ErbB抑制剂及其用途的制作方法

文档序号:18030164发布日期:2019-06-28 22:34阅读:1573来源:国知局
ErbB抑制剂及其用途的制作方法

本申请要求2016年4月19日提交的美国临时申请号62/324,864的权益,所述美国临时申请以引用的方式整体以及出于所有目的并入本文。

对以ascii文件形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用

写入文件48536-586001wo_st25.txt(2017年4月19日创建,33,272字节,机器格式ibm-pc,mswindows操作系统)中的序列表据此以引用的方式并入本文。



背景技术:

来自表皮生长因子受体(egfr或her)家族的受体酪氨酸激酶(rtk)的信号传导依赖于家族成员之间的一系列良好协调的相互作用以形成同二聚体或异二聚体。这个二聚化过程允许细胞内激酶结构域形成不对称二聚体,其中活化激酶的c末端结构域结合接受激酶的n末端部分来以活性构象使它稳定。接受激酶接着使激酶的c末端尾部上的酪氨酸残基磷酸化以募集和活化下游信号传导组分,最显著是促生长和存活路径中涉及的那些组分。因此,在多种癌症中观察到egfr家族的激酶的由突变或过度表达达成的不当活化。引起关注的是,细胞培养研究表明并非导致从生物调控机理逃脱,致癌性活化改变活性状态与非活性状态之间的平衡以有利于这些受体的不当二聚化和活化。对二聚化的这个依赖性在依赖于存在her3的her2过度表达性乳腺癌中特别明显。在egfr家族内,her2和her3是独特的。her3被分类为仅具有残余激酶活性的假激酶,而her2不具有已知活化配体,但组成性地能够与其他活性家族成员进行二聚化。以这个方式,her2和her3一起形成功能性rtk单元,其中her3对活化配体诸如神经调节蛋白(neuregulin,nrg)起应答,her2提供细胞内激酶活性,并且两个细胞内结构域均提供磷酸化位点。另外,her2和her3是彼此的优选异二聚化配偶体,并且也形成在所有可能的egfr家族二聚体之中最具促有丝分裂性的复合物。由于这个相互依赖性,所以her3对于her2过度表达性肿瘤的形成、增殖和存活是重要的。本文尤其公开本领域中这些问题和其他问题的解决方案。



技术实现要素:

在一方面,提供一种具有下式的化合物:

环a是芳基或杂芳基。w1是n或c(h)。r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号z3是0至4的整数。l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。e是亲电子部分。各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i。符号n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数。符号m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

在另一方面,提供一种药物组合物,其包括药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐,包括各实施方案。

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的与egfr活性、her2活性、her3活性、her4活性、c-met活性、pi3k活性、mek活性、mapk活性、raf活性、braf活性、akt活性、ras活性、kras活性、调蛋白(heregulin)活性或神经调节蛋白活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的银屑病、湿疹或动脉粥样硬化的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在一方面,提供一种抑制erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)活性的方法,所述方法包括使erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一方面,提供一种抑制her2活性的方法,所述方法包括使her2与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一方面,提供一种抑制egfr活性的方法,所述方法包括使egfr与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、egfr抑制剂)的egfr蛋白。

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、her2抑制剂)的her2蛋白。

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)抑制剂)的erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)蛋白。

附图说明

图1a-图1e.nrg从her2抑制剂挽救her2过度表达性癌细胞。图1a:用产生剂量-响应的拉帕替尼处理的sk-br-3和bt-474细胞在存在或不存在nrg下的72小时增殖(平均值±sd,n=3)。图1b:与图1a中描绘相同的实验,但采用抑制剂tak-285。图1c:nrg从her2抑制剂挽救sk-br-3和bt-474细胞增殖的能力具有剂量依赖性。在不同浓度的nrg存在下用1μm的指示抑制剂处理细胞,并且在72小时之后读出增殖(平均值±sd,n=3)。图1d:历经时间过程评估用拉帕替尼、nrg或两者处理的sk-br-3细胞中的her2/her3信号传导。添加nrg在考查的所有时间点都挽救p-her3和所有下游信号传导。图1e:egfr家族激酶结构域不对称二聚体的卡通示意图。‘活化’激酶(右侧)的c末端结构域与‘接受’激酶(左侧)的n末端部分相互作用。这个相互作用使接受激酶的通过接受激酶的α-c螺旋的‘内旋’构象和活化环的有序延伸来鉴定的活性构象稳定。活化激酶保持非活性构象。

图2a-图2d.拉帕替尼不能结合活性her2/her3异二聚体。图2a:使sk-br-3或mcf-7细胞血清饥饿24小时,接着用单独拉帕替尼处理15分钟-随后进行15分钟nrg刺激(15分钟预处理),或用拉帕替尼和nrg一起处理15分钟(同时添加)。当与nrg同时添加时,拉帕替尼的功效降低指示结合her2/her3异二聚体中的活性her2的能力降低。图2b:nrg从her2抑制剂挽救在her3中含有活化性突变(e928g)的cw-2细胞的72小时增殖(平均值±sd,n=3)。图2c:在存在或不存在nrg下用产生剂量响应的拉帕替尼处理1小时的cw-2细胞显示nrg挽救her2/her3信号传导。图2d:用产生剂量响应的拉帕替尼处理nci-h1781细胞,并且在15分钟之后评估信号传导。短暂处理时间显示拉帕替尼不高效结合偏向活性构象的her2突变体。

图3a-图3d.对高通量筛选的设计和执行鉴定新型her2/her3抑制剂。图3a:在存在或不存在nrg下孵育2yf/3wt细胞48小时,并且通过celltiter-glo来评估增殖(平均值±sd,n=1)。图3b:ba/f3组的48小时增殖曲线显示它们可使在her2/her3水平上特异性抑制信号传导的化合物(拉帕替尼)与命中下游的化合物(pik-93)分开(平均值±sd,对于拉帕替尼,n=3,对于pik-93,n=1)。图3c:针对ba/f3细胞系组的命中化合物1(在本文中也称为化合物185)的结构和增殖曲线(平均值±sd,n=3)。针对ba/f3细胞系组的化合物2(在本文中也称为化合物55a)的结构和增殖曲线(平均值±sd,n=3)。

图4a-图4f.化合物2是her2的选择性i型抑制剂。图4a:her2激酶结构域针对拉帕替尼和化合物2的体外激酶测定(平均值±sd,n=3)。图4b:如通过thermofluor测定的由化合物2或atp对her3激酶结构域达成的热稳定化(平均值±sd,n=3)。图4c-图4d:结合于egfrv924r的埃罗替尼(图4c)或2(图4d)的晶体结构。尽管存在突变,但与化合物2复合的激酶结构域已通过药物结合而以活性构象稳定-如由活化环的有序延伸和α-c螺旋的向内定位所证实。图4e:egfrv924r活性位点在结合于化合物2时的放大视图显示β3赖氨酸(k721)和α-c螺旋中的谷氨酸(e738)邻近,所述赖氨酸和所述谷氨酸被定位以便产生预测氢键。图4f:针对nrg刺激的her2yf/her3异二聚体+/-门卫突变的ic50值的表(平均值±sd,n=3)。效能的大幅转变仅在化合物2不能结合her2时观察到,从而指示它的细胞毒性归因于her2抑制。

图5a-图5d.her2的i型抑制剂对nrg的存在不敏感。图5a:化合物3(在本文中也称为化合物178)的化学结构。图5b:化合物3针对ba/f3细胞系组的增殖曲线(平均值±sd,n=3)。图5c:在存在或不存在nrg下用产生剂量响应的化合物3处理的sk-br-3和bt-474细胞的72小时增殖曲线指示化合物3对her2过度表达性细胞系中存在nrg不敏感(平均值±sd,n=3)。图5d:在sk-br-3细胞的情况下用化合物3进行图2a中的相同测定。

图6a-图6h.化合物3在多种致癌性环境下抑制活性her2/her3异二聚体。图6a:在存在或不存在nrg下,cw-2细胞针对化合物3的增殖(平均值±sd,n=3)。图6b:在存在或不存在nrg下用产生剂量响应的化合物3处理cw-2细胞1小时。图6c:nci-h1781细胞的72小时增殖显示它们对化合物3而非dfg内旋/α-c外旋抑制剂敏感(平均值±sd,n=3)。图6d:用产生剂量响应的3处理nci-h1781细胞,并且在15分钟之后评估信号传导。图6e:用指示的抑制剂处理的chl-1细胞的72小时增殖曲线(平均值±sd,n=3)。图6f:使用incucytezoom历经96小时监测用产生剂量响应的拉帕替尼(左侧)或化合物3(右侧)处理的chl-1细胞的生长。汇合测量结果显示化合物3更有效使chl-1细胞的生长降低(平均值±sd,n=2)。图6g:评估用产生剂量响应的拉帕替尼或化合物3处理24小时的chl-1细胞中的her2/her3信号传导。化合物3更加能够抑制p-her3,因此能够抑制pi3k/akt路径。图6h:chl-1细胞用dmso或500nm拉帕替尼处理24小时。接着洗涤细胞,并且用产生剂量响应的拉帕替尼或化合物3再处理24小时。信号传导显示化合物3更加能够抑制chl-1细胞中反馈活化的her2/her3信号传导。

图7a-图7c.图7a-图7b:在hcc827和nci-h1650细胞的情况下,化合物3偏向抑制突变活化形式的egfr,其中在小于10nm下接近完全抑制egfr上的多个磷酸位点,同时直至1μm保持野生型egfr上的相同磷酸位点相对未受影响。与在her2门卫突变ba/f3细胞的情况下所见的抗性一致,在nci-h1975细胞中使egfr门卫突变成甲硫氨酸导致化合物3抑制信号传导与增殖两者的能力转变,但在浓度小于1μm下,p-845位点显示抑制,从而使得化合物3成为待报道的一种对细胞系中这个突变体的更强力选择性和可逆抑制剂。由化合物3对突变活化egfr的优先抑制也见于增殖测定中,并且与拉帕替尼针对这些细胞的概况形成鲜明对比(图7c)。

图8.在存在或不存在nrg下用dmso或1μm拉帕替尼处理sk-br-3细胞1小时。her3是egfr家族的在nrg与拉帕替尼两者存在下保持活化的唯一成员。her4在这个细胞系中不可检测。

图9.nrg预处理从拉帕替尼挽救her2/her3信号传导。使sk-br-3细胞血清饥饿24小时,接着用nrg或媒介物处理15分钟,随后用产生剂量响应的拉帕替尼处理15分钟,并且通过western印迹来分析信号传导。

图10.在nrg或il-3存在下,2yf/3wtba/f3细胞系的48小时增殖曲线(平均值±sd,n=1)。

图11.化合物2结合her3的活性位点。使1μmher3细胞内结构域(665-1323)在囊泡上浓缩,并且在不同浓度的化合物2存在下与200μmatp一起孵育。通过针对her3的自体磷酸化的western印迹来评估her3激酶活性抑制。

图12a-图12b.her2或her3的门卫残基突变成甲硫氨酸使化合物2的结合亲和力降低。图12a.将hek-293t细胞用野生型her2或her2t798m转染,其接着用产生剂量响应的拉帕替尼或化合物2(1nm-10μm)处理。图12b.如通过thermofluor测定的化合物2相较于dmso由化合物2对野生型或t787mher3激酶结构域达成的稳定化(平均值±sd,n=2)。

图13.her2激酶结构域针对化合物3的体外激酶测定(平均值±sd,n=3)。

图14.在存在或不存在nrg下用产生剂量响应的化合物3处理sk-br-3细胞1小时。

图15a-图15c.nrg从1.5型抑制剂而非化合物3挽救her2过度表达性细胞系。图15a.在存在或不存在nrg下用指示浓度的药物处理bt-474细胞72小时。使用celltox绿测定细胞死亡,其中将incucytezoom数据表示为平均值±sd(n=3)。图15b.与图15a中相同的实验,但采用sk-br-3细胞。c.在不同浓度的nrg存在下,用1μm指示抑制剂处理细胞。拉帕替尼数据从图1c复制(平均值±sd,n=3)。

图16.用nrg+/-1um化合物3处理sk-br-3细胞1小时。通过免疫沉淀来纯化her3,并且分析her2是否存在。

图17.使mcf-7细胞血清饥饿24小时,接着用化合物3处理15分钟,随后进行15分钟nrg刺激(15分钟预处理),或同时添加化合物3和nrg持续15分钟(同时添加)。化合物3在有/无预孵育下在它抑制信号传导的能力方面显示少许乃至不显示转变,从而指示它可结合活跃信号传导性her2/her3异二聚体。

图18.使sk-br-3细胞血清饥饿24小时,接着用nrg或媒介物处理15分钟,随后用产生剂量响应的化合物3处理15分钟,并且通过western印迹来分析信号传导。

图19a-图19d.nrg挽救her3突变体驱动的ba/f3细胞。在存在或不存在nrg下用产生剂量响应的(图19a)拉帕替尼、(图19b)tak-285或(图19c)化合物3处理的2yf/her3e928g(2yf/3eg)ba/f3细胞的48小时增殖。由当前her2药物抑制增殖的能力的大幅转变显示her3突变体可以与her2过度表达性细胞类似的方式由nrg从her2药物的作用挽救(平均值±sd,n=3)。图19d.2yf/3eg细胞系的ic50值的表(nm±sd,n=3)。

图20a-图20b.相较于拉帕替尼,fadu细胞对化合物3更敏感。图20a.fadu细胞的72小时增殖显示化合物3比当前her2抑制剂更有效(平均值±sd,n=3)。图20b.评估用产生剂量响应的拉帕替尼或化合物3处理24小时的fadu细胞中的her2/her3信号传导。化合物3更加能够抑制pher3和它的下游信号传导路径。

图21.化合物3的药物动力学。在通过静脉内或腹膜内方式单次施用2mg/kg之后的化合物3的血浆浓度。也显示化合物3的药物动力学(pk)参数。

图22a-图22h.化合物184(图22a)、185(图22b)、189a(图22c)、189b(图22d)、190a(图22e)、190c(图22f)、190d(图22g)和191a(图22h)的筛选测定。

图23a-图23h.化合物191b(图23a)、191d(图23b)、191e(图23c)、191f(图23d)、191h(图23e)、5-001a(图23f)、5-001b(图23g)和5-004(图23h)的筛选测定。

图24a-图24h.化合物6(图24a)、13(图24b)、39a(图24c)、39b(图24d)、39c(图24e)、39d(图24f)、41a(图24g)和41b(图24h)的筛选测定。

图25a-图25h.化合物42(图25a)、43(图25b)、45a(图25c)、45b(图25d)、45c(图25e)、45d(图25f)、45e(图25g)和45f(图25h)的筛选测定。

图26a-图26d.化合物53b(图26a)、55a(图26b)、57a(图26c)和57b(图26d)的筛选测定。

图27a-图27d.化合物65(图27a)、66a(图27b)、66b(图27c)和66c(图27d)的筛选测定。

图28a-图28h.化合物144a(图28a)、144b(图28b)、147(图28c)、152(图28d)、153(图28e)、154a(图28f)、154b(图28g)和154c(图28h)的筛选测定。

图29a-图29d.化合物170(图29a)、171(图29b)、172(图29c)和173b(图29d)的筛选测定。

图30a-图30b.化合物178(图30a)和176(图30b)的筛选测定。

图31a-图31d.化合物cjn-08-089(图31a)、cjn-08-090(图31b)、cjn-08-091(图31c)和cjn-08-092(图31d)的筛选测定。化合物cjn-08-089、cjn-08-090、cjn-08-091和cjn-08-092也可在本文中分别称为8-089、8-090、8-091和8-092。化合物cjn-08-089、cjn-08-090、cjn-08-091和cjn-08-092也可在本文中分别称为8089、8090、8091和8092。

图32a-图32d.化合物89(图32a)、90(图32b)、91(图32c)和92(图32d)的筛选测定。

图33a-图33c.化合物cjn-08-095(图33a)、cjn-08-096(图33b)和cjn-08-097(图33c)的筛选测定和非线性拟合。化合物cjn-08-095、cjn-08-096和cjn-08-097也可在本文中称为08-095、08-096和08-097。化合物cjn-08-095、cjn-08-096和cjn-08-097也可在本文中称为8095、8096和8097。

图34a-图34c.化合物95(图34a)、96(图34b)和97(图34c)的筛选测定。

图35a-图35b.化合物cjn-08-104a(图35a)和cjn-08-104b(图35b)的筛选测定和非线性拟合。

图37.相较于拉帕替尼,来自6种化合物45a、45e、53b、55a、57a和57b的平均ic50测定结果。

图38a-图38b.来自9种化合物45e、57a、57b、144a、144b、147、153、154b和155的历经广泛范围0至1500nm(图38a)以及历经限定范围0-300nm(图38b)的平均ic50测定结果。

图39.以下化合物在各种细胞系的情况下的平均ic50测定结果的概述:178、8096、8134、8164、8168a、8168b、8168c、8177、8179、8184、8168、达沙替尼、沙普替尼(sapitinib)、xl-880和8185。对于分析人细胞系增殖和确定ic50,首先用编码核定位的mruby的慢病毒转导指示的细胞系。将细胞用puro选择4天,并且接着在含有用于选择的puro量的1/4的培养基中常规传代。接着将细胞接种在透明底部黑色384孔板中,并且使其在不具有puro的培养基中附着于板持续24小时。在24小时之后,在顶部上添加含有药物或药物+生长因子(如果指示)的培养基(接种培养基与新培养基1:1),并且使用incucytezoom以相与荧光通道两者监测细胞生长(384全孔扫描)。essen软件接着用于分析图像以及使用荧光核计数每个孔的细胞数目。在72小时之后,将计数输出至excel中,并且相对于时间零点使每个孔的细胞数目标准化。接着将这些值输入prism中(技术性一式三份),并且用于计算曲线下面积。将这个auc相对于板上的dmso对照加以标准化。视化合物和细胞状况而定,将过程重复1或2次,接着分析这些生物性一式三份或一式两份值的平均值以确定ic50。

图40.化合物8156对不同细胞系的细胞活力。化合物8156具有mw428.44,logp3;tpsa116.54和clogp3.48644。

具体实施方式

在本文中,我们鉴定优先靶向活性状态的异二聚体的新型her2/her3抑制剂。无论活化性致癌机理如何,本文所述的抑制剂都能够强力抑制来自her2/her3异二聚体的信号传导。

a.定义

本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式根据化学领域中已知的标准化合价规则构建。

当取代基团由它们的从左至右加以书写的常规化学式指定时,它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基,例如-ch2o-等同于-och2-。

除非另外陈述,否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意指直链(即未分支)或支链非环状碳链(或碳)或其组合,其可为完全饱和的,单不饱和的或多不饱和的,并且可包括二价和多价基团,具有指定的碳原子数(即c1-c10意指1至10个碳)。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如以下的基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-o-)连接于分子的其余部分的烷基。烷基部分可为烯基部分。烷基部分可为炔基部分。烷基部分可为完全饱和的。

除非另外陈述,否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意指由烷基衍生的二价基团,如由-ch2ch2ch2ch2-所例示,但不受其限制。通常,烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子,其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。除非另外陈述,否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”意指由烯衍生的二价基团。

除非另外陈述,否则单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指稳定直链或支链非环状链或其组合,包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如选自由o、n、p、si和s组成的组,并且其中氮和硫原子可任选被氧化,并且氮杂原子可任选被季铵化)。杂原子(例如o、n、p、s和si)可被放置在杂烷基的任何内部位置处或烷基连接于分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于:-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch=ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch=n-och3、-ch=ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch2-ch3和-cn。多达两个或三个杂原子可为连续的,诸如像-ch2-nh-och3和-ch2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括两个任选不同杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括三个任选不同杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括四个任选不同杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括五个任选不同杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括多达8个任选不同杂原子(例如o、n、s、si或p)。

类似地,除非另外陈述,否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷基衍生的二价基团,如由-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-所例示,但不受其限制。对于亚杂烷基,杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外,对于亚烷基和亚杂烷基连接基团,连接基团的定向不由书写连接基团的化学式所采用的方向所暗示。举例来说,式-c(o)2r'-代表-c(o)2r'-与-r'c(o)2-两者。如上所述,如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接于分子的其余部分的那些基团,诸如-c(o)r'、-c(o)nr'、-nr'r"、-or'、-sr'和/或-so2r'。当叙述“杂烷基”,随后叙述特定杂烷基诸如-nr'r"等时,应了解术语杂烷基和-nr'r"不是冗余的或互相排斥的。更确切来说,叙述特定杂烷基以增添明晰性。因此,术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基,诸如-nr'r"等。

除非另外陈述,否则单独或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指非芳族环状形式的“烷基”和“杂烷基”,其中组成一个或多个环的碳由于所有碳化合价都参与和非氢原子的键合而不一定需要键合于氢。另外,对于杂环烷基,杂原子可占据杂环连接于分子的其余部分所处的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、3-羟基-环丁-3-烯基-1,2二酮等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别意指由环烷基和杂环烷基衍生的二价基团。杂环烷基部分可包括一个环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括两个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括三个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括四个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括五个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括多达8个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。

除非另外陈述,否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外,诸如“卤代烷基”的术语意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说,术语“卤代(c1-c4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另外陈述,否则术语“酰基”意指-c(o)r,其中r是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

