml)中，并将所得溶液冷却至0℃。然后，向其中依次加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(27.58ml)、烯丙基溴(2.46ml)和正丁基碘化铵(2.08g)。将所得溶液缓慢温热至室温并搅拌6小时。向所得溶液中加入饱和氯化铵水溶液以完成反应，然后用乙醚萃取。将有机层用10重量％氯化锂洗涤，用无水硫酸钠干燥，并然后减压浓缩。将产物通过硅胶柱色谱纯化以得到黄色油状物(4s)-4-(烯丙氧基)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)庚-1-炔(6.5g，87.7％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.68-7.65(m,4h),7.42-7.34(m,6h),5.88-5.84(m,1h),5.29-5.22(dd,j＝17.1hz,1h),5.16-5.12(dd,j＝10.4,1h),4.07-4.05(dd,1h),3.98-3.96(dd,1h),3.70(t,j＝5.7hz,2h),3.48(m,1h),2.42-2.36(m,2h),1.97(t,j＝3.0hz,1h),1.70-1.63(m,4h),1.05(s,9h)
实施例2：式(6)化合物的合成
将实施例1中得到的(4s)-4-(烯丙氧基)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)庚-1-炔(21g)溶于四氢呋喃(60ml)中。将所得溶液冷却至-78℃，向其中滴加正丁基锂(27.6ml，1.93m己烷溶液)。搅拌10分钟后，滴加对甲苯磺酰叠氮化物(103.4ml，11-15w/w％甲苯溶液)，然后在-78℃下搅拌3小时。向所得溶液中加入饱和氯化铵水溶液以完成反应。将所得溶液升温至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并然后减压浓缩。将产物通过硅胶柱色谱纯化以得到黄色油状物(1s)-5-(1-烯丙氧基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁基)-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑(25.4g，81.5％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.95(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝5.7hz,4h),7.49(s,1h),7.43-7.33(m,8h),5.79-5.66(m,1h),5.18-5.07(m,2h),3.96-3.77(m,2h),3.68-3.62(m,3h),3.12(d,j＝6.0hz,2h),2.34(s,3h),1.65-1.63(m,4h),0.15(s,9h)
实施例3：式(7)化合物的合成
将实施例2中得到的(1s)-5-(1-烯丙氧基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁基)-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑(1.4g)溶于甲苯(80ml)中，向其中加入四乙酸二铑(ii)(0.053g)。将所得溶液升温，回流搅拌1小时，然后冷却至室温。加入氧化铝(23.7g，水含量6重量％)，然后在室温下搅拌1小时。将产物通过硅胶柱色谱纯化以得到无色油状物(2s,5s)-2-烯丙基-5-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙基)二氢呋喃-3(2h)-酮(0.77g，78.6％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.67-7.64(m,4h),7.42-7.35(m,6h),5.87-5.74(m,1h),5.17-5.08(m,2h),4.39-4.30(m,1h),4.00-3.98(m,1h),3.70(t,j＝6.0hz,2h),2.57-2.15(m,4h),1.80-1.56(m,4h),1.05(s,9h)
实施例4：式(8)化合物的合成
将甲基三苯基溴化鏻(3.8g)加入四氢呋喃(22.5ml)中，并将所得溶液冷却至0℃或更低。向所得溶液中加入叔丁醇钾(1.2g)，然后在0℃下搅拌1.5小时。向所得溶液中滴加在四氢呋喃中稀释的实施例3中得到的(2s,5s)-2-烯丙基-5-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙基)二氢呋喃-3(2h)-酮(7.5ml)。然后，将所得溶液在0℃下搅拌1小时。向所得溶液中滴加蒸馏水(15ml)以完成反应，并将所得溶液温热至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并然后减压浓缩。将产物用甲苯和庚烷重结晶，并然后过滤。将滤液减压浓缩以得到黄色油状物(3-((2s,5s)-5-烯丙基-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙氧基)叔丁基二苯基硅烷(1.55g)。所得产物无需额外纯化即可用于以下反应。
实施例5：式(9)化合物的合成
将实施例4中得到的(3-((2s,5s)-5-烯丙基-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)丙氧基)叔丁基二苯基硅烷(0.3g)加入到四氢呋喃(6ml)中，并将所得溶液冷却至-20℃以下。在保持-20℃或更低的温度的同时，以30分钟的时间间隔以六份滴加二异戊基硼烷(17.1ml，0.5m四氢呋喃溶液)。在保持20℃或更低的温度的同时，向其中依次滴加3m氢氧化钠水溶液(3ml)和35％过氧化氢(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌15小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并然后减压浓缩。将产物通过硅胶柱色谱纯化以得到黄色油状物3-((2s,5s)-3-亚甲基-5-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇(0.24g，77.4％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝9.76(t,1h),7.67-7.64(m,4h),7.39-7.37(m,6h),5.01(d,j＝2.1hz,1h),4.86(q,j＝2.1hz,1h),4.39(d,j＝8.4,1h),4.04-4.01(m,1h),3.69-3.63(m,4h),2.64(dd,1h),2.57(t,1h),2.25(dd,1h),1.72-1.56(m,8h),1.04(s,9h)
实施例6：式(1)化合物的合成
将实施例5中获得的3-((2s,5s)-3-亚甲基-5-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇(50mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。向所得溶液中加入碳酸氢钠(20mg)和戴斯-马丁氧化剂(0.11g)，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入25％硫代磺酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液以完成反应，然后进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并然后减压浓缩以得到黄色油状物3-((2s,5s)-3-亚甲基-5-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙基)四氢呋喃-2-基)丙醛(46mg，96.4％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.67-7.64(m,4h),7.40-7.37(m,6h),4.99(d,j＝2.1hz,1h),4.85(d,j＝1.8hz,1h),4.41(m,1h),3.98-3.96(m,1h),3.69-3.66(m,2h),2.62(dd,1h),2.54-2.45(m,2h),2.26(dd,1h),1.96-1.91(m,1h),1.85-1.80(m,1h)1.63-1.56(m,4h),1.04(s,9h)。