除非另外陈述,否则术语“芳基”意指多不饱和芳族烃取代基,其可为单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多环(优选是1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环,其中至少一个稠环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个诸如n、o或s的杂原子的芳基(或芳基环),其中氮和硫原子任选被氧化,并且氮原子任选被季铵化。因此,术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合在一起的多环,其中至少一个稠环是杂芳族环)。5,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环,其中一个环具有5个成员,并且另一环具有6个成员,并且其中至少一个环是杂芳基环。同样,6,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环,其中一个环具有6个成员,并且另一环具有6个成员,并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环,其中一个环具有6个成员,并且另一环具有5个成员,并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上指示的芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别意指由芳基和杂芳基衍生的二价基团。芳基和杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘烷基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、联苯、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可为取代或未取代的,并且以上各杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可包括一个环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可包括两个任选不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可包括三个任选不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可包括四个任选不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可包括五个任选不同的环杂原子(例如o、n或s)。芳基部分可具有单环。芳基部分可具有两个任选不同的环。芳基部分可具有三个任选不同的环。芳基部分可具有四个任选不同的环。杂芳基部分可具有一个环。杂芳基部分可具有两个任选不同的环。杂芳基部分可具有三个任选不同的环。杂芳基部分可具有四个任选不同的环。杂芳基部分可具有五个任选不同的环。

稠环杂环烷基-芳基是稠合于杂环烷基的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是稠合于杂环烷基的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是稠合于环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是稠合于另一杂环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可各自独立地未被取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。

如本文所用的术语“氧代基”意指双重键合于碳原子的氧。

如本文所用的术语“烷基磺酰基”意指具有式-s(o2)-r'的部分,其中r'是如上定义的取代或未取代的烷基。r'可具有指定数目的碳(例如“c1-c4烷基磺酰基”)。

以上术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括所指示基团的取代形式与未取代形式两者。以下提供各类型的基团的优选取代基。

烷基和杂烷基(包括常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自但不限于以下的多种基团中的一者或多者:-or'、=o、=nr'、=n-or'、-nr'r”、-sr'、-卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')=nr””、-nr-c(nr'r”)=nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-nr'nr”r”'、-onr'r”、-nr'c=(o)nr”nr”'r””、-cn、-no2,数目在0至(2m'+1)的范围内,其中m'是所述基团中的碳原子总数。r、r'、r”、r”'和r””各自优选独立地指代氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明化合物包括超过一个例如r基团时,独立地选择各r基团,当存在超过一个的r'、r”、r”'和r””基团时,也是独立地选择这些基团。当r'和r"连接于同一氮原子时,它们可与氮原子组合以形成4、5、6或7元环。举例来说,-nr'r”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论,本领域技术人员将了解术语“烷基”意图包括以下基团:所述基团包括结合于除氢基团以外的基团的碳原子,诸如卤代烷基(例如-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。

类似于对于烷基所述的取代基,芳基和杂芳基的取代基是变化的,并且选自例如:-or'、-nr'r”、-sr'、-卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')=nr””、-nr-c(nr'r”)=nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-nr'nr”r”'、-onr'r”、-nr'c=(o)nr”nr”'r””、-cn、-no2、-r'、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基和氟(c1-c4)烷基,数目在0至芳族环系统上开放化合价的总数的范围内;并且其中r'、r”、r”'和r””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括超过一个例如r基团时,独立地选择各r基团,当存在超过一个的r'、r”、r”'和r””基团时,也是独立地选择这些基团。

两个或更多个取代基可任选接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。所述所谓成环取代基通常,尽管不一定,见于与环状基础结构连接。在一个实施方案中,成环取代基连接于基础结构的邻近成员。举例来说,两个成环取代基连接于环状基础结构的邻近成员产生稠环结构。在另一实施方案中,成环取代基连接于基础结构的单一成员。举例来说,两个成环取代基连接于环状基础结构的单一成员产生螺环结构。在另一实施方案中,成环取代基连接于基础结构的非邻近成员。

芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选形成具有式-t-c(o)-(crr')q-u-的环,其中t和u独立地是-nr-、-o-、-crr'-或单键,并且q是0至3的整数。或者,芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选被具有式-a-(ch2)r-b-的取代基置换,其中a和b独立地是-crr'-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr'-或单键,并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可任选被双键置换。或者,芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选被具有式-(crr')s-x'-(c”r”r”')d-的取代基置换,其中s和d独立地是0至3的整数,并且x'是-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr'-。取代基r、r'、r”和r”'优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

如本文所用,术语“杂原子”或“环杂原子”意图包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。

如本文所用的“取代基团”意指选自以下部分的基团:

(a)氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基,和

(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基,被至少一个选自以下的取代基取代:

(i)氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基,和

(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基,被至少一个选自以下的取代基取代:

(a)氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基,和

(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基,被至少一个选自以下的取代基取代:氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。

如本文所用的“尺寸受限制的取代基”或“尺寸受限制的取代基团”意指选自以上对于“取代基团”所述的所有取代基的基团,其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c20烷基,每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基,每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c8环烷基,每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基,每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基,并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。

如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自以上对于“取代基团”所述的所有取代基的基团,其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c8烷基,每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基,每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c7环烷基,每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基,每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基,并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。

在一些实施方案中,本文化合物中所述的各取代的基团被至少一个取代基团取代。更具体来说,在一些实施方案中,本文化合物中所述的各取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基团取代。在其他实施方案中,这些基团中的至少一个或全部被至少一个尺寸受限制的取代基团取代。在其他实施方案中,这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基团取代。

在本文化合物的其他实施方案中,每个取代或未取代的烷基可为取代或未取代的c1-c20烷基,每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基,每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c8环烷基,每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基,每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基,和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中,每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c20亚烷基,每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基,每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的c3-c8亚环烷基,每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基,每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基,和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。

在一些实施方案中,每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c8烷基,每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基,每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c7环烷基,每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基,每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基,和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中,每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c8亚烷基,每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基,每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的c3-c7亚环烷基,每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基,每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基,和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中,化合物是以下实施例章节、图或表中阐述的化学物质。

术语“药学上可接受的盐”意图包括活性化合物的视见于本文所述的化合物上的特定取代基而定,用相对无毒酸或碱制备的盐。当本发明化合物含有相对酸性官能基时,可通过使所述化合物的中性形式与足量的纯的或于适合惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能基时,可通过使所述化合物的中性形式与足量的纯的或于适合惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸,如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等获得的那些,以及由相对无毒有机酸,如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等获得的盐。也包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐以及如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如berge等,journalofpharmaceuticalscience66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能基与酸性官能基两者。为本领域技术人员所知的其他药学上可接受的载体适于本发明。盐倾向于比相应游离碱形式更加可溶于水性或其他质子性溶剂中。在其他情况下,制剂可为在1mm-50mm组氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中,在4.5至5.5的ph范围下冻干的粉末,其在使用之前与缓冲液组合。

因此,本发明化合物可以诸如与药学上可接受的酸的盐形式存在。本发明包括所述盐。所述盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物,包括外消旋混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与诸如谷氨酸的氨基酸的盐。这些盐可通过为本领域技术人员所知的方法来制备。

优选通过使盐与碱或酸接触以及以常规方式分离母体化合物来使化合物的中性形式再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。

本文提供可呈前药形式的物质(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述的化合物的前药是在所选生理条件下易于经受化学变化以提供最终物质(例如化合物、药物、治疗剂)的那些化合物。另外,在离体环境中,可通过化学或生物化学方法来使前药转化成物质(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述的前药包括在所选生理条件下易于经受化学变化以向生物系统(例如在受试者中,在癌细胞中,在靠近癌细胞的细胞外间隙中)提供物质(例如化合物、药物、治疗剂)的化合物。

本发明的某些化合物可以未溶合形式以及包括水合形式的溶合形式存在。一般来说,溶合形式等效于未溶合形式,并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说,所有实体形式都等效用于由本发明涵盖的用途,并且意图在本发明的范围内。

如本文所用,术语“盐”是指用于本发明方法中的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘代甲烷、碘代乙烷等)盐。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键;对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、就绝对立体化学而言可被规定为(r)-或(s)-或对于氨基酸可被规定为(d)-或(l)-的立体异构形式、以及个别异构体涵盖在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域中已知太不稳定以致不能合成和/或分离的那些。本发明意图包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(r)-异构体和(s)-异构体或(d)-异构体和(l)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备,或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称性中心时,并且除非另外指定,否则意图化合物包括e几何异构体与z几何异构体两者。

如本文所用,术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子,因此具有相同分子量,但关于原子的结构排列或构型有所不同的化合物。

如本文所用的术语“互变异构体”是指以平衡状态存在,并且易于从一种异构形式转变成另一形式的两种或更多种结构异构体中的一者。

将为本领域技术人员显而易知的是本发明的某些化合物可以互变异构形式存在,化合物的所有所述互变异构形式都在本发明的范围内。

除非另外陈述,否则本文描绘的结构也意图包括所述结构的所有立体化学形式;即各不对称中心的r和s构型。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在本发明的范围内。

除非另外陈述,否则本文描绘的结构也意图包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。举例来说,具有本发明结构,例外之处是氢被氘或氚置换,或碳被13c或14c富集的碳置换的化合物在本发明的范围内。

本发明化合物也可在一个或多个构成所述化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说,可用放射性同位素,诸如像氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)放射性标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化形式,无论是否具有放射性,都涵盖在本发明的范围内。

符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。

如本文中所用的术语“一个(种)(a/an)”意指一个(种)或多个(种)。此外,如本文所用的短语“被…取代”意指指定基团可被一个或多个任何或全部列举取代基取代。举例来说,当诸如烷基或杂芳基的基团“被未取代的c1-c20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时,所述基团可含有一个或多个未取代的c1-c20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。此外,当部分被r取代基取代时,基团可被称为“r取代的”。当部分是r取代的时,所述部分被至少一个r取代基取代,并且各r取代基任选是不同的。

本发明化合物的描述受为本领域技术人员所知的化学键合原则限制。因此,当基团可被许多取代基中的一者或多者取代时,选择所述取代以便符合化学键合原则,并且产生并非固有不稳定和/或将为本领域普通技术人员所知为在环境条件(诸如水性、中性和若干已知生理条件)下可能不稳定的化合物。举例来说,杂环烷基或杂芳基通过环杂原子,依照为本领域技术人员所知的化学键合原则来连接于分子的其余部分,由此避免固有不稳定化合物。

术语“治疗(treating/treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病、病变或疾患方面的任何成功迹象,包括任何客观或主观参数,诸如减轻;缓解;减弱症状或使得损伤、病变或疾患更可为患者耐受;减缓变性或衰退速率;使得变性终点的致虚弱性较小;改进患者的身体或精神健康状态。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数;包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。举例来说,本文某些方法治疗与erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性相关的疾病。本文所述的某些方法可通过抑制erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性来治疗与erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性相关的疾病(例如癌症)。举例来说,本文某些方法治疗癌症。举例来说,本文某些方法通过减轻癌症的症状来治疗癌症。癌症的症状将为已知的,或可由本领域普通技术人员确定。术语“治疗”及其变化形式包括预防损伤、病变、疾患或疾病。在实施方案中,治疗不包括预防。

“有效量”是足以实现所陈述目的的量(例如实现它被施用来达成的作用,治疗疾病,降低酶活性,增加酶活性,降低蛋白质功能,减轻疾病或疾患的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促进对疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减轻的量,其也可被称为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及这个短语的语法等效形式)意指降低所述症状的严重性或频繁性,或消除所述症状。药物或前药的“防治有效量”是药物或前药的在向受试者施用时,将具有预定防治作用的量,所述防治作用例如预防或延迟损伤、疾病、病变或疾患的发作(或复发),或降低损伤、疾病、病变或疾患或它们的症状的发作(或复发)的可能性。通过施用一次剂量未必会发生完全防治作用,而是可能只有在施用一系列剂量之后发生。因此,可以一次或多次施用来施用防治有效量。精确量将取决于治疗目的,并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如lieberman,pharmaceuticaldosageforms(第1-3卷,1992);lloyd,theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999);pickar,dosagecalculations(1999);以及remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2003,gennaro编,lippincott,williams&wilkins)。

术语“相关”或“与…相关”在与疾病(例如癌症)相关的物质或物质活性或功能的情形下意指所述疾病由所述物质或物质活性或功能引起(完全或部分),或所述疾病的症状由所述物质或物质活性或功能引起(完全或部分)。如本文所用,如果病因可为治疗疾病的靶标,那么将所述病因描述为与所述疾病相关。举例来说,与erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性相关的疾病可用有效降低erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性的水平的物质(例如如本文所述的化合物)治疗。

“对照”或“对照实验”或“标准对照”根据它的平常普通含义使用,并且是指以下实验:其中如同在平行实验中一样处理所述实验的受试者或试剂,例外之处是省略所述平行实验的程序、试剂或变量。在一些情况下,对照作为比较标准用于评估实验效应。

“接触”根据它的平常普通含义使用,并且是指使至少两种不同物质(例如包括生物分子的化合物或细胞)变得足够邻近以进行反应、相互作用或物理触碰的过程。然而,应了解所得反应产物可直接由添加试剂之间的反应产生,或由从一种或多种添加试剂获得的可在反应混合物中产生的中间体产生。术语“接触”可包括使两种物质反应、相互作用或物理触碰,其中所述两种物质可为如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中,接触包括使本文所述的化合物与蛋白质(例如erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4))或酶相互作用。

如本文所定义,关于蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能的水平,负性影响(例如降低)蛋白质的活性或功能的水平。在一些实施方案中,抑制是指减轻疾病或疾病的症状。因此,抑制可至少部分地包括部分或完全阻断刺激,降低、阻止或延迟活化,或使信号转导或酶活性或蛋白质的量失活、脱敏或下调。

如本文所定义,关于蛋白质-活化剂(例如激动剂)相互作用的术语“活化(activation/activate/activating)”等意指相对于在不存在活化剂(例如本文所述的化合物)下蛋白质的活性或功能,正性影响(例如增加)蛋白质的活性或功能。因此,活化可至少部分地包括部分或完全增加刺激,增加或使得能够活化,或使疾病中降低的信号转导或酶活性或蛋白质的量活化、敏感或上调。活化可至少部分地包括部分或完全增加刺激,增加或使得能够活化,或使信号转导或酶活性或蛋白质的量活化、敏感或上调。

术语“调节剂”是指相对于标准对照(例如像不存在调节剂),使靶标分子的水平或靶标分子的功能增加或降低的组合物。在实施方案中,调节剂是抗癌剂。在实施方案中,调节剂是erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)拮抗剂。在实施方案中,调节剂是erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)激动剂。

“抗癌剂”或“抗癌药物”根据它的平常普通含义使用,并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中,抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中,抗癌剂是由fda或除美国以外的国家的类似管理机构核准用于治疗癌症的物质。抗癌剂的实例包括但不限于抗雄激素剂(例如康士得(casodex)、氟他胺(flutamide)、mdv3100或arn-509)、mek(例如mek1、mek2、或mek1和mek2)抑制剂(例如xl518、ci-1040、pd035901、司美替尼(selumetinib)/azd6244、gsk1120212/曲美替尼(trametinib)、gdc-0973、arry-162、arry-300、azd8330、pd0325901、u0126、pd98059、tak-733、pd318088、as703026、bay869766)、烷化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosourea)、氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、亚乙基亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin))、三氮烯(triazene)(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢剂(例如5-咪唑硫嘌呤(5-azathioprine)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸(folicacid)类似物(例如甲氨蝶呤(methotrexate))、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(cytarabine))、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他汀(pentostatin))等)、植物生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(vp16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(plicamycin)等)、基于铂的化合物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、胺鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如l-天冬酰胺酶)、有丝分裂原活化的蛋白质激酶信号传导的抑制剂(例如u0126、pd98059、pd184352、pd0325901、arry-142886、sb239063、sp600125、bay43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或ly294002)、mtor抑制剂、抗体(例如利妥星(rituxan))、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(gleevec.rtm.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-aag)、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿那曲唑(anastrozole);血管生成抑制剂;抗雄激素剂(antiandrogen)、抗雌激素剂(antiestrogen);反义寡核苷酸;凋亡基因调节剂;凋亡调控剂;精氨酸脱氨酶;bcr/abl拮抗剂;β内酰胺衍生物;bfgf抑制剂;比卡鲁胺(bicalutamide);喜树碱(camptothecin)衍生物;酪蛋白激酶抑制剂(icos);克罗米芬(clomifene)类似物;阿糖胞苷达昔单抗(cytarabinedacliximab);地塞米松(dexamethasone);雌激素激动剂;雌激素拮抗剂;依他硝唑(etanidazole);磷酸依托泊苷;依西美坦(exemestane);法倔唑(fadrozole);非那雄胺(finasteride);氟达拉滨;盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicinhydrochloride);得克萨卟啉钆(gadoliniumtexaphyrin);硝酸镓;明胶酶抑制剂;吉西他滨;谷胱甘肽抑制剂;亥舒凡(hepsulfam);免疫刺激肽;胰岛素(insulin)样生长因子-1受体抑制剂;干扰素(interferon)激动剂;干扰素;白介素(interleukin);来曲唑(letrozole);白血病抑制因子;白细胞α干扰素;亮脯利特(leuprolide)+雌激素+孕酮(progesterone);亮丙瑞林(leuprorelin);基质溶解因子(matrilysin)抑制剂;基质金属蛋白酶抑制剂;mif抑制剂;米非司酮(mifepristone);错配双链rna;单克隆抗体;分支杆菌细胞壁提取物;一氧化氮调节剂;奥沙利铂;帕诺米芬(panomifene);喷托唑(pentrozole);磷酸酶抑制剂;纤维蛋白溶酶原活化因子(plasminogenactivator)抑制剂;铂络合物;铂化合物;泼尼松(prednisone);蛋白酶体(proteasome)抑制剂;基于蛋白质a的免疫调节剂;蛋白质激酶c抑制剂;蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂;嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂;ras法尼基(farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂;ras抑制剂;ras-gap抑制剂;核酶(ribozyme);信号转导抑制剂;信号转导调节剂;单链抗原结合蛋白;干细胞抑制剂;干细胞分裂抑制剂;基质溶解素(stromelysin)抑制剂;合成糖胺聚糖(glycosaminoglycan);甲碘化他莫昔芬(tamoxifenmethiodide);端粒酶(telomerase)抑制剂;甲状腺刺激激素;翻译抑制剂;酪氨酸激酶抑制剂;尿激酶(urokinase)受体拮抗剂;类固醇(steroid)(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素(gonadotropin)释放激素激动剂(gnrh)诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺类固醇(adrenocorticosteroid)(例如泼尼松)、孕激素(progestin)(例如己酸羟孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate))、雌激素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol))、抗雌激素剂(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮(testosteronepropionate)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素剂(例如氟他胺)、免疫刺激剂(例如卡介苗(bacilluscalmette-guérin,bcg)、左旋咪唑(levamisole)、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗cd33单克隆抗体-卡奇霉素(calicheamicin)缀合物、抗cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素(pseudomonasexotoxin)缀合物等)、放射免疫疗法(例如缀合于111in、90y或131i的抗cd20单克隆抗体等)、雷公藤内酯(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、拓扑替康、伊曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬基氧基色胺(5-nonyloxytryptamine)、维罗非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、egfr抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(iressatm)、埃罗替尼(tarcevatm)、西妥昔单抗(cetuximab)(erbituxtm)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerbtm)、帕尼单抗(panitumumab)(vectibixtm)、凡德他尼(vandetanib)(caprelsatm)、阿法替尼(afatinib)/bibw2992、ci-1033/卡拉替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/hki-272、cp-724714、tak-285、ast-1306、arry334543、arry-380、ag-1478、达可替尼(dacomitinib)/pf299804、osi-420/去甲基埃罗替尼、azd8931、aee788、培利替尼/ekb-569、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035、bms-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、吡咯并苯并二氮(例如托马霉素(tomaymycin))、卡铂、cc-1065和cc-1065类似物,包括氨基-cbi、氮芥(诸如苯丁酸氮芥和美法仑)、多拉司他汀(dolastatin)和多拉司他汀类似物(包括澳瑞他汀(auristatin):例如单甲基澳瑞他汀e)、蒽环霉素(anthracycline)抗生素(诸如多柔比星、柔红霉素等)、倍癌霉素(duocarmycin)和倍癌霉素类似物、烯二炔(诸如新抑癌素(neocarzinostatin)和卡奇霉素)、来普霉素(leptomycin)衍生物、类美登素(maytansinoid)和类美登素类似物(例如莫坦辛(mertansine))、甲氨蝶呤、丝裂霉素c(mitomycinc)、类紫杉烷(taxoid)、长春花生物碱(诸如长春花碱和长春新碱)、埃博霉素(epothilone)(例如埃博霉素b)、喜树碱和它的临床类似物拓扑替康和伊立替康等。

“化学治疗”或“化学治疗剂”根据它的平常普通含义使用,并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。

“患者”或“有需要的受试者”或“受试者”是指罹患或易患可通过施用如本文提供的化合物或药物组合物或通过如本文提供的方法来治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中,患者是人。在一些实施方案中,受试者是人。

“疾病”或“疾患”是指患者或受试者的能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的存在状态或健康状况。在一些实施方案中,疾病是具有细胞过度增殖症状的疾病。在一些实施方案中,疾病是具有异常erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性水平症状的疾病。在一些实施方案中,疾病是癌症。在一些其他情况下,“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等,包括实体和淋巴性癌症、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈部癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括b急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)(例如伯基特氏淋巴瘤(burkitt'slymphoma)、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括aml、all和cml)或多发性骨髓瘤。在实施方案中,疾病是脑癌。在实施方案中,疾病是神经母细胞瘤。在实施方案中,疾病是胶质母细胞瘤。

如本文所用,术语“癌症”是指见于哺乳动物(例如人)中的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤,包括白血病、癌瘤和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈部癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、神经管母细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌。额外实例可包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血病、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”广泛指代形成血液的器官的进行性恶性疾病,并且通常特征在于血液和骨髓中的白细胞和它们的前体的增殖和发育不正常。白血病通常基于以下加以临床分类:(1)疾病的持续时间和特性-急性或慢性;(2)涉及的细胞的类型-骨髓性(骨髓源性)、淋巴性(淋巴源性)或单核细胞性;以及(3)血液中异常细胞的数目增加或不增加-白血病性或非白血性(亚白血病性)。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人t细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯白血病(gross'leukemia)、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、造血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、内格利白血病(naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞白血病(riedercellleukemia)、席林氏白血病(schilling'sleukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。

术语“肉瘤”通常是指由如同胚性结缔组织的物质构成的肿瘤,并且通常由包埋在原纤维或均质物质中的紧密堆积细胞组成。可用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(abemethy'ssarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、釉母细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜癌、胚性肉瘤、韦尔姆斯氏肿瘤肉瘤(wilms'tumorsarcoma)、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤因氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、b细胞的免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、t细胞的免疫母细胞性肉瘤、詹森氏肉瘤(jensen'ssarcoma)、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(kupffercellsarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网织红细胞性肉瘤、劳斯肉瘤(roussarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。

术语“黑素瘤”用于意指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑黑素瘤(acral-lentiginousmelanoma)、无黑色素性黑素瘤(amelanoticmelanoma)、良性青少年黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(cloudman'smelanoma)、s91黑素瘤、哈丁-帕西黑素瘤(harding-passeymelanoma)、青少年黑素瘤、恶性小痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。

术语“癌瘤”是指由倾向于浸润周围组织并导致转移的上皮细胞构成的恶性新生物。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌瘤、家族性甲状腺髓样癌瘤、腺泡癌、腺泡状癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管源性癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚性癌、脑样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维癌、凝胶样癌(gelatinifornicarcinoma)、凝胶状癌、巨细胞癌(giantcellcarcinoma)、巨细胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺性癌、粒层细胞癌(granulosacellcarcinoma)、毛发基质癌、血样癌、肝细胞癌、许特莱细胞癌(hurthlecellcarcinoma)、透明癌、肾上腺样癌(hypernephroidcarcinoma)、婴儿胚性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(krompecher'scarcinoma)、库尔契茨基细胞癌(kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticularcarcinoma)、豆状癌(carcinomalenticulare)、脂瘤性癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinomamuciparum)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌(carcinomamucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周围癌(periportalcarcinoma)、侵袭前癌、棘细胞癌、髓样癌(pultaceouscarcinoma)、肾脏的肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneideriancarcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(stringcarcinoma)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、结节性癌(carcinomatuberosum)、结节性癌(tuberouscarcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。

如本文所用的术语“信号传导路径”是指细胞组分以及任选细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用,其将一种组分的变化传导给一种或多种其他组分,所述其他组分转而可将变化传导给额外组分,所述变化任选被传送给其他信号传导路径组分。

如本文所用的术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶活性时,异常是指活性大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值。异常活性可指导致疾病的活性量,其中使异常活性返回至正常或非疾病相关量(例如通过施用如本文所述的化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一种或多种疾病症状减轻。

术语“同一”或“同一性”百分比在两个或更多个核酸或多肽序列的情形下是指两个或更多个序列或子序列是相同的,或具有指定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(即当历经比较窗或指定区域比较并对准以达成最大对应性时,具有约60%同一性、优选61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性),如使用blast或blast2.0序列比较算法在下述缺省参数下所测量,或通过手动比对和目视检查所测量(参见例如ncbi网站等)。所述序列于是被称为“大致上同一”。这个定义也涉及或可应用于测试序列的互补序列。所述定义也包括具有缺失和/或添加的序列以及具有取代的那些序列。如下所述,优选算法可虑及空位等。优选地,历经长度是至少约10个氨基酸或20个核苷酸的区域,或更优选地,历经长度是10-50个氨基酸或20-50个核苷酸的区域存在同一性。如本文所用,氨基酸序列同一性百分比(%)定义为在对准序列以及必要时引入空位以实现最大序列同一性百分比之后,候选序列中与参照序列中的氨基酸同一的氨基酸的百分比。出于确定序列同一性百分比的目的的比对可以属于本领域中的技能的各种方式实现,所述方式例如使用可公开获得的计算机软件,诸如blast、blast-2、align、align-2或megalign(dnastar)软件。可通过已知方法来确定适于测量比对的参数,包括为历经所比较序列的全长实现最大对准所需的任何算法。

对于序列比较,通常一个序列充当测试序列与其进行比较的参照序列。当使用序列比较算法时,将测试序列和参照序列输入计算机中,必要时指定子序列坐标,并且指定序列算法程序参数。优选地,可使用缺省程序参数,或可指定替代性参数。序列比较算法接着基于程序参数计算测试序列相对于参照序列的序列同一性百分比。

如本文所用的“比较窗”包括提及具有选自由10至600、通常约50至约200、更通常约100至约150组成的组的任一数目的连续位置的区段,其中在两个序列最优对准之后,可将序列与具有相同数目的连续位置的参照序列进行比较。比对供比较的序列的方法在本领域中是熟知的。供比较的序列的最优比对可例如通过smith和waterman,adv.appl.math.2:482(1981)的局部同源性算法、通过needleman和wunsch,j.mol.biol.48:443(1970)的同源性比对算法、通过pearson和lipman,proc.nat’l.acad.sci.usa85:2444(1988)的类似性搜索方法、通过这些算法的计算机化执行程序(wisconsingenetics软件包(geneticscomputergroup,575sciencedr.,madison,wi)中的gap、bestfit、fasta和tfasta)、或通过手动比对和目视检查(参见例如currentprotocolsinmolecularbiology(ausubel等编1995补编))来进行。

20种氨基酸通常见于蛋白质中。那些氨基酸可基于它们的侧链的化学性质来分组成9个类别或9个组。用一个氨基酸残基取代同一类别或组内的另一氨基酸残基在本文中被称为“保守性”取代。可常常在蛋白质中进行保守性氨基酸取代而不显著改变蛋白质的构象或功能。用一个氨基酸残基取代来自不同类别或组的另一氨基酸残基在本文中被称为“非保守性”取代。相比之下,非保守性氨基酸取代倾向于改变蛋白质的构象和功能。氨基酸分类的实例:

在一些实施方案中,保守性氨基酸取代包括用甘氨酸(g)、丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、缬氨酸(v)和亮氨酸(l)中的任一者取代这些脂族氨基酸中的任何其他氨基酸;用丝氨酸(s)取代苏氨酸(t),并且反之亦然;用天冬氨酸(d)取代谷氨酸(e),并且反之亦然;用谷氨酰胺(q)取代天冬酰胺(n),并且反之亦然;用赖氨酸(k)取代精氨酸(r),并且反之亦然;用苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)和色氨酸(w)取代这些芳族氨基酸中的任何其他氨基酸;以及用甲硫氨酸(m)取代半胱氨酸(c),并且反之亦然。视特定氨基酸的环境以及它在蛋白质的三维结构中的作用而定,其他取代也可被视为是保守性的。举例来说,甘氨酸(g)和丙氨酸(a)可常常是可互换的,丙氨酸(a)和缬氨酸(v)也可如此。相对疏水性的甲硫氨酸(m)可常常与亮氨酸和异亮氨酸互换,并且有时与缬氨酸互换。赖氨酸(k)和精氨酸(r)常常在氨基酸残基的重要特征是它的电荷,并且这两种氨基酸残基的不同pk并不重要所处的位置中可互换。在特定环境中,其他变化可被视为是“保守性的”(参见例如biochemistry,在第13-15页,第2版lubertstryer编(stanforduniversity);henikoff等,proc.nat’lacad.sci.usa(1992)89:10915-10919;lei等,j.biol.chem.(1995)270(20):11882-11886)。

“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用,并且意指氨基酸的任何肽连接链,而与长度或翻译后修饰无关。如下所指示,本文所述的多肽可为例如野生型蛋白质、野生型蛋白质的生物活性片段、或野生型蛋白质或片段的变体。本公开的变体可含有氨基酸取代、缺失或插入。取代可为保守性的或非保守性的。

在表达之后,可分离蛋白质。如应用于任何本文所述的蛋白质的术语“纯化”或“分离”是指多肽已与天然地伴随它的组分(例如蛋白质或其他天然存在的生物或有机分子)例如表达蛋白质的细胞中的其他蛋白质、脂质和核酸分离,或从所述组分纯化。通常,当多肽占样品中总蛋白质的至少60(例如至少65、70、75、80、85、90、92、95、97或99)重量%时,它是纯化的。

当蛋白质中的氨基酸残基占据所述蛋白质内与给定残基相同的基本结构位置时,它“对应”于所述给定残基。举例来说,当所选蛋白质中的所选残基占据与erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)中的特定氨基酸相同的基本空间或其他结构关系时,所述所选残基对应于erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)中的所述特定氨基酸。在一些实施方案中,当使所选蛋白质与人erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)蛋白对准以达成最大同源性时,经对准所选蛋白质中的与特定残基对准的位置被称为对应于那个特定残基。替代一级序列比对,也可使用三维结构比对,例如其中使所选蛋白质的结构与人erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)蛋白对准以达成最大对应性,并且比较总体结构。在这个情况下,占据与结构模型中的特定残基相同的基本位置的氨基酸被称为对应于所述特定残基。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂以及有助于由受试者吸收,并且可被包括在本发明组合物中而不对产生患者的重大不利毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、nacl、标准盐水溶液、乳酸林格氏液(lactatedringer's)、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。可将所述制剂灭菌,并且必要时与不有害地与本发明化合物反应的助剂混合,所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到其他药物赋形剂适用于本发明中。

术语“制备”意图包括将活性化合物与作为载体的囊封物质一起配制,从而提供其中活性组分与或不与其他载体一起由载体包围(所述载体因此与活性组分缔合)的胶囊。类似地,包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适于口服施用的固体剂型。

如本文所用,术语“施用”意指口服施用,以栓剂形式施用,经表面接触,静脉内、胃肠外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用,或向受试者中植入缓慢释放装置,例如小型渗透泵。施用是通过任何途径来达成,包括胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、经腭、经齿龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。就“共同施用”来说,其意指在施用一种或多种额外疗法(例如抗癌剂)的同时,就在所述施用之前,或就在所述施用之后施用本文所述的组合物。本发明化合物可单独施用或可共同施用于患者。共同施用意图包括个别地或以组合形式(超过一种化合物或物质)同时或依序施用化合物。因此,当需要时,制剂也可与其他活性物质(例如用以降低代谢降解、增加前药的降解和药物的释放、可检测剂)组合。本发明组合物可通过经皮,通过局部途径,配制成涂敷棒、溶液、混悬液、乳液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂来递送。口服制剂包括适于由患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣片、胶囊、液体、糖锭、扁囊剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液,例如水溶液或水/丙二醇溶液。本发明组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适性的组分。所述组分包括高分子量阴离子拟粘液聚合物、胶凝性多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更加详细讨论于美国专利号4,911,920;5,403,841;5,212,162;和4,861,760中。这些专利的整个内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。本发明组合物也可以微球体形式递送以达成在体内缓慢释放。举例来说,微球体可通过真皮内注射在皮下缓慢释放的含有药物的微球体(参见rao,j.biomatersci.polym.ed.7:623-645,1995);以可生物降解和可注射的凝胶制剂形式(参见例如gaopharm.res.12:857-863,1995);或以用于口服施用的微球体形式(参见例如eyles,j.pharm.pharmacol.49:669-674,1997)来施用。在另一实施方案中,本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被胞吞的脂质体来递送,即通过采用连接于脂质体的结合细胞的表面膜蛋白受体,从而导致胞吞作用的受体配体。通过使用脂质体,特别是当脂质体表面携带对靶标细胞具有特异性,或另外优先针对特定器官的受体配体时,可使本发明组合物的递送在体内集中至靶标细胞中。(参见例如al-muhammed,j.microencapsul.13:293-306,1996;chonn,curr.opin.biotechnol.6:698-708,1995;ostro,am.j.hosp.pharm.46:1576-1587,1989)。本发明组合物也可以纳米粒子形式递送。

由本发明提供的药物组合物包括其中以治疗有效量,即以有效实现它的预定目的的量含有活性成分(例如本文所述的化合物,包括各实施方案或各实施例)的组合物。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。当在用以治疗疾病的方法中施用时,所述组合物将含有有效实现所需结果,例如降低、消除或减缓疾病症状(例如癌症症状)的进展或异常erbb/her(例如egfr、her2、her3或her4)活性的量的活性成分。确定本发明化合物的治疗有效量完全属于本领域技术人员的能力,尤其鉴于本文详细公开内容。

向哺乳动物施用的剂量和频率(单次或多次剂量)可视多种因素而变化,例如所述哺乳动物是否罹患另一疾病以及它的施用途径;接受者的身材、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和膳食;所治疗的疾病的症状(例如癌症的症状)的性质和程度、并行治疗的种类、由所治疗的疾病所致的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或物质可与申请人的发明的方法和化合物联合使用。调整和操作所确定剂量(例如频率和持续时间)完全属于本领域技术人员的能力。

对于任何本文所述的化合物,治疗有效量可最初由细胞培养测定加以确定。靶标浓度将为活性化合物的能够实现本文所述的方法的那些浓度,如使用本文所述或本领域中已知的方法所测量。

如本领域中所熟知,用于人中的治疗有效量也可由动物模型确定。举例来说,可配制用于人的剂量以实现已被发现在动物中有效的浓度。如上所述,可通过监测化合物有效性以及向上或向下调整剂量来调整人中的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人中实现最大功效完全属于普通技术人员的能力。

剂量可视患者的需求和所采用的化合物而变化。在本发明的情形下,向患者施用的剂量应足以随时间在患者中实现有益治疗响应。剂量的大小也将由任何不利副作用的存在性、性质和程度决定。确定适于特定情况的剂量属于从业者的技能。通常,治疗以小于化合物的最优剂量的较小剂量启动。此后,以小增量增加剂量直至达到在各情况下的最优效应。

剂量和间隔可个别地加以调整以提供施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重性相称的治疗方案。

利用本文提供的教义,可计划不导致实质性毒性,而又有效治疗由特定患者显示的临床症状的有效防治性或治疗性治疗方案。这个计划应涉及通过考虑诸如以下的因素来仔细地选择活性化合物:化合物效能、相对生物可用度、患者体重、不良反应的存在性和严重性、优选施用模式和所选物质的毒性概况。

本文所述的化合物可彼此;与已知适用于治疗癌症的其他活性剂;或与单独可不具有有效性,但可促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。

在一些实施方案中,共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时,近似同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内),或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中,共同施用可通过共同配制,即制备包括两种活性剂的单一药物组合物来实现。在其他实施方案中,可单独配制活性剂。在另一实施方案中,活性剂和/或辅助剂可彼此连接或缀合。在一些实施方案中,本文所述的化合物可与针对癌症的治疗诸如放射或手术组合。

如本文所用,术语“约”意指本领域普通技术人员将合理视为与指定值类似的包括指定值的一定范围的值。在实施方案中,在使用本领域中通常可接受的测量的情况下,约意指在标准偏差内。在实施方案中,约意指延伸至指定值的+/-10%的范围。在实施方案中,约包括指定值。

术语“受体酪氨酸蛋白质激酶erbb-3”、“人表皮生长因子受体3”、“erbb3”或“her3”是指是表皮生长因子受体(egfr/erbb)受体酪氨酸激酶家族的成员的假激酶(活性降低或非活性激酶)。术语“her3”可指人her3的核苷酸序列或蛋白质序列(例如entrez2065、uniprotp21860、refseqnm_001982或refseqnp_001973)和人her3同源物的核苷酸序列或蛋白质序列。术语“her3”包括野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体两者。在一些实施方案中,“her3”是野生型her3受体。在一些实施方案中,“her3”是一种或多种突变形式。术语“her3”xyz是指突变her3的核苷酸序列或蛋白质,其中her3的通常在野生型中具有x氨基酸的y编号氨基酸改为在突变体中具有z氨基酸。在实施方案中,her3是人her3。在实施方案中,her3具有对应于参照编号gi:317171925的核苷酸序列。在实施方案中,her3具有对应于refseqnm_001982.3的核苷酸序列。在实施方案中,her3具有对应于参照编号gi:54792100的蛋白质序列。在实施方案中,her3具有对应于refseqnp_001973.2的蛋白质序列。在实施方案中,her3具有以下氨基酸序列:

在实施方案中,her3是突变her3。在实施方案中,突变her3与不与野生型her3相关的疾病相关。在实施方案中,相较于以上序列,her3包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施方案中,her3是以上序列的变体,包括较短变体或突变变体。在实施方案中,突变her3是剪接变体。在实施方案中,突变her3是相对于野生型her3具有异常活性的剪接变体。在实施方案中,突变her3是相对于野生型her3具有异常活性的截短剪接变体。在实施方案中,突变her3是相对于野生型her3具有异常活性的缺乏野生型her3的一部分的剪接变体。在实施方案中,her3描述于cancercell(2013)5月13日23,603-617中,所述文献出于所有目的整体并入本文。

术语“受体酪氨酸蛋白质激酶erbb-2”、“人表皮生长因子受体2”、“cd340”、“erbb2”、“neu”、“her2/neu”或“her2”是指表皮生长因子受体(egfr/erbb)受体酪氨酸激酶家族的成员。术语“her2”可指人her2的核苷酸序列或蛋白质序列(例如entrez2064、uniprotp04626、refseqnm_004448或refseqnp_004439)和人her2同源物的核苷酸序列或蛋白质序列。术语“her2”包括野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体两者。在一些实施方案中,“her2”是野生型her2受体。在一些实施方案中,“her2”是一种或多种突变形式。术语“her2”xyz是指突变her2的核苷酸序列或蛋白质,其中her2的通常在野生型中具有x氨基酸的y编号氨基酸改为在突变体中具有z氨基酸。在实施方案中,her2是人her2。在实施方案中,her2具有对应于参照编号gi:584277099的核苷酸序列。在实施方案中,her2具有对应refseqnm_004448.3的核苷酸序列。在实施方案中,her2具有对应于参照编号gi:54792096的蛋白质序列。在实施方案中,her2具有对应于refseqnp_004439.2的蛋白质序列。在实施方案中,her2具有以下氨基酸序列:

在实施方案中,her2是突变her2。在实施方案中,突变her2与不与野生型her2相关的疾病相关。在实施方案中,相较于以上序列,her2包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施方案中,her2是以上序列的变体,包括较短变体或突变变体。在实施方案中,突变her2是剪接变体。在实施方案中,突变her2是相对于野生型her2具有异常活性的剪接变体。在实施方案中,突变her2是相对于野生型her2具有异常活性的截短剪接变体。在实施方案中,突变her2是相对于野生型her2具有异常活性的缺乏野生型her2的一部分的剪接变体。

术语“表皮生长因子受体”、“erbb1”和“egfr”是指表皮生长因子受体(egfr/erbb)受体酪氨酸激酶家族的成员。术语“egfr”可指人egfr的核苷酸序列或蛋白质序列(例如entrez1956、uniprotp00533、refseqnm_05228或refseqnp_005219)和人egfr同源物的核苷酸序列或蛋白质序列。术语“egfr”包括野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体两者。在一些实施方案中,“egfr”是野生型egfr受体。在一些实施方案中,“egfr”是一种或多种突变形式。术语“egfr”xyz是指突变egfr的核苷酸序列或蛋白质,其中egfr的通常在野生型中具有x氨基酸的y编号氨基酸改为在突变体中具有z氨基酸。在实施方案中,egfr是人egfr。在实施方案中,egfr具有对应于参照编号gi:41327737的核苷酸序列。在实施方案中,egfr具有对应于refseqnm_005228.3的核苷酸序列。在实施方案中,egfr具有对应于参照编号gi:29725609的蛋白质序列。在实施方案中,egfr具有对应于refseqnp_005219.2的蛋白质序列。在实施方案中,egfr具有以下氨基酸序列:

在实施方案中,egfr是突变egfr(例如外显子20突变体)。在实施方案中,突变egfr与不与野生型egfr相关的疾病相关。在实施方案中,相较于以上序列,egfr包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施方案中,egfr是以上序列的变体,包括较短变体或突变变体。在实施方案中,突变egfr是剪接变体。在实施方案中,突变egfr是相对于野生型egfr具有异常活性的剪接变体。在实施方案中,突变egfr是相对于野生型egfr具有异常活性的截短剪接变体。在实施方案中,突变egfr是相对于野生型egfr具有异常活性的缺乏野生型egfr的一部分的剪接变体。

术语“配体”根据它的平常普通含义使用,并且是指能够结合另一分子(例如蛋白质、受体、酶、靶标或细胞)的分子(例如如本文所述的化合物)。在实施方案中,配体是调节剂、抑制剂、活化剂、激动剂或拮抗剂。

术语“类似物(analog/analogue)”根据它们在化学中的平常普通含义使用,并且是指具有与另一化合物(参照化合物、本文所述的化合物)类似的结构(例如化学结构),但在一个或多个组成部分方面不同(例如不同取代基、添加取代基、移除取代基)的化合物。

术语“衍生物”根据它在化学中的平常普通含义使用,并且是指通过化学或物理过程来从类似化合物衍生的化合物(例如由反应物制得的产物)。

术语“her2活性”根据它的平常普通含义使用,并且是指her2蛋白的功能或活性。her2活性的实例包括二聚化(例如异二聚化)。在实施方案中,her2活性是使与her2相互作用的蛋白质的活性(例如pi3k活性、mek活性、mapk活性、raf活性、braf活性、akt活性、ras活性或kras活性)增加或活化。在实施方案中,her2活性是使通过her2进行的信号传导路径的活性活化或增加,或使通过her2进行的信号传导路径的组成部分活化(例如直接或通过干涉信号传导路径的组成部分)。在实施方案中,her2活性是使与her2相互作用(例如直接接触her3或通过中间体来与her2相互作用)的蛋白质(例如egfr、her3、her4、c-met、pi3k、mek、mapk、raf、braf、akt、ras或kras)的激酶活性活化。

术语“egfr活性”根据它的平常普通含义使用,并且是指egfr蛋白的功能或活性。egfr活性的实例包括二聚化(例如异二聚化)或在egfr二聚化后使蛋白质的活性(例如her2活性、her3活性、her4活性或c-met活性)活化。在实施方案中,egfr活性是使与egfr相互作用的蛋白质的活性(例如pi3k活性、mek活性、mapk活性、raf活性、braf活性、akt活性、ras活性或kras活性)增加或活化。在实施方案中,egfr活性是使通过egfr进行的信号传导路径的活性活化或增加,或使通过egfr进行的信号传导路径的组成部分活化(例如直接或通过干涉信号传导路径的组成部分)。在实施方案中,her2活性是使与egfr相互作用(例如直接接触egfr或通过中间体来与egfr相互作用)的蛋白质(例如her2、her3、her4、c-met、pi3k、mek、mapk、raf、braf、akt、ras或kras)的激酶活性活化。

术语“活性构象”在涉及erbb(例如her2或egfr)蛋白时是蛋白质具有激酶活性(例如相对于非活性构象或在未活化时的基础活性得以增加的激酶活性(例如通过配体结合或二聚化))所采用的蛋白质构象。活性构象的特征可在于例如α-c螺旋的“内旋构象”,此允许在β3赖氨酸与α-c谷氨酸之间形成特征性盐桥或形成活化环的有序延伸(例如在her2中)或egfr、her2、her3或her4中的相应类似构象变化。

如本文所用的“共价半胱氨酸修饰部分”是指能够与半胱氨酸氨基酸(例如人egfr的半胱氨酸797或人her2的半胱氨酸805)的硫氢基官能团反应以形成共价键的取代基。因此,共价半胱氨酸修饰部分通常是亲电子的。

b.化合物

在一方面,提供一种具有下式的化合物:

环a是芳基或杂芳基。w1是n或c(h)。r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号z3是0至4的整数。l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。e是亲电子部分。各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i。符号n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数。符号m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、r9、环a、w1和z3如本文所述。

环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。l3是键、-s(o)2-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。

r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)-or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。r8独立地是氢、卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)-or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号z4是0至5的整数。各r4a、r4b、r4c、r4d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。各x4和x8独立地是-f、-cl、-br或-i。符号n4和n8独立地是0至4的整数。符号m4、m8、v4和v8独立地是1至2的整数。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、r4、r9、环b、w1、z3和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、r9、环b、w1和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r9、环b和w1如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、环a、w1和z3如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、r4、l3、环a、环b、w1、z3和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、w1、z3和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、w1和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、环b和w1如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、环a、w1和z3如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r2、r3、r4、l3、环a、环b、w1、z3和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、w1、z3和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、w1和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、环b和w1如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1和r3如本文所述。r4.1、r4.2、r4.3、r4.4和r4.5各自独立地是在固定位置(例如如本文所述的结构式中所示的非浮动位置)处的r4,并且可独立地是任何r4取代基。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1和r3如本文所述。r4.1是在固定位置(例如如本文所述的结构式中所示的非浮动位置)处的r4取代基,并且可独立地是任何r4取代基。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1和r3如本文所述。r4.2是在固定位置(例如如本文所述的结构式中所示的非浮动位置)处的r4取代基,并且可独立地是任何r4取代基。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1和r3如本文所述。r4.3是在固定位置(例如如本文所述的结构式中所示的非浮动位置)处的r4取代基,并且可独立地是任何r4取代基。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1和r3如本文所述。r4.1和r4.3各自独立地是在固定位置(例如如本文所述的结构式中所示的非浮动位置)处的r4,并且可独立地是任何r4取代基。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、r20和z4如本文所述。环c是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号z20是0至5的整数。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b、r20、z20和z4如本文所述。在实施方案中,z20是0至4的整数。在实施方案中,z20是0至3的整数。在实施方案中,z20是0至2的整数。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4、环b和r20如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3d、r4、环b和z4如本文所述。

在实施方案中,化合物具有式:其中r1、r3、r4和z4如本文所述。

在实施方案中,w1是c(h)。在实施方案中,w1是n。

在实施方案中,环a是取代或未取代的芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的c10芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的嘧啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是双稠环芳基。在实施方案中,环a是双稠环杂芳基。

在实施方案中,环a是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的环己基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吗啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中,环a是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡嗪基。在实施方案中,环a是取代或未取代的嘧啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的哒嗪基。在实施方案中,环a是取代或未取代的三嗪基。在实施方案中,环a是取代或未取代的四嗪基。在实施方案中,环a是取代或未取代的四唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的三唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的喹啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的异喹啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的哌啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环a是取代或未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环a是取代或未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环a是取代或未取代的四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)。在实施方案中,环a是取代或未取代的二氢吡喃基(dihydropuranyl)。在实施方案中,环a是取代或未取代的二噁烷基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吲哚基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的异吲哚基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的嘌呤基。在实施方案中,环a是取代或未取代的吲唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,环a是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的5-噻唑基。在实施方案中,环a是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是取代或未取代的苯基。

在实施方案中,环a是取代的芳基或取代的杂芳基。在实施方案中,环a是取代的芳基。在实施方案中,环a是取代的杂芳基。在实施方案中,环a是取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环a是取代的c10芳基。在实施方案中,环a是取代的苯基。在实施方案中,环a是取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的10元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的9元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的5元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的苯基。在实施方案中,环a是取代的吡啶基。在实施方案中,环a是取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代的咪唑基。在实施方案中,环a是取代的噁唑基。在实施方案中,环a是取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代的呋喃基。在实施方案中,环a是取代的吡咯基。在实施方案中,环a是取代的噻吩基。在实施方案中,环a是双稠环芳基。在实施方案中,环a是双稠环杂芳基。

在实施方案中,环a是取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的苯基。在实施方案中,环a是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,环a是取代的苯基。在实施方案中,环a是取代的吡啶基。在实施方案中,环a是取代的环己基。在实施方案中,环a是取代的吗啉基。在实施方案中,环a是取代的哌嗪基。在实施方案中,环a是取代的呋喃基。在实施方案中,环a是取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代的噻吩基。在实施方案中,环a是取代的吡嗪基。在实施方案中,环a是取代的嘧啶基。在实施方案中,环a是取代的哒嗪基。在实施方案中,环a是取代的三嗪基。在实施方案中,环a是取代的四嗪基。在实施方案中,环a是取代的四唑基。在实施方案中,环a是取代的三唑基。在实施方案中,环a是取代的喹啉基。在实施方案中,环a是取代的异喹啉基。在实施方案中,环a是取代的喹唑啉基。在实施方案中,环a是取代的喹喔啉基。在实施方案中,环a是取代的咪唑基。在实施方案中,环a是取代的噁唑基。在实施方案中,环a是取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是取代的噻唑基。在实施方案中,环a是取代的哌啶基。在实施方案中,环a是取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环a是取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环a是取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环a是取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环a是取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环a是取代的二噁烷基。在实施方案中,环a是取代的吡唑基。在实施方案中,环a是取代的吡咯基。在实施方案中,环a是取代的噻吩基。在实施方案中,环a是取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环a是取代的吲哚基。在实施方案中,环a是取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环a是取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环a是取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环a是取代的异吲哚基。在实施方案中,环a是取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环a是取代的嘌呤基。在实施方案中,环a是取代的吲唑基。在实施方案中,环a是取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环a是取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环a是取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环a是取代的环戊基。在实施方案中,环a是取代的环丁基。在实施方案中,环a是取代的2-噻吩基。在实施方案中,环a是取代的3-噻吩基。在实施方案中,环a是取代的2-呋喃基。在实施方案中,环a是取代的3-呋喃基。在实施方案中,环a是取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的3-吡唑基。在实施方案中,环a是取代的4-吡唑基。在实施方案中,环a是取代的5-吡唑基。在实施方案中,环a是取代的2-吡咯基。在实施方案中,环a是取代的3-吡咯基。在实施方案中,环a是取代的2-噻唑基。在实施方案中,环a是取代的4-噻唑基。在实施方案中,环a是取代的5-噻唑基。在实施方案中,环a是取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是取代的苯基。

在实施方案中,环a是未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的芳基。在实施方案中,环a是未取代的杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环a是未取代的c10芳基。在实施方案中,环a是未取代的苯基。在实施方案中,环a是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的苯基。在实施方案中,环a是未取代的吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的咪唑基。在实施方案中,环a是未取代的噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的吡咯基。在实施方案中,环a是未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是双稠环芳基。在实施方案中,环a是双稠环杂芳基。

在实施方案中,环a是未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的苯基。在实施方案中,环a是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环a是未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,环a是未取代的苯基。在实施方案中,环a是未取代的吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的环己基。在实施方案中,环a是未取代的吗啉基。在实施方案中,环a是未取代的哌嗪基。在实施方案中,环a是未取代的呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的吡嗪基。在实施方案中,环a是未取代的嘧啶基。在实施方案中,环a是未取代的哒嗪基。在实施方案中,环a是未取代的三嗪基。在实施方案中,环a是未取代的四嗪基。在实施方案中,环a是未取代的四唑基。在实施方案中,环a是未取代的三唑基。在实施方案中,环a是未取代的喹啉基。在实施方案中,环a是未取代的异喹啉基。在实施方案中,环a是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环a是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环a是未取代的咪唑基。在实施方案中,环a是未取代的噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的哌啶基。在实施方案中,环a是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环a是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环a是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环a是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环a是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环a是未取代的二噁烷基。在实施方案中,环a是未取代的吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的吡咯基。在实施方案中,环a是未取代的噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的吲哚基。在实施方案中,环a是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环a是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的异吲哚基。在实施方案中,环a是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的嘌呤基。在实施方案中,环a是未取代的吲唑基。在实施方案中,环a是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环a是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的环戊基。在实施方案中,环a是未取代的环丁基。在实施方案中,环a是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环a是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环a是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环a是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环a是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环a是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,环a是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环a是未取代的苯基。

在实施方案中,环b是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c3环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c4环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c5环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c6环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c7环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c8环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环丙基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环己基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环庚基。在实施方案中,环b是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的8元杂环烷基。

在实施方案中,环b是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的c10芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是双稠环芳基。在实施方案中,环b是双稠环杂芳基。

在实施方案中,环b是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环己基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吗啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中,环b是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡嗪基。在实施方案中,环b是取代或未取代的嘧啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的哒嗪基。在实施方案中,环b是取代或未取代的三嗪基。在实施方案中,环b是取代或未取代的四嗪基。在实施方案中,环b是取代或未取代的四唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的三唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的喹啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的异喹啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的哌啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环b是取代或未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的二噁烷基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吲哚基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的异吲哚基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的嘌呤基。在实施方案中,环b是取代或未取代的吲唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,环b是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的5-噻唑基。在实施方案中,环b是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环b是取代或未取代的苯基。

在实施方案中,环b是未取代的环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c3环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c4环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c5环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c6环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c7环烷基。在实施方案中,环b是未取代的c8环烷基。在实施方案中,环b是未取代的环丙基。在实施方案中,环b是未取代的环丁基。在实施方案中,环b是未取代的环戊基。在实施方案中,环b是未取代的环己基。在实施方案中,环b是未取代的环庚基。在实施方案中,环b是未取代的杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的8元杂环烷基。在实施方案中,环b是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的芳基。在实施方案中,环b是未取代的杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环b是未取代的c10芳基。在实施方案中,环b是未取代的苯基。在实施方案中,环b是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的苯基。在实施方案中,环b是未取代的吡啶基。在实施方案中,环b是未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的咪唑基。在实施方案中,环b是未取代的噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的吡咯基。在实施方案中,环b是未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的双稠环芳基。在实施方案中,环b是未取代的双稠环杂芳基。

在实施方案中,环b是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的苯基。在实施方案中,环b是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环b是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

在实施方案中,环b是未取代的苯基。在实施方案中,环b是未取代的吡啶基。在实施方案中,环b是未取代的环己基。在实施方案中,环b是未取代的吗啉基。在实施方案中,环b是未取代的哌嗪基。在实施方案中,环b是未取代的呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的吡嗪基。在实施方案中,环b是未取代的嘧啶基。在实施方案中,环b是未取代的哒嗪基。在实施方案中,环b是未取代的三嗪基。在实施方案中,环b是未取代的四嗪基。在实施方案中,环b是未取代的四唑基。在实施方案中,环b是未取代的三唑基。在实施方案中,环b是未取代的喹啉基。在实施方案中,环b是未取代的异喹啉基。在实施方案中,环b是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环b是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环b是未取代的咪唑基。在实施方案中,环b是未取代的噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的哌啶基。在实施方案中,环b是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环b是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环b是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环b是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环b是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环b是未取代的二噁烷基。在实施方案中,环b是未取代的吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的吡咯基。在实施方案中,环b是未取代的噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的吲哚基。在实施方案中,环b是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环b是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的异吲哚基。在实施方案中,环b是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的嘌呤基。在实施方案中,环b是未取代的吲唑基。在实施方案中,环b是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环b是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的环戊基。在实施方案中,环b是未取代的环丁基。在实施方案中,环b是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环b是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环b是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环b是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环b是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环b是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环b是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环b是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环b是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环b是未取代的5-噻唑基。应了解除与l3的键合和与任何r4取代基的键合之外,未取代的环b不具有取代基。

在实施方案中,环c是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c3环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c4环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c5环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c6环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c7环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c8环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环丙基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环己基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环庚基。在实施方案中,环c是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的8元杂环烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的c10芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是双稠环芳基。在实施方案中,环c是双稠环杂芳基。

在实施方案中,环c是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环己基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吗啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中,环c是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡嗪基。在实施方案中,环c是取代或未取代的嘧啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的哒嗪基。在实施方案中,环c是取代或未取代的三嗪基。在实施方案中,环c是取代或未取代的四嗪基。在实施方案中,环c是取代或未取代的四唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的三唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的喹啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的异喹啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的哌啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环c是取代或未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的二噁烷基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吲哚基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的异吲哚基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的嘌呤基。在实施方案中,环c是取代或未取代的吲唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,环c是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的5-噻唑基。在实施方案中,环c是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环c是取代或未取代的苯基。

在实施方案中,环c是未取代的环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c3环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c4环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c5环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c6环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c7环烷基。在实施方案中,环c是未取代的c8环烷基。在实施方案中,环c是未取代的环丙基。在实施方案中,环c是未取代的环丁基。在实施方案中,环c是未取代的环戊基。在实施方案中,环c是未取代的环己基。在实施方案中,环c是未取代的环庚基。在实施方案中,环c是未取代的杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的8元杂环烷基。在实施方案中,环c是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的芳基。在实施方案中,环c是未取代的杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,环c是未取代的c10芳基。在实施方案中,环c是未取代的苯基。在实施方案中,环c是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的苯基。在实施方案中,环c是未取代的吡啶基。在实施方案中,环c是未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的咪唑基。在实施方案中,环c是未取代的噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的吡咯基。在实施方案中,环c是未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的双稠环芳基。在实施方案中,环c是未取代的双稠环杂芳基。

在实施方案中,环c是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的苯基。在实施方案中,环c是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,环c是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

在实施方案中,环c是未取代的苯基。在实施方案中,环c是未取代的吡啶基。在实施方案中,环c是未取代的环己基。在实施方案中,环c是未取代的吗啉基。在实施方案中,环c是未取代的哌嗪基。在实施方案中,环c是未取代的呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的吡嗪基。在实施方案中,环c是未取代的嘧啶基。在实施方案中,环c是未取代的哒嗪基。在实施方案中,环c是未取代的三嗪基。在实施方案中,环c是未取代的四嗪基。在实施方案中,环c是未取代的四唑基。在实施方案中,环c是未取代的三唑基。在实施方案中,环c是未取代的喹啉基。在实施方案中,环c是未取代的异喹啉基。在实施方案中,环c是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,环c是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,环c是未取代的咪唑基。在实施方案中,环c是未取代的噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的异噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的哌啶基。在实施方案中,环c是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,环c是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,环c是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,环c是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,环c是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,环c是未取代的二噁烷基。在实施方案中,环c是未取代的吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的吡咯基。在实施方案中,环c是未取代的噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的吲哚基。在实施方案中,环c是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,环c是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的异吲哚基。在实施方案中,环c是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的嘌呤基。在实施方案中,环c是未取代的吲唑基。在实施方案中,环c是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,环c是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的环戊基。在实施方案中,环c是未取代的环丁基。在实施方案中,环c是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,环c是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,环c是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,环c是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,环c是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,环c是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,环c是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,环c是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,环c是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,环c是未取代的5-噻唑基。

在实施方案中,r1是-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是氢。在实施方案中,r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r1是未取代的苯基。在实施方案中,r1是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基或取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是-ll-l2-e。

在实施方案中,r1是取代的苯基。在实施方案中,r1是取代的吡啶基。在实施方案中,r1是取代的环己基。在实施方案中,r1是取代的吗啉基。在实施方案中,r1是取代的哌嗪基。在实施方案中,r1是取代的呋喃基。在实施方案中,r1是取代的噻唑基。在实施方案中,r1是取代的吡唑基。在实施方案中,r1是取代的噻吩基。在实施方案中,r1是取代的吡嗪基。在实施方案中,r1是取代的嘧啶基。在实施方案中,r1是取代的哒嗪基。在实施方案中,r1是取代的三嗪基。在实施方案中,r1是取代的四嗪基。在实施方案中,r1是取代的四唑基。在实施方案中,r1是取代的三唑基。在实施方案中,r1是取代的喹啉基。在实施方案中,r1是取代的异喹啉基。在实施方案中,r1是取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1是取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1是取代的咪唑基。在实施方案中,r1是取代的噁唑基。在实施方案中,r1是取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是取代的噻唑基。在实施方案中,r1是取代的哌啶基。在实施方案中,r1是取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1是取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1是取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1是取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1是取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1是取代的二噁烷基。在实施方案中,r1是取代的吡唑基。在实施方案中,r1是取代的吡咯基。在实施方案中,r1是取代的噻吩基。在实施方案中,r1是取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1是取代的吲哚基。在实施方案中,r1是取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1是取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1是取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1是取代的异吲哚基。在实施方案中,r1是取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1是取代的嘌呤基。在实施方案中,r1是取代的吲唑基。在实施方案中,r1是取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1是取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1是取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1是取代的环戊基。在实施方案中,r1是取代的环丁基。在实施方案中,r1是取代的萘基。在实施方案中,r1是取代的1-萘基。在实施方案中,r1是取代的2-萘基。在实施方案中,r1是氢。在实施方案中,r1是取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1是取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1是取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1是取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1是取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1是取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1是取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1是取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1是取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1是取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1是取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1是取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1是r20取代的苯基。在实施方案中,r1是r20取代的吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代的环己基。在实施方案中,r1是r20取代的吗啉基。在实施方案中,r1是r20取代的哌嗪基。在实施方案中,r1是r20取代的呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的吡嗪基。在实施方案中,r1是r20取代的嘧啶基。在实施方案中,r1是r20取代的哒嗪基。在实施方案中,r1是r20取代的三嗪基。在实施方案中,r1是r20取代的四嗪基。在实施方案中,r1是r20取代的四唑基。在实施方案中,r1是r20取代的三唑基。在实施方案中,r1是r20取代的喹啉基。在实施方案中,r1是r20取代的异喹啉基。在实施方案中,r1是r20取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1是r20取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1是r20取代的咪唑基。在实施方案中,r1是r20取代的噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1是r20取代的哌啶基。在实施方案中,r1是r20取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1是r20取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1是r20取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1是r20取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1是r20取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1是r20取代的二噁烷基。在实施方案中,r1是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的吡咯基。在实施方案中,r1是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的吲哚基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1是r20取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的异吲哚基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的嘌呤基。在实施方案中,r1是r20取代的吲唑基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1是r20取代的环戊基。在实施方案中,r1是r20取代的环丁基。在实施方案中,r1是r20取代的萘基。在实施方案中,r1是r20取代的1-萘基。在实施方案中,r1是r20取代的2-萘基。在实施方案中,r1是r20取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1是r20取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1是r20取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1是未取代的苯基。在实施方案中,r1是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的环己基。在实施方案中,r1是未取代的吗啉基。在实施方案中,r1是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r1是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的吡嗪基。在实施方案中,r1是未取代的嘧啶基。在实施方案中,r1是未取代的哒嗪基。在实施方案中,r1是未取代的三嗪基。在实施方案中,r1是未取代的四嗪基。在实施方案中,r1是未取代的四唑基。在实施方案中,r1是未取代的三唑基。在实施方案中,r1是未取代的喹啉基。在实施方案中,r1是未取代的异喹啉基。在实施方案中,r1是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的哌啶基。在实施方案中,r1是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1是未取代的二噁烷基。在实施方案中,r1是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1是未取代的噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的吲哚基。在实施方案中,r1是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的异吲哚基。在实施方案中,r1是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的嘌呤基。在实施方案中,r1是未取代的吲唑基。在实施方案中,r1是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的环戊基。在实施方案中,r1是未取代的环丁基。在实施方案中,r1是未取代的萘基。在实施方案中,r1是未取代的1-萘基。在实施方案中,r1是未取代的2-萘基。在实施方案中,r1是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1是未取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是取代的芳基。在实施方案中,r1是未取代的芳基。在实施方案中,r1是取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1是取代的苯基。在实施方案中,r1是未取代的苯基。在实施方案中,r1是取代的杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1是取代的6元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的6元杂芳基。

在实施方案中,r1是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r1是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r1是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r1是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r1是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r1是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r1是取代的吡唑基。在实施方案中,r1是取代的吡啶基。在实施方案中,r1是取代的咪唑基。在实施方案中,r1是取代的噁唑基。在实施方案中,r1是取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是取代的噻唑基。在实施方案中,r1是取代的呋喃基。在实施方案中,r1是取代的吡咯基。在实施方案中,r1是取代的噻吩基。

在实施方案中,r1是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1是未取代的噻吩基。

在实施方案中,r1是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r1是甲基取代的吡啶基。在实施方案中,r1是甲基取代的咪唑基。在实施方案中,r1是甲基取代的噁唑基。在实施方案中,r1是甲基取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r1是甲基取代的呋喃基。在实施方案中,r1是甲基取代的吡咯基。在实施方案中,r1是甲基取代的噻吩基。

在实施方案中,r1独立地是r20取代或未取代的芳基或r20取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1独立地是r20取代或未取代的苯基或r20取代或未取代的5至6元杂芳基。x1是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r20是-c(o)ch3。在实施方案中,r20是-ch3。在实施方案中,r20是-c(o)ch2ch3。在实施方案中,r20是-c(o)ch(ch3)2。在实施方案中,r20是未取代的甲基。在实施方案中,r20是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r20是-cn。在实施方案中,r20是未取代的甲氧基。在实施方案中,r20是未取代的叔丁基。在实施方案中,r20是-oh。在实施方案中,r20是未取代的乙氧基。在实施方案中,r20是-n(ch3)2。在实施方案中,r20是-sh。在实施方案中,r20是-sch3。在实施方案中,r20是-sch2ch3。在实施方案中,r20是未取代的乙基。在实施方案中,r20是未取代的丙基。在实施方案中,r20是未取代的异丙基。在实施方案中,r20是未取代的丁基。在实施方案中,r20是未取代的异丁基。在实施方案中,r20是-nh2。在实施方案中,r20是-nhch3。在实施方案中,r20是-nhch2ch3。在实施方案中,r20是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r20是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r20是卤素。在实施方案中,r20是-f。在实施方案中,r20是-cl。在实施方案中,r20是-i。在实施方案中,r20是-br。在实施方案中,r20是-c(o)nh2。在实施方案中,r20是-c(o)nhch3。在实施方案中,r20是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r20是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r20是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r20独立地是氧代基。在实施方案中,r20独立地是卤素。在实施方案中,r20独立地是-cx203。在实施方案中,r20独立地是-cn。在实施方案中,r20独立地是-oh。在实施方案中,r20独立地是-nh2。在实施方案中,r20独立地是-cooh。在实施方案中,r20独立地是-conh2。在实施方案中,r20独立地是-no2。在实施方案中,r20独立地是-sh。在实施方案中,r20独立地是-so3h。在实施方案中,r20独立地是-so4h。在实施方案中,r20独立地是-so2nh2。在实施方案中,r20独立地是-nhnh2。在实施方案中,r20独立地是-onh2。在实施方案中,r20独立地是-nhc(o)nhnh2。在实施方案中,r20独立地是-nhc(o)nh2。在实施方案中,r20独立地是-nhso2h。在实施方案中,r20独立地是-nhc(o)h。在实施方案中,r20独立地是-nhc(o)oh。在实施方案中,r20独立地是-nhoh。在实施方案中,r20独立地是-ocx203。在实施方案中,r20独立地是-ochx202。在实施方案中,r20独立地是-cf3。

r20独立地是氧代基、卤素、-cx203、-chx202、-ch2x20、-ocx203、-ochx202、-och2x20、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r21取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r21取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r21取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r21取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r21取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r21取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x20是-f、-cl、-br或-i。

r21独立地是氧代基、卤素、-cx213、-chx212、-ch2x21、-ocx213、-ochx212、-och2x21、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r22取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r22取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r22取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r22取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r22取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r22取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x21是-f、-cl、-br或-i。

r22独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r1是r20取代或未取代的芳基或r20取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的芳基。在实施方案中,r1是未取代的芳基。在实施方案中,r1是r20取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1是r20取代的苯基。在实施方案中,r1是未取代的苯基。在实施方案中,r1是r20取代的杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1是r20取代的6元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1是未取代的6元杂芳基。

在实施方案中,r1是r20取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r1是r20取代或未取代的噻吩基。

在实施方案中,r1是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1是r20取代的吡啶基。在实施方案中,r1是r20取代的咪唑基。在实施方案中,r1是r20取代的噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1是r20取代的呋喃基。在实施方案中,r1是r20取代的吡咯基。在实施方案中,r1是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1是未取代的噻吩基。

r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r2是-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i。

在实施方案中,r2独立地是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的c1-c8烷基或取代或未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中,r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、未取代的c1-c4烷基或未取代的2至4元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。在实施方案中,r2独立地是氢。在实施方案中,r2独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r2独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r2独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r2独立地是未取代的正丙基。在实施方案中,r2独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r2独立地是未取代的丁基。在实施方案中,r2独立地是未取代的正丁基。在实施方案中,r2独立地是未取代的异丁基。在实施方案中,r2独立地是未取代的叔丁基。在实施方案中,r2独立地是未取代的戊基。在实施方案中,r2独立地是未取代的己基。在实施方案中,r2独立地是未取代的庚基。在实施方案中,r2独立地是未取代的辛基。在实施方案中,x2独立地是-f。在实施方案中,x2独立地是-cl。在实施方案中,x2独立地是-br。在实施方案中,x2独立地是-i。在实施方案中,r2独立地是未取代的甲氧基。在实施方案中,r2独立地是未取代的乙氧基。在实施方案中,r2独立地是-cf3。在实施方案中,r2独立地是-ccl3。

在实施方案中,r2独立地是-cx23。在实施方案中,r2独立地是-chx22。在实施方案中,r2独立地是-ch2x2

在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的杂烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的杂烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c8烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的c1-c8烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的2至8元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的c1-c8烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的2至4元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的2至4元杂烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的2至4元杂烷基。

在实施方案中,r2独立地是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、r23取代或未取代的烷基或r23取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r2独立地是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、r23取代或未取代的c1-c8烷基或r23取代或未取代的2至8元杂烷基。x2是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r2独立地是氢。在实施方案中,r2独立地是甲基。在实施方案中,r2独立地是乙基。

r23独立地是氧代基、卤素、-cx233、-chx232、-ch2x23、-ocx233、-ochx232、-och2x23、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r24取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r24取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r24取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r24取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r24取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r24取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x23是-f、-cl、-br或-i。

r24独立地是氧代基、卤素、-cx243、-chx242、-ch2x24、-ocx243、-ochx242、-och2x24、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r25取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r25取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r25取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r25取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r25取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r25取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x24是-f、-cl、-br或-i。

r25独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh,未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r2独立地是氢。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的甲基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是取代的甲基。在实施方案中,r2独立地是取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r2独立地是未取代的c1-c4烷基。

在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c3烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的c1-c2烷基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的甲基。在实施方案中,r2独立地是取代或未取代的甲基或取代或未取代的异丙基。

在实施方案中,r3独立地是未取代的杂烷基。在实施方案中,r3独立地是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r3独立地是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r3独立地是-och3。在实施方案中,r3独立地是-och2ch3。在实施方案中,r3独立地是-n(ch3)2。在实施方案中,r3独立地是-nh2。在实施方案中,r3独立地是-nh(ch3)。在实施方案中,r3独立地是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r3独立地是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r3独立地是-sh。在实施方案中,r3独立地是-och2ch2ch3。在实施方案中,r3独立地是未取代的甲氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的乙氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的丙氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的丁氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的戊氧基。在实施方案中,r3独立地是未取代的己氧基。

在实施方案中,r3是未取代的甲氧基。在实施方案中,r3是-ochf2。在实施方案中,r3是未取代的叔丁基。在实施方案中,r3是未取代的苯氧基。在实施方案中,r3是未取代的甲基。在实施方案中,r3是-oh。在实施方案中,r3是未取代的乙氧基。在实施方案中,r3是-n(ch3)2。在实施方案中,r3是-sh。在实施方案中,r3是-sch3。在实施方案中,r3是-sch2ch3。在实施方案中,r3是未取代的乙基。在实施方案中,r3是未取代的丙基。在实施方案中,r3是未取代的异丙基。在实施方案中,r3是未取代的丁基。在实施方案中,r3是未取代的异丁基。在实施方案中,r3是-nh2。在实施方案中,r3是-nhch3。在实施方案中,r3是-nhch2ch3。在实施方案中,r3是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r3是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r3是卤素。在实施方案中,r3是-f。在实施方案中,r3是-cl。在实施方案中,r3是-i。在实施方案中,r3是-br。在实施方案中,r3独立地是-cf3。在实施方案中,r3独立地是-och3。在实施方案中,r3是未取代的苯基。在实施方案中,r3独立地是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r3独立地是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r3独立地是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r3独立地是-c(o)nh(ch2ch3)。

在实施方案中,r3独立地是未取代的环己基。在实施方案中,r3独立地是未取代的吗啉基。在实施方案中,r3独立地是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r3独立地是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r3独立地是未取代的吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的环戊基。在实施方案中,r3是未取代的环丁基。在实施方案中,r3是未取代的萘基。在实施方案中,r3是未取代的1-萘基。在实施方案中,r3是未取代的2-萘基。在实施方案中,r3是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是取代的噻唑基。在实施方案中,r3是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是取代的噻吩基。在实施方案中,r3是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是取代的吡唑基。在实施方案中,r3是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的呋喃基。在实施方案中,r3是取代的呋喃基。在实施方案中,r3是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r3独立地是卤素。在实施方案中,r3独立地是-cx33。在实施方案中,r3独立地是-chx32。在实施方案中,r3独立地是-ch2x3。在实施方案中,r3独立地是-ocx33。在实施方案中,r3独立地是-och2x3。在实施方案中,r3独立地是-ochx32。在实施方案中,r3独立地是-cn。在实施方案中,r3独立地是-son3r3d。在实施方案中,r3独立地是-sov3nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地是-nhc(o)nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地是-n(o)m3。在实施方案中,r3独立地是-nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地是-c(o)r3c。在实施方案中,r3独立地是-c(o)-or3c。在实施方案中,r3独立地是-c(o)nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地是-or3d。在实施方案中,r3独立地是-nr3aso2r3d。在实施方案中,r3独立地是-nr3ac(o)r3c。在实施方案中,r3独立地是-nr3ac(o)or3c。在实施方案中,r3独立地是-nr3aor3c。在实施方案中,r3独立地是-oh。在实施方案中,r3独立地是-nh2。在实施方案中,r3独立地是-cooh。在实施方案中,r3独立地是-conh2。在实施方案中,r3独立地是-no2。在实施方案中,r3独立地是-sh。

在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。

在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r3是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c3环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c4环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c5环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c6环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c7环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c8环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环丙基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环己基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环庚基。在实施方案中,r3是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的8元杂环烷基。

在实施方案中,r3是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的c10芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是双稠环芳基。在实施方案中,r3是双稠环杂芳基。

在实施方案中,r3是取代或未取代的芳基或杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基或5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环己基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吗啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的哌嗪基。在实施方案中,r3是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡嗪基。在实施方案中,r3是取代或未取代的嘧啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的哒嗪基。在实施方案中,r3是取代或未取代的三嗪基。在实施方案中,r3是取代或未取代的四嗪基。在实施方案中,r3是取代或未取代的四唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的三唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的喹啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的异喹啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的喹唑啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的喹喔啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的哌啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r3是取代或未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的二噁烷基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吲哚基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的异吲哚基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的嘌呤基。在实施方案中,r3是取代或未取代的吲唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环戊基。在实施方案中,r3是取代或未取代的环丁基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r3是取代或未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r3是取代或未取代的苯基。

在实施方案中,r3是未取代的环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3-c8环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3-c7环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3-c4环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c4-c8环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c5-c8环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c6-c8环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c5-c6环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c3环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c4环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c5环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c6环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c7环烷基。在实施方案中,r3是未取代的c8环烷基。在实施方案中,r3是未取代的环丙基。在实施方案中,r3是未取代的环丁基。在实施方案中,r3是未取代的环戊基。在实施方案中,r3是未取代的环己基。在实施方案中,r3是未取代的环庚基。在实施方案中,r3是未取代的杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3至7元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3至4元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的4至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的5至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的6至8元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的3元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的4元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的5元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的6元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的7元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的8元杂环烷基。在实施方案中,r3是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的芳基。在实施方案中,r3是未取代的杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r3是未取代的c10芳基。在实施方案中,r3是未取代的苯基。在实施方案中,r3是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的苯基。在实施方案中,r3是未取代的吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的咪唑基。在实施方案中,r3是未取代的噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的双稠环芳基。在实施方案中,r3是未取代的双稠环杂芳基。

在实施方案中,r3是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的苯基。在实施方案中,r3是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r3是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

在实施方案中,r3是未取代的苯基。在实施方案中,r3是未取代的吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的环己基。在实施方案中,r3是未取代的吗啉基。在实施方案中,r3是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r3是未取代的呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的吡嗪基。在实施方案中,r3是未取代的嘧啶基。在实施方案中,r3是未取代的哒嗪基。在实施方案中,r3是未取代的三嗪基。在实施方案中,r3是未取代的四嗪基。在实施方案中,r3是未取代的四唑基。在实施方案中,r3是未取代的三唑基。在实施方案中,r3是未取代的喹啉基。在实施方案中,r3是未取代的异喹啉基。在实施方案中,r3是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,r3是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,r3是未取代的咪唑基。在实施方案中,r3是未取代的噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的哌啶基。在实施方案中,r3是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r3是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r3是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r3是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r3是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r3是未取代的二噁烷基。在实施方案中,r3是未取代的吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的吲哚基。在实施方案中,r3是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r3是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的异吲哚基。在实施方案中,r3是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的嘌呤基。在实施方案中,r3是未取代的吲唑基。在实施方案中,r3是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r3是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的环戊基。在实施方案中,r3是未取代的环丁基。在实施方案中,r3是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r3是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r3是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r3是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r3是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r3是未取代的5-噻唑基。

在实施方案中,r3a独立地是氢。在实施方案中,r3a独立地是-cx3a3。在实施方案中,r3a独立地是-chx3a2。在实施方案中,r3a独立地是-ch2x3a。在实施方案中,r3a独立地是-cn。在实施方案中,r3a独立地是-cooh。在实施方案中,r3a独立地是-conh2。

在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r3a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r3a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r3a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r3a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3b独立地是氢。在实施方案中,r3b独立地是-cx3b3。在实施方案中,r3b独立地是-chx3b2。在实施方案中,r3b独立地是-ch2x3b。在实施方案中,r3b独立地是-cn。在实施方案中,r3b独立地是-cooh。在实施方案中,r3b独立地是-conh2。

在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r3b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r3b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r3b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r3b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r3c独立地是氢。在实施方案中,r3c独立地是-cx3c3。在实施方案中,r3c独立地是-chx3c2。在实施方案中,r3c独立地是-ch2x3c。在实施方案中,r3c独立地是-cn。在实施方案中,r3c独立地是-cooh。在实施方案中,r3c独立地是-conh2。

在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r3c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r3c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r3c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r3c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3d独立地是氢。在实施方案中,r3d独立地是-cx3d3。在实施方案中,r3d独立地是-chx3d2。在实施方案中,r3d独立地是-ch2x3d。在实施方案中,r3d独立地是-cn。在实施方案中,r3d独立地是-cooh。在实施方案中,r3d独立地是-conh2。在实施方案中,r3d独立地是-cf3。在实施方案中,r3d独立地是-chf2。在实施方案中,r3d独立地是-ch2f。在实施方案中,r3d独立地是-ccl3。在实施方案中,r3d独立地是-chcl2。在实施方案中,r3d独立地是-ch2cl。在实施方案中,r3d独立地是-cbr3。在实施方案中,r3d独立地是-chbr2。在实施方案中,r3d独立地是-ch2br。在实施方案中,r3d独立地是-ci3。在实施方案中,r3d独立地是-chi2。在实施方案中,r3d独立地是-ch2i。

在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r3d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r3d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r3d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r3d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3独立地是氢、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、r26取代或未取代的烷基、r26取代或未取代的杂烷基、r26取代或未取代的环烷基、r26取代或未取代的杂环烷基、r26取代或未取代的芳基或r26取代或未取代的杂芳基。

在实施方案中,r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r26取代或未取代的烷基、r26取代或未取代的杂烷基、r26取代或未取代的环烷基、r26取代或未取代的杂环烷基、r26取代或未取代的芳基或r26取代或未取代的杂芳基。

在实施方案中,r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r26取代或未取代的c1-c8烷基、r26取代或未取代的2至8元杂烷基、r26取代或未取代的c3-c8环烷基、r26取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26取代或未取代的苯基或r26取代或未取代的5至6元杂芳基。x3是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3独立地是氢。在实施方案中,r3独立地是甲基。在实施方案中,r3独立地是乙基。在实施方案中,r3独立地是-och3。在实施方案中,r3独立地是-och2ch3。在实施方案中,r3独立地是-ocf3。在实施方案中,r3独立地是-ochf2。在实施方案中,r3独立地是-och2f。在实施方案中,r3独立地是-ocbr3。在实施方案中,r3独立地是-ochbr2。在实施方案中,r3独立地是-och2br。在实施方案中,r3独立地是-occl3。在实施方案中,r3独立地是-ochcl2。在实施方案中,r3独立地是-och2cl。在实施方案中,r3独立地是-oci3。在实施方案中,r3独立地是-ochi2。在实施方案中,r3独立地是-och2i。在实施方案中,r3独立地是-och2cf3。在实施方案中,r3独立地是-och2cx33。

r26独立地是氧代基、卤素、-cx263、-chx262、-ch2x26、-ocx263、-och2x26、-ochx262、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r27取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x26是-f、-cl、-br或-i。

r27独立地是氧代基、卤素、-cx273、-chx272、-ch2x27、-ocx273、-och2x27、-ochx272、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-r28取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x27是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3a独立地是氢、-cx3a3、-chx3a2、-ch2x3a、-ocx3a3、-och2x3a、-ochx3a2、-cn、-cooh、-conh2、r26a取代或未取代的烷基、r26a取代或未取代的杂烷基、r26a取代或未取代的环烷基、r26a取代或未取代的杂环烷基、r26a取代或未取代的芳基或r26a取代或未取代的杂芳基。

在实施方案中,r3a独立地是氢、-cx3a3、-chx3a2、-ch2x3a、-cn、-cooh、-conh2、r26a取代或未取代的c1-c8烷基、r26a取代或未取代的2至8元杂烷基、r26a取代或未取代的c3-c8环烷基、r26a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26a取代或未取代的苯基或r26a取代或未取代的5至6元杂芳基。x3a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3a独立地是氢。在实施方案中,r3a独立地是甲基。在实施方案中,r3a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成r26a取代或未取代的杂环烷基或r26a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成r26a取代或未取代的3至6元杂环烷基或r26a取代或未取代的5至6元杂芳基。

r26a独立地是氧代基、卤素、-cx26a3、-chx26a2、-ch2x26a、-ocx26a3、-och2x26a、-ochx26a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r27a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x26a是-f、-cl、-br或-i。

r27a独立地是氧代基、卤素、-cx27a3、-chx27a2、-ch2x27a、-ocx27a3、-och2x27a、-ochx27a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r28a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x27a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3b独立地是氢、-cx3a3、-chx3b2、-ch2x3b、-cn、-cooh、-conh2、r26b取代或未取代的烷基、r26b取代或未取代的杂烷基、r26b取代或未取代的环烷基、r26b取代或未取代的杂环烷基、r26b取代或未取代的芳基或r26b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3b独立地是氢、-cx3b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3b2、-ch2x3b、r26b取代或未取代的c1-c8烷基、r26b取代或未取代的2至8元杂烷基、r26b取代或未取代的c3-c8环烷基、r26b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26b取代或未取代的苯基或r26b取代或未取代的5至6元杂芳基。x3b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3b独立地是氢。在实施方案中,r3b独立地是甲基。在实施方案中,r3b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成r26b取代或未取代的杂环烷基或r26b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成r26b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r26b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r26b独立地是氧代基、卤素、-cx26b3、-chx26b2、-ch2x26b、-ocx26b3、-och2x26b、-ochx26b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r27b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x26b是-f、-cl、-br或-i。

r27b独立地是氧代基、卤素、-cx27b3、-chx27b2、-ch2x27b、-ocx27b3、-och2x27b、-ochx27b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r28b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x27b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3c独立地是氢、-cx3c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3c2、-ch2x3c、r26c取代或未取代的烷基、r26c取代或未取代的杂烷基、r26c取代或未取代的环烷基、r26c取代或未取代的杂环烷基、r26c取代或未取代的芳基或r26c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3c独立地是氢、-cx3c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3c2、-ch2x3c、r26c取代或未取代的c1-c8烷基、r26c取代或未取代的2至8元杂烷基、r26c取代或未取代的c3-c8环烷基、r26c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26c取代或未取代的苯基或r26c取代或未取代的5至6元杂芳基。x3c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3c独立地是氢。在实施方案中,r3c独立地是甲基。在实施方案中,r3c独立地是乙基。

r26c独立地是氧代基、卤素、-cx26c3、-chx26c2、-ch2x26c、-ocx26c3、-och2x26c、-ochx26c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r27c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x26c是-f、-cl、-br或-i。

r27c独立地是氧代基、卤素、-cx27c3、-chx27c2、-ch2x27c、-ocx27c3、-och2x27c、-ochx27c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r28c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x27c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3d独立地是氢、-cx3d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3d2、-ch2x3d、r26d取代或未取代的烷基、r26d取代或未取代的杂烷基、r26d取代或未取代的环烷基、r26d取代或未取代的杂环烷基、r26d取代或未取代的芳基或r26d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3d独立地是氢、-cx3d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3d2、-ch2x3d、r26d取代或未取代的c1-c8烷基、r26d取代或未取代的2至8元杂烷基、r26d取代或未取代的c3-c8环烷基、r26d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26d取代或未取代的苯基或r26d取代或未取代的5至6元杂芳基。x3d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3d独立地是氢。在实施方案中,r3d独立地是甲基。在实施方案中,r3d独立地是乙基。

r26d独立地是氧代基、卤素、-cx26d3、-chx26d2、-ch2x26d、-ocx26d3、-och2x26d、-ochx26d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r27d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x26d是-f、-cl、-br或-i。

r27d独立地是氧代基、卤素、-cx27d3、-chx27d2、-ch2x27d、-ocx27d3、-och2x27d、-ochx27d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r28d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x27d是-f、-cl、-br或-i。

r28、r28a、r28b、r28c和r28d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4是未取代的甲基。在实施方案中,r4是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4是-cn。在实施方案中,r4是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4是-oh。在实施方案中,r4是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4是-n(ch3)2。在实施方案中,r4是-sh。在实施方案中,r4是-sch3。在实施方案中,r4是-sch2ch3。在实施方案中,r4是未取代的乙基。在实施方案中,r4是未取代的丙基。在实施方案中,r4是未取代的异丙基。在实施方案中,r4是未取代的丁基。在实施方案中,r4是未取代的异丁基。在实施方案中,r4是-nh2。在实施方案中,r4是-c(cn)。在实施方案中,r4是-nhch3。在实施方案中,r4是-nhch2ch3。在实施方案中,r4是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4是-c(o)nh2。在实施方案中,r4是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4独立地是-cf3。在实施方案中,r4独立地是-chf2。在实施方案中,r4独立地是-ch2f。在实施方案中,r4独立地是-ccl3。在实施方案中,r4独立地是-chcl2。在实施方案中,r4独立地是-ch2cl。在实施方案中,r4独立地是-cbr3。在实施方案中,r4独立地是-chbr2。在实施方案中,r4独立地是-ch2br。在实施方案中,r4独立地是-ci3。在实施方案中,r4独立地是-chi2。在实施方案中,r4独立地是-ch2i。

在实施方案中,r4独立地是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4独立地是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4独立地是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4独立地是-och3。在实施方案中,r4独立地是-och2ch3。在实施方案中,r4独立地是-n(ch3)2。在实施方案中,r4独立地是-nh2。在实施方案中,r4独立地是-nh(ch3)。在实施方案中,r4独立地是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4独立地是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4独立地是-sh。在实施方案中,r4独立地是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4独立地是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4独立地是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4是未取代的甲基。在实施方案中,r4是-oh。在实施方案中,r4是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4是-sh。在实施方案中,r4是-sch3。在实施方案中,r4是-sch2ch3。在实施方案中,r4是未取代的乙基。在实施方案中,r4是未取代的丙基。在实施方案中,r4是未取代的异丙基。在实施方案中,r4是未取代的丁基。在实施方案中,r4是未取代的异丁基。在实施方案中,r4是-nh2。在实施方案中,r4是-nhch3。在实施方案中,r4是-nhch2ch3。在实施方案中,r4是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4是卤素。在实施方案中,r4是-f。在实施方案中,r4是-cl。在实施方案中,r4是-i。在实施方案中,r4是-br。在实施方案中,r4独立地是-cf3。在实施方案中,r4独立地是-och3。在实施方案中,r4是未取代的苯基。在实施方案中,r4独立地是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4独立地是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4独立地是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4独立地是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4独立地是未取代的环己基。在实施方案中,r4独立地是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4独立地是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4独立地是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4独立地是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4是未取代的环戊基。在实施方案中,r4是未取代的环丁基。在实施方案中,r4是未取代的萘基。在实施方案中,r4是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4是取代的噻唑基。在实施方案中,r4是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4是取代的噻吩基。在实施方案中,r4是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4是取代的吡唑基。在实施方案中,r4是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4是取代的呋喃基。在实施方案中,r4是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4独立地是卤素。在实施方案中,r4独立地是-f。在实施方案中,r4独立地是-cl。在实施方案中,r4独立地是-br。在实施方案中,r4独立地是-i。在实施方案中,r4独立地是-cx43。在实施方案中,r4独立地是-chx42。在实施方案中,r4独立地是-ch2x4。在实施方案中,r4独立地是-ocx43。在实施方案中,r4独立地是-och2x4。在实施方案中,r4独立地是-ochx42。在实施方案中,r4独立地是-cn。在实施方案中,r4独立地是-son4r4d。在实施方案中,r4独立地是-sov4nr4ar4b。在实施方案中,r4独立地是-nhc(o)nr4ar4b。在实施方案中,r4独立地是-n(o)m4。在实施方案中,r4独立地是-nr4ar4b。在实施方案中,r4独立地是-c(o)r4c。在实施方案中,r4独立地是-c(o)-or4c。在实施方案中,r4独立地是-c(o)nr4ar4b。在实施方案中,r4独立地是-or4d。在实施方案中,r4独立地是-nr4aso2r4d。在实施方案中,r4独立地是-nr4ac(o)r4c。在实施方案中,r4独立地是-nr4ac(o)or4c。在实施方案中,r4独立地是-nr4aor4c。在实施方案中,r4独立地是-oh。在实施方案中,r4独立地是-nh2。在实施方案中,r4独立地是-cooh。在实施方案中,r4独立地是-conh2。在实施方案中,r4独立地是-no2。在实施方案中,r4独立地是-sh。

在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4.1是未取代的甲基。在实施方案中,r4.1是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.1是-cn。在实施方案中,r4.1是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.1是-oh。在实施方案中,r4.1是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.1是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.1是-sh。在实施方案中,r4.1是-sch3。在实施方案中,r4.1是-c(cn)。在实施方案中,r4.1是-sch2ch3。在实施方案中,r4.1是未取代的乙基。在实施方案中,r4.1是未取代的丙基。在实施方案中,r4.1是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.1是未取代的丁基。在实施方案中,r4.1是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.1是-nh2。在实施方案中,r4.1是-nhch3。在实施方案中,r4.1是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.1是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.1是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.1是卤素。在实施方案中,r4.1是-f。在实施方案中,r4.1是-cl。在实施方案中,r4.1是-i。在实施方案中,r4.1是-br。在实施方案中,r4.1是-c(o)nh2。在实施方案中,r4.1是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4.1是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4.1是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.1是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.1是-cf3。在实施方案中,r4.1是-chf2。在实施方案中,r4.1是-ch2f。在实施方案中,r4.1是-ccl3。在实施方案中,r4.1是-chcl2。在实施方案中,r4.1是-ch2cl。在实施方案中,r4.1是-cbr3。在实施方案中,r4.1是-chbr2。在实施方案中,r4.1是-ch2br。在实施方案中,r4.1是-ci3。在实施方案中,r4.1是-chi2。在实施方案中,r4.1是-ch2i。

在实施方案中,r4.1是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4.1是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4.1是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4.1是-och3。在实施方案中,r4.1是-och2ch3。在实施方案中,r4.1是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.1是-nh2。在实施方案中,r4.1是-nh(ch3)。在实施方案中,r4.1是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.1是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.1是-sh。在实施方案中,r4.1是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4.1是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4.1是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.1是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4.1是未取代的甲基。在实施方案中,r4.1是-oh。在实施方案中,r4.1是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.1是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.1是-sh。在实施方案中,r4.1是-sch3。在实施方案中,r4.1是-sch2ch3。在实施方案中,r4.1是未取代的乙基。在实施方案中,r4.1是未取代的丙基。在实施方案中,r4.1是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.1是未取代的丁基。在实施方案中,r4.1是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.1是-nh2。在实施方案中,r4.1是-nhch3。在实施方案中,r4.1是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.1是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.1是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.1是-och3。在实施方案中,r4.1是未取代的苯基。在实施方案中,r4.1是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.1是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4.1是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.1是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.1是未取代的环己基。在实施方案中,r4.1是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4.1是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.1是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.1是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4.1是未取代的环戊基。在实施方案中,r4.1是未取代的环丁基。在实施方案中,r4.1是未取代的萘基。在实施方案中,r4.1是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4.1是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4.1是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4.1是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4.1是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4.1是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4.1是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4.1是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4.1是取代的噻唑基。在实施方案中,r4.1是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4.1是取代的噻吩基。在实施方案中,r4.1是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4.1是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4.1是取代的吡唑基。在实施方案中,r4.1是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4.1是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4.1是取代的呋喃基。在实施方案中,r4.1是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4.1是卤素。在实施方案中,r4.1是-f。在实施方案中,r4.1是-cl。在实施方案中,r4.1是-br。在实施方案中,r4.1是-i。在实施方案中,r4.1是-cx4.13。在实施方案中,r4.1是-chx4.12。在实施方案中,r4.1是-ch2x4.1。在实施方案中,r4.1是-ocx4.13。在实施方案中,r4.1是-och2x4.1。在实施方案中,r4.1是-ochx4.12。在实施方案中,r4.1是-cn。在实施方案中,r4.1是-son4r4.1d。在实施方案中,r4.1是-sov4nr4.1ar4.1b。在实施方案中,r4.1是-nhc(o)nr4.1ar4.1b。在实施方案中,r4.1是-n(o)m4。在实施方案中,r4.1是-nr4.1ar4.1b。在实施方案中,r4.1是-c(o)r4.1c。在实施方案中,r4.1是-c(o)-or4.1c。在实施方案中,r4.1是-c(o)nr4.1ar4.1b。在实施方案中,r4.1是-or4.1d。在实施方案中,r4.1是-nr4.1aso2r4.1d。在实施方案中,r4.1是-nr4.1ac(o)r4.1c。在实施方案中,r4.1是-nr4.1ac(o)or4.1c。在实施方案中,r4.1是-nr4.1aor4.1c。在实施方案中,r4.1是-oh。在实施方案中,r4.1是-nh2。在实施方案中,r4.1是-cooh。在实施方案中,r4.1是-conh2。在实施方案中,r4.1是-no2。在实施方案中,r4.1是-sh。

在实施方案中,r4.1是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.1是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.1是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.1是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.1是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.1是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.1是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.1是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.1是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.1是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.1是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.1是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.1是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.1是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.1是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.1是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.1是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.1是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4.2是未取代的甲基。在实施方案中,r4.2是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.2是-cn。在实施方案中,r4.2是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.2是-oh。在实施方案中,r4.2是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.2是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.2是-c(cn)。在实施方案中,r4.2是-sh。在实施方案中,r4.2是-sch3。在实施方案中,r4.2是-sch2ch3。在实施方案中,r4.2是未取代的乙基。在实施方案中,r4.2是未取代的丙基。在实施方案中,r4.2是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.2是未取代的丁基。在实施方案中,r4.2是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.2是-nh2。在实施方案中,r4.2是-nhch3。在实施方案中,r4.2是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.2是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.2是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.2是卤素。在实施方案中,r4.2是-f。在实施方案中,r4.2是-cl。在实施方案中,r4.2是-i。在实施方案中,r4.2是-br。在实施方案中,r4.2是-c(o)nh2。在实施方案中,r4.2是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4.2是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4.2是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.2是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.2是-cf3。在实施方案中,r4.2是-chf2。在实施方案中,r4.2是-ch2f。在实施方案中,r4.2是-ccl3。在实施方案中,r4.2是-chcl2。在实施方案中,r4.2是-ch2cl。在实施方案中,r4.2是-cbr3。在实施方案中,r4.2是-chbr2。在实施方案中,r4.2是-ch2br。在实施方案中,r4.2是-ci3。在实施方案中,r4.2是-chi2。在实施方案中,r4.2是-ch2i。

在实施方案中,r4.2是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4.2是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4.2是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4.2是-och3。在实施方案中,r4.2是-och2ch3。在实施方案中,r4.2是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.2是-nh2。在实施方案中,r4.2是-nh(ch3)。在实施方案中,r4.2是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.2是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.2是-sh。在实施方案中,r4.2是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4.2是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4.2是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.2是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4.2是未取代的甲基。在实施方案中,r4.2是-oh。在实施方案中,r4.2是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.2是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.2是-sh。在实施方案中,r4.2是-sch3。在实施方案中,r4.2是-sch2ch3。在实施方案中,r4.2是未取代的乙基。在实施方案中,r4.2是未取代的丙基。在实施方案中,r4.2是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.2是未取代的丁基。在实施方案中,r4.2是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.2是-nh2。在实施方案中,r4.2是-nhch3。在实施方案中,r4.2是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.2是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.2是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.2是-och3。在实施方案中,r4.2是未取代的苯基。在实施方案中,r4.2是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.2是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4.2是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.2是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.2是未取代的环己基。在实施方案中,r4.2是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4.2是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.2是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.2是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4.2是未取代的环戊基。在实施方案中,r4.2是未取代的环丁基。在实施方案中,r4.2是未取代的萘基。在实施方案中,r4.2是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4.2是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4.2是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4.2是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4.2是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4.2是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4.2是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4.2是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4.2是取代的噻唑基。在实施方案中,r4.2是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4.2是取代的噻吩基。在实施方案中,r4.2是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4.2是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4.2是取代的吡唑基。在实施方案中,r4.2是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4.2是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4.2是取代的呋喃基。在实施方案中,r4.2是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4.2是卤素。在实施方案中,r4.2是-f。在实施方案中,r4.2是-cl。在实施方案中,r4.2是-br。在实施方案中,r4.2是-i。在实施方案中,r4.2是-cx4.23。在实施方案中,r4.2是-chx4.22。在实施方案中,r4.2是-ch2x4.2。在实施方案中,r4.2是-ocx4.23。在实施方案中,r4.2是-och2x4.2。在实施方案中,r4.2是-ochx4.22。在实施方案中,r4.2是-cn。在实施方案中,r4.2是-son4r4.2d。在实施方案中,r4.2是-sov4nr4.2ar4.2b。在实施方案中,r4.2是-nhc(o)nr4.2ar4.2b。在实施方案中,r4.2是-n(o)m4。在实施方案中,r4.2是-nr4.2ar4.2b。在实施方案中,r4.2是-c(o)r4.2c。在实施方案中,r4.2是-c(o)-or4.2c。在实施方案中,r4.2是-c(o)nr4.2ar4.2b。在实施方案中,r4.2是-or4.2d。在实施方案中,r4.2是-nr4.2aso2r4.2d。在实施方案中,r4.2是-nr4.2ac(o)r4.2c。在实施方案中,r4.2是-nr4.2ac(o)or4.2c。在实施方案中,r4.2是-nr4.2aor4.2c。在实施方案中,r4.2是-oh。在实施方案中,r4.2是-nh2。在实施方案中,r4.2是-cooh。在实施方案中,r4.2是-conh2。在实施方案中,r4.2是-no2。在实施方案中,r4.2是-sh。

在实施方案中,r4.2是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.2是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.2是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.2是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.2是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.2是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.2是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.2是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.2是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.2是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.2是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.2是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.2是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.2是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.2是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.2是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.2是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.2是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4.3是未取代的甲基。在实施方案中,r4.3是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.3是-cn。在实施方案中,r4.3是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.3是-oh。在实施方案中,r4.3是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.3是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.3是-c(cn)。在实施方案中,r4.3是-sh。在实施方案中,r4.3是-sch3。在实施方案中,r4.3是-sch2ch3。在实施方案中,r4.3是未取代的乙基。在实施方案中,r4.3是未取代的丙基。在实施方案中,r4.3是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.3是未取代的丁基。在实施方案中,r4.3是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.3是-nh2。在实施方案中,r4.3是-nhch3。在实施方案中,r4.3是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.3是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.3是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.3是卤素。在实施方案中,r4.3是-f。在实施方案中,r4.3是-cl。在实施方案中,r4.3是-i。在实施方案中,r4.3是-br。在实施方案中,r4.3是-c(o)nh2。在实施方案中,r4.3是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4.3是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4.3是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.3是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.3是-cf3。在实施方案中,r4.3是-chf2。在实施方案中,r4.3是-ch2f。在实施方案中,r4.3是-ccl3。在实施方案中,r4.3是-chcl2。在实施方案中,r4.3是-ch2cl。在实施方案中,r4.3是-cbr3。在实施方案中,r4.3是-chbr2。在实施方案中,r4.3是-ch2br。在实施方案中,r4.3是-ci3。在实施方案中,r4.3是-chi2。在实施方案中,r4.3是-ch2i。

在实施方案中,r4.3是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4.3是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4.3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4.3是-och3。在实施方案中,r4.3是-och2ch3。在实施方案中,r4.3是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.3是-nh2。在实施方案中,r4.3是-nh(ch3)。在实施方案中,r4.3是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.3是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.3是-sh。在实施方案中,r4.3是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4.3是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4.3是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.3是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4.3是未取代的甲基。在实施方案中,r4.3是-oh。在实施方案中,r4.3是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.3是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.3是-sh。在实施方案中,r4.3是-sch3。在实施方案中,r4.3是-sch2ch3。在实施方案中,r4.3是未取代的乙基。在实施方案中,r4.3是未取代的丙基。在实施方案中,r4.3是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.3是未取代的丁基。在实施方案中,r4.3是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.3是-nh2。在实施方案中,r4.3是-nhch3。在实施方案中,r4.3是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.3是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.3是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.3是-och3。在实施方案中,r4.3是未取代的苯基。在实施方案中,r4.3是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.3是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4.3是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.3是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.3是未取代的环己基。在实施方案中,r4.3是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4.3是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.3是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.3是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4.3是未取代的环戊基。在实施方案中,r4.3是未取代的环丁基。在实施方案中,r4.3是未取代的萘基。在实施方案中,r4.3是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4.3是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4.3是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4.3是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4.3是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4.3是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4.3是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4.3是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4.3是取代的噻唑基。在实施方案中,r4.3是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4.3是取代的噻吩基。在实施方案中,r4.3是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4.3是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4.3是取代的吡唑基。在实施方案中,r4.3是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4.3是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4.3是取代的呋喃基。在实施方案中,r4.3是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4.3是卤素。在实施方案中,r4.3是-f。在实施方案中,r4.3是-cl。在实施方案中,r4.3是-br。在实施方案中,r4.3是-i。在实施方案中,r4.3是-cx4.33。在实施方案中,r4.3是-chx4.32。在实施方案中,r4.3是-ch2x4.3。在实施方案中,r4.3是-ocx4.33。在实施方案中,r4.3是-och2x4.3。在实施方案中,r4.3是-ochx4.32。在实施方案中,r4.3是-cn。在实施方案中,r4.3是-son4r4.3d。在实施方案中,r4.3是-sov4nr4.3ar4.3b。在实施方案中,r4.3是-nhc(o)nr4.3ar4.3b。在实施方案中,r4.3是-n(o)m4。在实施方案中,r4.3是-nr4.3ar4.3b。在实施方案中,r4.3是-c(o)r4.3c。在实施方案中,r4.3是-c(o)-or4.3c。在实施方案中,r4.3是-c(o)nr4.3ar4.3b。在实施方案中,r4.3是-or4.3d。在实施方案中,r4.3是-nr4.3aso2r4.3d。在实施方案中,r4.3是-nr4.3ac(o)r4.3c。在实施方案中,r4.3是-nr4.3ac(o)or4.3c。在实施方案中,r4.3是-nr4.3aor4.3c。在实施方案中,r4.3是-oh。在实施方案中,r4.3是-nh2。在实施方案中,r4.3是-cooh。在实施方案中,r4.3是-conh2。在实施方案中,r4.3是-no2。在实施方案中,r4.3是-sh。

在实施方案中,r4.3是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.3是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.3是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.3是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.3是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.3是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.3是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.3是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.3是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.3是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.3是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.3是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.3是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.3是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.3是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.3是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.3是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.3是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4.4是未取代的甲基。在实施方案中,r4.4是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.4是-cn。在实施方案中,r4.4是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.4是-oh。在实施方案中,r4.4是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.4是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.4是-c(cn)。在实施方案中,r4.4是-sh。在实施方案中,r4.4是-sch3。在实施方案中,r4.4是-sch2ch3。在实施方案中,r4.4是未取代的乙基。在实施方案中,r4.4是未取代的丙基。在实施方案中,r4.4是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.4是未取代的丁基。在实施方案中,r4.4是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.4是-nh2。在实施方案中,r4.4是-nhch3。在实施方案中,r4.4是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.4是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.4是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.4是卤素。在实施方案中,r4.4是-f。在实施方案中,r4.4是-cl。在实施方案中,r4.4是-i。在实施方案中,r4.4是-br。在实施方案中,r4.4是-c(o)nh2。在实施方案中,r4.4是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4.4是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4.4是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.4是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.4是-cf3。在实施方案中,r4.4是-chf2。在实施方案中,r4.4是-ch2f。在实施方案中,r4.4是-ccl3。在实施方案中,r4.4是-chcl2。在实施方案中,r4.4是-ch2cl。在实施方案中,r4.4是-cbr3。在实施方案中,r4.4是-chbr2。在实施方案中,r4.4是-ch2br。在实施方案中,r4.4是-ci3。在实施方案中,r4.4是-chi2。在实施方案中,r4.4是-ch2i。

在实施方案中,r4.4是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4.4是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4.4是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4.4是-och3。在实施方案中,r4.4是-och2ch3。在实施方案中,r4.4是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.4是-nh2。在实施方案中,r4.4是-nh(ch3)。在实施方案中,r4.4是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.4是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.4是-sh。在实施方案中,r4.4是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4.4是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4.4是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.4是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4.4是未取代的甲基。在实施方案中,r4.4是-oh。在实施方案中,r4.4是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.4是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.4是-sh。在实施方案中,r4.4是-sch3。在实施方案中,r4.4是-sch2ch3。在实施方案中,r4.4是未取代的乙基。在实施方案中,r4.4是未取代的丙基。在实施方案中,r4.4是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.4是未取代的丁基。在实施方案中,r4.4是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.4是-nh2。在实施方案中,r4.4是-nhch3。在实施方案中,r4.4是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.4是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.4是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.4是-och3。在实施方案中,r4.4是未取代的苯基。在实施方案中,r4.4是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.4是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4.4是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.4是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.4是未取代的环己基。在实施方案中,r4.4是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4.4是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.4是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.4是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4.4是未取代的环戊基。在实施方案中,r4.4是未取代的环丁基。在实施方案中,r4.4是未取代的萘基。在实施方案中,r4.4是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4.4是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4.4是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4.4是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4.4是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4.4是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4.4是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4.4是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4.4是取代的噻唑基。在实施方案中,r4.4是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4.4是取代的噻吩基。在实施方案中,r4.4是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4.4是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4.4是取代的吡唑基。在实施方案中,r4.4是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4.4是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4.4是取代的呋喃基。在实施方案中,r4.4是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4.4是卤素。在实施方案中,r4.4是-f。在实施方案中,r4.4是-cl。在实施方案中,r4.4是-br。在实施方案中,r4.4是-i。在实施方案中,r4.4是-cx4.43。在实施方案中,r4.4是-chx4.42。在实施方案中,r4.4是-ch2x4.4。在实施方案中,r4.4是-ocx4.43。在实施方案中,r4.4是-och2x4.4。在实施方案中,r4.4是-ochx4.42。在实施方案中,r4.4是-cn。在实施方案中,r4.4是-son4r4.4d。在实施方案中,r4.4是-sov4nr4.4ar4.4b。在实施方案中,r4.4是-nhc(o)nr4.4ar4.4b。在实施方案中,r4.4是-n(o)m4。在实施方案中,r4.4是-nr4.4ar4.4b。在实施方案中,r4.4是-c(o)r4.4c。在实施方案中,r4.4是-c(o)-or4.4c。在实施方案中,r4.4是-c(o)nr4.4ar4.4b。在实施方案中,r4.4是-or4.4d。在实施方案中,r4.4是-nr4.4aso2r4.4d。在实施方案中,r4.4是-nr4.4ac(o)r4.4c。在实施方案中,r4.4是-nr4.4ac(o)or4.4c。在实施方案中,r4.4是-nr4.4aor4.4c。在实施方案中,r4.4是-oh。在实施方案中,r4.4是-nh2。在实施方案中,r4.4是-cooh。在实施方案中,r4.4是-conh2。在实施方案中,r4.4是-no2。在实施方案中,r4.4是-sh。

在实施方案中,r4.4是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.4是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.4是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.4是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.4是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.4是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.4是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.4是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.4是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.4是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.4是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.4是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.4是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.4是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.4是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.4是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.4是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.4是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4.5是未取代的甲基。在实施方案中,r4.5是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.5是-cn。在实施方案中,r4.5是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.5是-oh。在实施方案中,r4.5是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.5是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.5是-sh。在实施方案中,r4.5是-sch3。在实施方案中,r4.5是-sch2ch3。在实施方案中,r4.5是未取代的乙基。在实施方案中,r4.5是未取代的丙基。在实施方案中,r4.5是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.5是未取代的丁基。在实施方案中,r4.5是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.5是-nh2。在实施方案中,r4.5是-nhch3。在实施方案中,r4.5是-c(cn)。在实施方案中,r4.5是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.5是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.5是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.5是卤素。在实施方案中,r4.5是-f。在实施方案中,r4.5是-cl。在实施方案中,r4.5是-i。在实施方案中,r4.5是-br。在实施方案中,r4.5是-c(o)nh2。在实施方案中,r4.5是-c(o)nhch3。在实施方案中,r4.5是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r4.5是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.5是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.5是-cf3。在实施方案中,r4.5是-chf2。在实施方案中,r4.5是-ch2f。在实施方案中,r4.5是-ccl3。在实施方案中,r4.5是-chcl2。在实施方案中,r4.5是-ch2cl。在实施方案中,r4.5是-cbr3。在实施方案中,r4.5是-chbr2。在实施方案中,r4.5是-ch2br。在实施方案中,r4.5是-ci3。在实施方案中,r4.5是-chi2。在实施方案中,r4.5是-ch2i。

在实施方案中,r4.5是未取代的杂烷基。在实施方案中,r4.5是未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中,r4.5是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。在实施方案中,r4.5是-och3。在实施方案中,r4.5是-och2ch3。在实施方案中,r4.5是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.5是-nh2。在实施方案中,r4.5是-nh(ch3)。在实施方案中,r4.5是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.5是-nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.5是-sh。在实施方案中,r4.5是-och2ch2ch3。在实施方案中,r4.5是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的丙氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的异丙氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的丁氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的叔丁氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的戊氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的己氧基。

在实施方案中,r4.5是未取代的甲氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的叔丁基。在实施方案中,r4.5是未取代的苯氧基。在实施方案中,r4.5是未取代的甲基。在实施方案中,r4.5是-oh。在实施方案中,r4.5是未取代的乙氧基。在实施方案中,r4.5是-n(ch3)2。在实施方案中,r4.5是-sh。在实施方案中,r4.5是-sch3。在实施方案中,r4.5是-sch2ch3。在实施方案中,r4.5是未取代的乙基。在实施方案中,r4.5是未取代的丙基。在实施方案中,r4.5是未取代的异丙基。在实施方案中,r4.5是未取代的丁基。在实施方案中,r4.5是未取代的异丁基。在实施方案中,r4.5是-nh2。在实施方案中,r4.5是-nhch3。在实施方案中,r4.5是-nhch2ch3。在实施方案中,r4.5是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.5是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r4.5是-och3。在实施方案中,r4.5是未取代的苯基。在实施方案中,r4.5是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r4.5是-c(o)nh(ch3)。在实施方案中,r4.5是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r4.5是-c(o)nh(ch2ch3)。在实施方案中,r4.5是未取代的环己基。在实施方案中,r4.5是未取代的吗啉基。在实施方案中,r4.5是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.5是n-甲基取代的哌嗪基。在实施方案中,r4.5是未取代的吡啶基。在实施方案中,r4.5是未取代的环戊基。在实施方案中,r4.5是未取代的环丁基。在实施方案中,r4.5是未取代的萘基。在实施方案中,r4.5是未取代的1-萘基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-萘基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r4.5是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r4.5是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r4.5是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r4.5是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r4.5是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r4.5是未取代的3-吡咯基。在实施方案中,r4.5是未取代的2-噻唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的4-噻唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的5-噻唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的噻唑基。在实施方案中,r4.5是取代的噻唑基。在实施方案中,r4.5是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的噻吩基。在实施方案中,r4.5是取代的噻吩基。在实施方案中,r4.5是甲基取代的噻吩基。在实施方案中,r4.5是未取代的吡唑基。在实施方案中,r4.5是取代的吡唑基。在实施方案中,r4.5是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r4.5是未取代的呋喃基。在实施方案中,r4.5是取代的呋喃基。在实施方案中,r4.5是甲基取代的呋喃基。

在实施方案中,r4.5是卤素。在实施方案中,r4.5是-f。在实施方案中,r4.5是-cl。在实施方案中,r4.5是-br。在实施方案中,r4.5是-i。在实施方案中,r4.5是-cx4.53。在实施方案中,r4.5是-chx4.52在实施方案中,r4.5是-ch2x4.5。在实施方案中,r4.5是-ocx4.53。在实施方案中,r4.5是-och2x4.5。在实施方案中,r4.5是-ochx4.52。在实施方案中,r4.5是-cn。在实施方案中,r4.5是-son4r4.5d。在实施方案中,r4.5是-sov4nr4.5ar4.5b。在实施方案中,r4.5是-nhc(o)nr4.5ar4.5b。在实施方案中,r4.5是-n(o)m4。在实施方案中,r4.5是-nr4.5ar4.5b。在实施方案中,r4.5是-c(o)r4.5c。在实施方案中,r4.5是-c(o)-or4.5c。在实施方案中,r4.5是-c(o)nr4.5ar4.5b。在实施方案中,r4.5是-or4.5d。在实施方案中,r4.5是-nr4.5aso2r4.5d。在实施方案中,r4.5是-nr4.5ac(o)r4.5c。在实施方案中,r4.5是-nr4.5ac(o)or4.5c。在实施方案中,r4.5是-nr4.5aor4.5c。在实施方案中,r4.5是-oh。在实施方案中,r4.5是-nh2。在实施方案中,r4.5是-cooh。在实施方案中,r4.5是-conh2。在实施方案中,r4.5是-no2。在实施方案中,r4.5是-sh。

在实施方案中,r4.5是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.5是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.5是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4.5是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.5是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.5是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4.5是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.5是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.5是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4.5是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.5是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.5是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4.5是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.5是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.5是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4.5是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.5是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4.5是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r4a独立地是氢。在实施方案中,r4a独立地是-cx4a3。在实施方案中,r4a独立地是-chx4a2。在实施方案中,r4a独立地是-ch2x4a。在实施方案中,r4a独立地是-cn。在实施方案中,r4a独立地是-cooh。在实施方案中,r4a独立地是-conh2。

在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r4a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r4a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r4a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r4a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r4b独立地是氢。在实施方案中,r4b独立地是-cx4b3。在实施方案中,r4b独立地是-chx4b2。在实施方案中,r4b独立地是-ch2x4b。在实施方案中,r4b独立地是-cn。在实施方案中,r4b独立地是-cooh。在实施方案中,r4b独立地是-conh2。

在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r4b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r4b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r4b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r4b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r4c独立地是氢。在实施方案中,r4c独立地是-cx4c3。在实施方案中,r4c独立地是-chx4c2。在实施方案中,r4c独立地是-ch2x4c。在实施方案中,r4c独立地是-cn。在实施方案中,r4c独立地是-cooh。在实施方案中,r4c独立地是-conh2。

在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r4c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r4c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r4c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r4c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r4d独立地是氢。在实施方案中,r4d独立地是-cx4d3。在实施方案中,r4d独立地是-chx4d2。在实施方案中,r4d独立地是-ch2x4d。在实施方案中,r4d独立地是-cn。在实施方案中,r4d独立地是-cooh。在实施方案中,r4d独立地是-conh2。

在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r4d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r4d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r4d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r4d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r4d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r4d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、r29取代或未取代的烷基、r29取代或未取代的杂烷基、r29取代或未取代的环烷基、r29取代或未取代的杂环烷基、r29取代或未取代的芳基或r29取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r29取代或未取代的c1-c8烷基、r29取代或未取代的2至8元杂烷基、r29取代或未取代的c3-c8环烷基、r29取代或未取代的3至6元杂环烷基、r29取代或未取代的苯基或r29取代或未取代的5至6元杂芳基。x4是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r4独立地是氢。在实施方案中,r4独立地是甲基。在实施方案中,r4独立地是乙基。

r29独立地是氧代基、卤素、-cx293、-chx292、-ch2x29、-ocx293、-ochx292、-och2x29、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r30取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r30取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r30取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r30取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r30取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r30取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x29是-f、-cl、-br或-i。

r30独立地是氧代基、卤素、-cx303、-chx302、-ch2x30、-ocx303、-ochx302、-och2x30、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r31取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r31取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r31取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r31取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r31取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r31取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x30是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r4a独立地是氢、-cx4a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4a2、-ch2x4a、r29a取代或未取代的烷基、r29a取代或未取代的杂烷基、r29a取代或未取代的环烷基、r29a取代或未取代的杂环烷基、r29a取代或未取代的芳基或r29a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r4a独立地是氢、-cx4a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4a2、-ch2x4a、r29a取代或未取代的c1-c8烷基、r29a取代或未取代的2至8元杂烷基、r29a取代或未取代的c3-c8环烷基、r29a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r29a取代或未取代的苯基或r29a取代或未取代的5至6元杂芳基。x4a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r4a独立地是氢。在实施方案中,r4a独立地是甲基。在实施方案中,r4a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成r29a取代或未取代的杂环烷基或r29a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成r29a取代或未取代的3至6元杂环烷基或r29a取代或未取代的5至6元杂芳基。

r29a独立地是氧代基、卤素、-cx29a3、-chx29a2、-ch2x29a、-ocx29a3、-ochx29a2、-och2x29a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r30a取代或未取代的烷基(例如c3-c8、c1-c6或c1-c4)、r30a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r30a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r30a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r30a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r30a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x29a是-f、-cl、-br或-i。

r30a独立地是氧代基、卤素、-cx30a3、-chx30a2、-ch2x30a、-ocx30a3、-ochx30a2、-och2x30a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r31a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r31a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r31a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r31a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r31a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r31a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x30a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r4b独立地是氢、-cx4b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4b2、-ch2x4b、r29b取代或未取代的烷基、r29b取代或未取代的杂烷基、r29b取代或未取代的环烷基、r29b取代或未取代的杂环烷基、r29b取代或未取代的芳基或r29b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r4b独立地是氢、-cx4b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4b2、-ch2x4b、r29b取代或未取代的c1-c8烷基、r29b取代或未取代的2至8元杂烷基、r29b取代或未取代的c3-c8环烷基、r29b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r29b取代或未取代的苯基或r29b取代或未取代的5至6元杂芳基。x4b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r4b独立地是氢。在实施方案中,r4b独立地是甲基。在实施方案中,r4b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成r29b取代或未取代的杂环烷基或r29b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成r29b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r29b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r29b独立地是氧代基、卤素、-cx29b3、-chx29b2、-ch2x29b、-ocx29b3、-ochx29b2、-och2x29b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r30b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r30b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r30b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r30b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r30b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r30b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x29b是-f、-cl、-br或-i。

r30b独立地是氧代基、卤素、-cx30b3、-chx30b2、-ch2x30b、-ocx30b3、-ochx30b2、-och2x30b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r31a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r31a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r31a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r31a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r31a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r31a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x30b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r4c独立地是氢、-cx4c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4c2、-ch2x4c、r29c取代或未取代的烷基、r29c取代或未取代的杂烷基、r29c取代或未取代的环烷基、r29c取代或未取代的杂环烷基、r29c取代或未取代的芳基或r29c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r4c独立地是氢、-cx4c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4c2、-ch2x4c、r29c取代或未取代的c1-c8烷基、r29c取代或未取代的2至8元杂烷基、r29c取代或未取代的c3-c8环烷基、r29c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r29c取代或未取代的苯基或r29c取代或未取代的5至6元杂芳基。x4c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r4c独立地是氢。在实施方案中,r4c独立地是甲基。在实施方案中,r4c独立地是乙基。

r29c独立地是氧代基、卤素、-cx29c3、-chx29c2、-ch2x29c、-ocx29c3、-ochx29c2、-och2x29c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r30c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r30c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r30c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r30c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r30c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r30c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x29c是-f、-cl、-br或-i。

r30c独立地是氧代基、卤素、-cx30c3、-chx30c2、-ch2x30c、-ocx30c3、-ochx30c2、-och2x30c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r31a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r31a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r31a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r31a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r31a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r31a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x30c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r4d独立地是氢、-cx4d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4d2、-ch2x4d、r29d取代或未取代的烷基、r29d取代或未取代的杂烷基、r29d取代或未取代的环烷基、r29d取代或未取代的杂环烷基、r29d取代或未取代的芳基或r29d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r4d独立地是氢、-cx4d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx4d2、-ch2x4d、r29d取代或未取代的c1-c8烷基、r29d取代或未取代的2至8元杂烷基、r29d取代或未取代的c3-c8环烷基、r29d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r29d取代或未取代的苯基或r29d取代或未取代的5至6元杂芳基。x4d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r4d独立地是氢。在实施方案中,r4d独立地是甲基。在实施方案中,r4d独立地是乙基。

r29d独立地是氧代基、卤素、-cx29d3、-chx29d2、-ch2x29d、-ocx29d3、-ochx29d2、-och2x29d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r30d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r30d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r30d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r30d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r30d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r30d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x29d是-f、-cl、-br或-i。

r30d独立地是氧代基、卤素、-cx30d3、-chx30d2、-ch2x30d、-ocx30d3、-ochx30d2、-och2x30d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r31a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r31a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r31a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r31a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r31a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r31a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x30d是-f、-cl、-br或-i。

r31、r31a、r31b、r31c和r31d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh,未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l1是键、-c(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l1是-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2-或-c(o)ch2-。

在实施方案中,l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、取代或未取代的c1-c8亚烷基、取代或未取代的2至8元亚杂烷基、取代或未取代的c3-c8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的亚苯基或取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l1是键。在实施方案中,l1是取代或未取代的c1-c6亚烷基、取代或未取代的2至6元亚杂烷基、取代或未取代的c3-c6亚环烷基、取代或未取代的3至6元亚杂环烷基、取代或未取代的亚苯基或取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l1是未取代的c1-c6亚烷基、未取代的2至6元亚杂烷基或未取代的c3-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚甲基。

在实施方案中,l1是键。在实施方案中,l1是-s(o)2-。在实施方案中,l1是-s(o)2-ph-。在实施方案中,l1是-nr6-。在实施方案中,l1是-o-。在实施方案中,l1是-s-。在实施方案中,l1是-c(o)-。在实施方案中,l1是-c(o)nr6-。在实施方案中,l1是-nr6c(o)-。在实施方案中,l1是-nr6c(o)nh-。在实施方案中,l1是-nhc(o)nr6-。在实施方案中,l1是-c(o)o-。在实施方案中,l1是-oc(o)-。在实施方案中,l1是-nh-。在实施方案中,l1是-c(o)nh-。在实施方案中,l1是-nhc(o)-。在实施方案中,l1是-nhc(o)nh-。在实施方案中,l1是-ch2-。在实施方案中,l1是-och2-。在实施方案中,l1是-ch2o-。在实施方案中,l1是-ch2ch2-。在实施方案中,l1是-sch2-。在实施方案中,l1是-ch2s-。在实施方案中,l1是-chch-。在实施方案中,l1是-cc-。在实施方案中,l1是-nhch2-。在实施方案中,l1是-ch2nh-。

在实施方案中,l1是取代或未取代的亚烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚芳基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l1是取代的亚烷基。在实施方案中,l1是取代的亚杂烷基。在实施方案中,l1是取代的亚环烷基。在实施方案中,l1是取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l1是取代的亚芳基。在实施方案中,l1是取代的亚杂芳基。在实施方案中,l1是未取代的亚烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚芳基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c6-c10亚芳基。在实施方案中,l1是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的c3-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的3至6元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是取代或未取代的亚苯基。在实施方案中,l1是取代或未取代的5至6元亚杂芳基。

在实施方案中,l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、r41取代或未取代的亚烷基、r41取代或未取代的亚杂烷基、r41取代或未取代的亚环烷基、r41取代或未取代的亚杂环烷基、r41取代或未取代的亚芳基或r41取代或未取代的亚杂芳基。

在实施方案中,l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r41取代或未取代的亚烷基、r41取代或未取代的亚杂烷基、r41取代或未取代的亚环烷基、r41取代或未取代的亚杂环烷基、r41取代或未取代的亚芳基或r41取代或未取代的亚杂芳基。

在实施方案中,l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r41取代或未取代的c1-c8亚烷基、r41取代或未取代的2至8元亚杂烷基、r41取代或未取代的c3-c8亚环烷基、r41取代或未取代的3至6元亚杂环烷基、r41取代或未取代的亚苯基或r41取代或未取代的5至6元亚杂芳基。

r41独立地是氧代基、卤素、-cx413、-chx412、-ch2x41、-ocx413、-ochx412、-och2x41、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r42取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r42取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r42取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r42取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r42取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r42取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x41是-f、-cl、-br或-i。

r42独立地是氧代基、卤素、-cx423、-chx422、-ch2x42、-ocx423、-ochx422、-och2x42、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r43取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r43取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r43取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r43取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r43取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r43取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x42是-f、-cl、-br或-i。

r43独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l1是键。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l1是r41取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的亚甲基。在实施方案中,l1是未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l1是未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l1是未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l1是未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚甲基。在实施方案中,l1是r41取代的亚甲基。在实施方案中,l1是未取代的亚甲基。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l1是r41取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l1是未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l1是未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l1是未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的乙基亚氨基。在实施方案中,l1是r41取代的乙基亚氨基。在实施方案中,l1是未取代的乙基亚氨基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的丙基亚氨基。在实施方案中,l1是r41取代的丙基亚氨基。在实施方案中,l1是未取代的丙基亚氨基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的丁基亚氨基。在实施方案中,l1是r41取代的丁基亚氨基。在实施方案中,l1是未取代的丁基亚氨基。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l1是未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l1是未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中,l1是r41取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是r41取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中,l1是未取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是未取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是未取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚芳基(例如c6-c10亚芳基或c6亚芳基)。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c6-c10亚芳基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的c6亚芳基。在实施方案中,l1是r41取代的亚芳基(例如c6-c10亚芳基或c6亚芳基)。在实施方案中,l1是r41取代的c6-c10亚芳基。在实施方案中,l1是r41取代的c6亚芳基。在实施方案中,l1是未取代的c6-c10亚芳基。在实施方案中,l1是未取代的c6亚芳基。

在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚杂芳基(例如5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代的亚杂芳基(例如5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中,l1是r41取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代的5至9元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l1是未取代的亚杂芳基(例如5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中,l1是未取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中,l1是未取代的5至9元亚杂芳基。在实施方案中,l1是未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吲哚啉基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吲唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚苯并咪唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚苯并噁唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚氮杂吲哚基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚嘌呤基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吲哚基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吡嗪基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吡咯基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚咪唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚吡唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚三唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚四唑基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚呋喃基。在实施方案中,l1是r41取代或未取代的亚噻吩基。

在实施方案中,r6独立地是氢。在实施方案中,r6独立地是卤素。在实施方案中,r6独立地是-cx63。在实施方案中,r6独立地是-chx62。在实施方案中,r6独立地是-ch2x6。在实施方案中,r6独立地是-ocx63。在实施方案中,r6独立地是-och2x6。在实施方案中,r6独立地是-ochx62。在实施方案中,r6独立地是-cn。在实施方案中,r6独立地是-son6r6d。在实施方案中,r6独立地是-sov6nr6ar6b。在实施方案中,r6独立地是-nhc(o)nr6ar6b。在实施方案中,r6独立地是-n(o)m6。在实施方案中,r6独立地是-nr6ar6b。在实施方案中,r6独立地是-c(o)r6c。在实施方案中,r6独立地是-c(o)-or6c。在实施方案中,r6独立地是-c(o)nr6ar6b。在实施方案中,r6独立地是-or6d。在实施方案中,r6独立地是-nr6aso2r6d。在实施方案中,r6独立地是-nr6ac(o)r6c。在实施方案中,r6独立地是-nr6ac(o)or6c。在实施方案中,r6独立地是-nr6aor6c。在实施方案中,r6独立地是-oh。在实施方案中,r6独立地是-nh2。在实施方案中,r6独立地是-cooh。在实施方案中,r6独立地是-conh2。在实施方案中,r6独立地是-no2。在实施方案中,r6独立地是-sh。

在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r6a独立地是氢。在实施方案中,r6a独立地是-cx6a3。在实施方案中,r6a独立地是-chx6a2。在实施方案中,r6a独立地是-ch2x6a。在实施方案中,r6a独立地是-cn。在实施方案中,r6a独立地是-cooh。在实施方案中,r6a独立地是-conh2。

在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r6a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r6a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r6a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r6a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r6b独立地是氢。在实施方案中,r6b独立地是-cx6b3。在实施方案中,r6b独立地是-chx6b2。在实施方案中,r6b独立地是-ch2x6b。在实施方案中,r6b独立地是-cn。在实施方案中,r6b独立地是-cooh。在实施方案中,r6b独立地是-conh2。

在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r6b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r6b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r6b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r6b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r6c独立地是氢。在实施方案中,r6c独立地是-cx6c3。在实施方案中,r6c独立地是-chx6c2。在实施方案中,r6c独立地是-ch2x6c。在实施方案中,r6c独立地是-cn。在实施方案中,r6c独立地是-cooh。在实施方案中,r6c独立地是-conh2。

在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r6c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r6c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r6c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r6c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r6d独立地是氢。在实施方案中,r6d独立地是-cx6d3。在实施方案中,r6d独立地是-chx6d2。在实施方案中,r6d独立地是-ch2x6d。在实施方案中,r6d独立地是-cn。在实施方案中,r6d独立地是-cooh。在实施方案中,r6d独立地是-conh2。

在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r6d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r6d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r6d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r6d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r6d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r6d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r6独立地是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、r35取代或未取代的烷基、r35取代或未取代的杂烷基、r35取代或未取代的环烷基、r35取代或未取代的杂环烷基、r35取代或未取代的芳基或r35取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6独立地是卤素、-cx63、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx63、-ochx62、r35取代或未取代的烷基、r35取代或未取代的杂烷基、r35取代或未取代的环烷基、r35取代或未取代的杂环烷基、r35取代或未取代的芳基或r35取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6独立地是卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-ochx262、-och2x6、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r35取代或未取代的c1-c8烷基、r35取代或未取代的2至8元杂烷基、r35取代或未取代的c3-c8环烷基、r35取代或未取代的3至6元杂环烷基、r35取代或未取代的苯基或r35取代或未取代的5至6元杂芳基。x6是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r6独立地是氢。在实施方案中,r6独立地是甲基。在实施方案中,r6独立地是乙基。

r35独立地是氧代基、卤素、-cx353、-chx352、-ch2x35、-ocx353、-ochx352、-och2x35、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r36取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r36取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r36取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r36取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r36取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r36取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x35是-f、-cl、-br或-i。

r36独立地是氧代基、卤素、-cx363、-chx362、-ch2x36、-ocx363、-ochx362、-och2x36、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r37取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r37取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r37取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r37取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r37取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r37取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x36是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r6a独立地是氢、-cx6a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6a2、-ch2x6a、r35a取代或未取代的烷基、r35a取代或未取代的杂烷基、r35a取代或未取代的环烷基、r35a取代或未取代的杂环烷基、r35a取代或未取代的芳基或r35a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6a独立地是氢、-cx6a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6a2、-ch2x6a、r35a取代或未取代的c1-c8烷基、r35a取代或未取代的2至8元杂烷基、r35a取代或未取代的c3-c8环烷基、r35a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r35a取代或未取代的苯基或r35a取代或未取代的5至6元杂芳基。x6a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r6a独立地是氢。在实施方案中,r6a独立地是甲基。在实施方案中,r6a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成r35a取代或未取代的杂环烷基或r35a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成r35a取代或未取代的3至6元杂环烷基或r35a取代或未取代的5至6元杂芳基。

r35a独立地是氧代基、卤素、-cx35a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx35a3、-ochx35a2、r36a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r36a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r36a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r36a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r36a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)、或r36a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x35a是-f、-cl、-br或-i。

r36a独立地是氧代基、卤素、-cx36a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx36a3、-ochx36a2、r37a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r37a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r37a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r37a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r37a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r37a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x36a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r6b独立地是氢、-cx6b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6b2、-ch2x6b、r35b取代或未取代的烷基、r35b取代或未取代的杂烷基、r35b取代或未取代的环烷基、r35b取代或未取代的杂环烷基、r35b取代或未取代的芳基或r35b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6b独立地是氢、-cx6b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6b2、-ch2x6b、r35b取代或未取代的c1-c8烷基、r35b取代或未取代的2至8元杂烷基、r35b取代或未取代的c3-c8环烷基、r35b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r35b取代或未取代的苯基或r35b取代或未取代的5至6元杂芳基。x6b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r6b独立地是氢。在实施方案中,r6b独立地是甲基。在实施方案中,r6b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成r35b取代或未取代的杂环烷基或r35b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成r35b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r35b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r35b独立地是氧代基、卤素、-cx35b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx35b3、-ochx35b2、r36b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r36b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r36b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r36b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r36b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r36b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x35b是-f、-cl、-br或-i。

r36b独立地是氧代基、卤素、-cx36b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx36b3、-ochx36b2、r37b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r37b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r37b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r37b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r37b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r37b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x36b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r6c独立地是氢、-cx6c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6c2、-ch2x6c、r35c取代或未取代的烷基、r35c取代或未取代的杂烷基、r35c取代或未取代的环烷基、r35c取代或未取代的杂环烷基、r35c取代或未取代的芳基或r35c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6c独立地是氢、-cx6c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6c2、-ch2x6c、r35c取代或未取代的c1-c8烷基、r35c取代或未取代的2至8元杂烷基、r35c取代或未取代的c3-c8环烷基、r35c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r35c取代或未取代的苯基或r35c取代或未取代的5至6元杂芳基。x6c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r6c独立地是氢。在实施方案中,r6c独立地是甲基。在实施方案中,r6c独立地是乙基。

r35c独立地是氧代基、卤素、-cx35c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx35c3、-ochx35c2、r36c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r36c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r36c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r36c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r36c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r36c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x35c是-f、-cl、-br或-i。

r36c独立地是氧代基、卤素、-cx36c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx36c3、-ochx36c2、r37c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r37c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r37c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r37c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r37c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r37c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x36c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r6d独立地是氢、-cx6d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6d2、-ch2x6d、r35d取代或未取代的烷基、r35d取代或未取代的杂烷基、r35d取代或未取代的环烷基、r35d取代或未取代的杂环烷基、r35d取代或未取代的芳基或r35d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r6d独立地是氢、-cx6d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx6d2、-ch2x6d、r35d取代或未取代的c1-c8烷基、r35d取代或未取代的2至8元杂烷基、r35d取代或未取代的c3-c8环烷基、r35d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r35d取代或未取代的苯基或r35d取代或未取代的5至6元杂芳基。x6d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r6d独立地是氢。在实施方案中,r6d独立地是甲基。在实施方案中,r6d独立地是乙基。

r35d独立地是氧代基、卤素、-cx35d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx35d3、-ochx35d2、r36d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r36d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r36d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r36d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r36d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r36d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x35d是-f、-cl、-br或-i。

r36d独立地是氧代基、卤素、-cx36d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx36d3、-ochx36d2、r37d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r37d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r37d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r37d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r37d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r37d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x36d是-f、-cl、-br或-i。

r37、r37a、r37b、r37c和r37d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l2是-nr7-、取代或未取代的亚杂烷基或取代或未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是-nh-。

在实施方案中,l2是-nr7-或取代或未取代的包括直接键合于e的环氮的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是-nr7-。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚哌啶基或取代或未取代的亚吡咯烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚哌啶基或未取代的亚吡咯烷基。

在实施方案中,l2是键。在实施方案中,l2是-s(o)2-。在实施方案中,l2是-s(o)2-ph-。在实施方案中,l2是-nr7-。在实施方案中,l2是-o-。在实施方案中,l2是-s-。在实施方案中,l2是-c(o)-。在实施方案中,l2是-c(o)nr7-。在实施方案中,l2是-nr7c(o)-。在实施方案中,l2是-nr7c(o)nh-。在实施方案中,l2是-nhc(o)nr7-。在实施方案中,l2是-c(o)o-。在实施方案中,l2是-oc(o)-。在实施方案中,l2是-nh-。在实施方案中,l2是-c(o)nh-。在实施方案中,l2是-nhc(o)-。在实施方案中,l2是-nhc(o)nh-。在实施方案中,l2是-ch2-。在实施方案中,l2是-och2-。在实施方案中,l2是-ch2o-。在实施方案中,l2是-ch2ch2-。在实施方案中,l2是-sch2-。在实施方案中,l2是-ch2s-。在实施方案中,l2是-chch-。在实施方案中,l2是-cc-。在实施方案中,l2是-nhch2-。在实施方案中,l2是-ch2nh-。

在实施方案中,l2是取代或未取代的亚烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚环烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚芳基。在实施方案中,l2是取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l2是取代的亚烷基。在实施方案中,l2是取代的亚杂烷基。在实施方案中,l2是取代的亚环烷基。在实施方案中,l2是取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是取代的亚芳基。在实施方案中,l2是取代的亚杂芳基。在实施方案中,l2是未取代的亚烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚环烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚杂环烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚芳基。在实施方案中,l2是未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l2是取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是取代或未取代的c6-c10亚芳基。在实施方案中,l2是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。

在实施方案中,l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、r44取代或未取代的亚烷基、r44取代或未取代的亚杂烷基、r44取代或未取代的亚环烷基、r44取代或未取代的亚杂环烷基、r44取代或未取代的亚芳基或r44取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r44取代或未取代的亚烷基、r44取代或未取代的亚杂烷基、r44取代或未取代的亚环烷基、r44取代或未取代的亚杂环烷基、r44取代或未取代的亚芳基或r44取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中,l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r44取代或未取代的c1-c8亚烷基、r44取代或未取代的2至8元亚杂烷基、r44取代或未取代的c3-c8亚环烷基、r44取代或未取代的3至6元亚杂环烷基、r44取代或未取代的亚苯基或r44取代或未取代的5至6元亚杂芳基。

r44独立地是氧代基、卤素、-cx443、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx443、-ochx442、r45取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r45取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r45取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r45取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r45取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r45取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x44是-f、-cl、-br或-i。

r45独立地是氧代基、卤素、-cx453、-chx452、-ch2x45、-ocx453、-ochx452、-och2x45、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r46取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r46取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r46取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r46取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r46取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r46取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x45是-f、-cl、-br或-i。

r46独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的7元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中,l2是r44取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的7元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中,l2是未取代的4元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是未取代的5元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是未取代的6元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是未取代的7元亚杂环烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚杂环烷基(例如3至6元亚杂环烷基、4至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚哌啶基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡咯烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚咪唑烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡唑烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚哌嗪基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚哌嗪基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚氮杂环丁烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚氮杂环丙烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吗啉基。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚三嗪基。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吲哚啉基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吲唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚苯并咪唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚苯并噁唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚氮杂吲哚基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚嘌呤基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吲哚基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡嗪基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡咯基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚咪唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚吡唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚三唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚四唑基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚氮杂环庚烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚氮杂基。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l2是r44取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是r44取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l2是未取代的c3-c8亚环烷基。在实施方案中,l2是未取代的c4-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是未取代的c5-c6亚环烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基、c4-c6亚环烷基或c5-c6亚环烷基)。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,l2是r44取代的亚芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,l2是未取代的亚芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l2是r44取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l2是未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l2是未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l2是未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l2是未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚甲基。在实施方案中,l2是未取代的亚甲基。

在实施方案中,l2是r44取代或未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l2是r44取代或未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l2是r44取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l2是r44取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l2是r44取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l2是r44取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l2是未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l2是未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l2是未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l2是未取代的2至4元亚杂烷基。

在实施方案中,r7是氢、取代或未取代的c1-c6烷基或取代或未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r7是氢或未取代的c1-c3烷基。在实施方案中,r7是氢。

在实施方案中,r7独立地是氢。在实施方案中,r7独立地是卤素。在实施方案中,r7独立地是-cx73。在实施方案中,r7独立地是-chx72。在实施方案中,r7独立地是-ch2x7。在实施方案中,r7独立地是-ocx73。在实施方案中,r7独立地是-och2x7。在实施方案中,r7独立地是-ochx72。在实施方案中,r7独立地是-cn。在实施方案中,r7独立地是-son7r7d。在实施方案中,r7独立地是-sov7nr7ar7b。在实施方案中,r7独立地是-nhc(o)nr7ar7b。在实施方案中,r7独立地是-n(o)m7。在实施方案中,r7独立地是-nr7ar7b。在实施方案中,r7独立地是-c(o)r7c。在实施方案中,r7独立地是-c(o)-or7c。在实施方案中,r7独立地是-c(o)nr7ar7b。在实施方案中,r7独立地是-or7d。在实施方案中,r7独立地是-nr7aso2r7d。在实施方案中,r7独立地是-nr7ac(o)r7c。在实施方案中,r7独立地是-nr7ac(o)or7c。在实施方案中,r7独立地是-nr7aor7c。在实施方案中,r7独立地是-oh。在实施方案中,r7独立地是-nh2。在实施方案中,r7独立地是-cooh。在实施方案中,r7独立地是-conh2。在实施方案中,r7独立地是-no2。在实施方案中,r7独立地是-sh。

在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r7a独立地是氢。在实施方案中,r7a独立地是-cx7a3。在实施方案中,r7a独立地是-chx7a2。在实施方案中,r7a独立地是-ch2x7a。在实施方案中,r7a独立地是-cn。在实施方案中,r7a独立地是-cooh。在实施方案中,r7a独立地是-conh2。

在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r7a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r7a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r7a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r7a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r7b独立地是氢。在实施方案中,r7b独立地是-cx7b3。在实施方案中,r7b独立地是-chx7b2。在实施方案中,r7b独立地是-ch2x7b。在实施方案中,r7b独立地是-cn。在实施方案中,r7b独立地是-cooh。在实施方案中,r7b独立地是-conh2。

在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r7b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r7b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r7b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r7b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r7c独立地是氢。在实施方案中,r7c独立地是-cx7c3。在实施方案中,r7c独立地是-chx7c2。在实施方案中,r7c独立地是-ch2x7c。在实施方案中,r7c独立地是-cn。在实施方案中,r7c独立地是-cooh。在实施方案中,r7c独立地是-conh2。

在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r7c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r7c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r7c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r7c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r7d独立地是氢。在实施方案中,r7d独立地是-cx7d3。在实施方案中,r7d独立地是-chx7d2。在实施方案中,r7d独立地是-ch2x7d。在实施方案中,r7d独立地是-cn。在实施方案中,r7d独立地是-cooh。在实施方案中,r7d独立地是-conh2。

在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r7d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r7d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r7d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r7d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r7d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r7d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r7独立地是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、r38取代或未取代的烷基、r38取代或未取代的杂烷基、r38取代或未取代的环烷基、r38取代或未取代的杂环烷基、r38取代或未取代的芳基或r38取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7独立地是卤素、-cx73、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx73、-ochx72、r38取代或未取代的烷基、r38取代或未取代的杂烷基、r38取代或未取代的环烷基、r38取代或未取代的杂环烷基、r38取代或未取代的芳基或r38取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7独立地是卤素、-cx73、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx73、-ochx72、r38取代或未取代的c1-c8烷基、r38取代或未取代的2至8元杂烷基、r38取代或未取代的c3-c8环烷基、r38取代或未取代的3至6元杂环烷基、r38取代或未取代的苯基或r38取代或未取代的5至6元杂芳基。x7是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r7独立地是氢。在实施方案中,r7独立地是甲基。在实施方案中,r7独立地是乙基。

r38独立地是氧代基、卤素、-cx383、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx383、-ochx382、r39取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r39取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r39取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r39取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r39取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r39取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x38是-f、-cl、-br或-i。

r39独立地是氧代基、卤素、-cx393、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx393、-ochx392、r40取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r40取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r40取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r40取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r40取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r40取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x39是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r7a独立地是氢、-cx7a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7a2、-ch2x7a、r38a取代或未取代的烷基、r38a取代或未取代的杂烷基、r38a取代或未取代的环烷基、r38a取代或未取代的杂环烷基、r38a取代或未取代的芳基或r38a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7a独立地是氢、-cx7a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7a2、-ch2x7a、r38a取代或未取代的c1-c8烷基、r38a取代或未取代的2至8元杂烷基、r38a取代或未取代的c3-c8环烷基、r38a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r38a取代或未取代的苯基或r38a取代或未取代的5至6元杂芳基。x7a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r7a独立地是氢。在实施方案中,r7a独立地是甲基。在实施方案中,r7a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成r38a取代或未取代的杂环烷基或r38a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成r38a取代或未取代的3至6

r38a独立地是氧代基、卤素、-cx38a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx38a3、-ochx38a2、r39a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r39a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r39a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r39a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r39a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r39a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x38a是-f、-cl、-br或-i。

r39a独立地是氧代基、卤素、-cx39a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx39a3、-ochx39a2、r40a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r40a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r40a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r40a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r40a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r40a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x39a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r7b独立地是氢、-cx7b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7b2、-ch2x7b、r38b取代或未取代的烷基、r38b取代或未取代的杂烷基、r38b取代或未取代的环烷基、r38b取代或未取代的杂环烷基、r38b取代或未取代的芳基或r38b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7b独立地是氢、-cx7b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7b2、-ch2x7b、r38b取代或未取代的c1-c8烷基、r38b取代或未取代的2至8元杂烷基、r38b取代或未取代的c3-c8环烷基、r38b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r38b取代或未取代的苯基或r38b取代或未取代的5至6元杂芳基。x7b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r7b独立地是氢。在实施方案中,r7b独立地是甲基。在实施方案中,r7b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成r38b取代或未取代的杂环烷基或r38b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成r38b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r38b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r38b独立地是氧代基、卤素、-cx38b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx38b3、-ochx38b2、r39b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r39b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r39b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r39b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r39b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r39b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x38b是-f、-cl、-br或-i。

r39b独立地是氧代基、卤素、-cx39b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx39b3、-ochx39b2、r40b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r40b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r40b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r40b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r40b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r40b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x39b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r7c独立地是氢、-cx7c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7c2、-ch2x7c、r38c取代或未取代的烷基、r38c取代或未取代的杂烷基、r38c取代或未取代的环烷基、r38c取代或未取代的杂环烷基、r38c取代或未取代的芳基或r38c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7c独立地是氢、-cx7c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7c2、-ch2x7c、r38c取代或未取代的c1-c8烷基、r38c取代或未取代的2至8元杂烷基、r38c取代或未取代的c3-c8环烷基、r38c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r38c取代或未取代的苯基或r38c取代或未取代的5至6元杂芳基。x7c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r7c独立地是氢。在实施方案中,r7c独立地是甲基。在实施方案中,r7c独立地是乙基。

r38c独立地是氧代基、卤素、-cx38c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx38c3、-ochx38c2、r39c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r39c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r39c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r39c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r39c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r39c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x38c是-f、-cl、-br或-i。

r39c独立地是氧代基、卤素、-cx39c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx39c3、-ochx39c2、r40c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r40c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r40c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r40c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r40c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r40c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x39c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r7d独立地是氢、-cx7d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7d2、-ch2x7d、r38d取代或未取代的烷基、r38d取代或未取代的杂烷基、r38d取代或未取代的环烷基、r38d取代或未取代的杂环烷基、r38d取代或未取代的芳基或r38d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r7d独立地是氢、-cx7d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx7d2、-ch2x7d、r38d取代或未取代的c1-c8烷基、r38d取代或未取代的2至8元杂烷基、r38d取代或未取代的c3-c8环烷基、r38d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r38d取代或未取代的苯基或r38d取代或未取代的5至6元杂芳基。x7d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r7d独立地是氢。在实施方案中,r7d独立地是甲基。在实施方案中,r7d独立地是乙基。

r38d独立地是氧代基、卤素、-cx38d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx38d3、-ochx38d2、r39d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r39d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r39d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r39d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r39d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r39d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x38d是-f、-cl、-br或-i。

r39d独立地是氧代基、卤素、-cx39d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx39d3、-ochx39d2、r40d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r40d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r40d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r40d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r40d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r40d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x39d是-f、-cl、-br或-i。

r40、r40a、r40b、r40c和r40d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l3是键。在实施方案中,l3是-s(o)2-。在实施方案中,l3是-nr8-。在实施方案中,l3是-o-。在实施方案中,l3是-s-。在实施方案中,l3是-c(o)-。在实施方案中,l3是-c(o)nr8-。在实施方案中,l3是-nr8c(o)-。在实施方案中,l3是-nr8c(o)nh-。在实施方案中,l3是-nhc(o)nr8-。在实施方案中,l3是-c(o)o-。在实施方案中,l3是-oc(o)-。在实施方案中,l3是-nh-。在实施方案中,l3是-c(o)nh-。在实施方案中,l3是-nhc(o)-。在实施方案中,l3是-nhc(o)nh-。

在实施方案中,l3是取代或未取代的亚烷基。在实施方案中,l3是取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l3是取代的亚烷基。在实施方案中,l3是取代的亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l3是取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是取代或未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l3是取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的2至4元亚杂烷基。

在实施方案中,l3是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、r50取代或未取代的亚烷基或r50取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l3是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r50取代或未取代的亚烷基或r50取代或未取代的亚杂烷基。在实施方案中,l3是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、r50取代或未取代的c1-c8亚烷基或r50取代或未取代的2至8元亚杂烷基。

r50独立地是氧代基、卤素、-cx503、-chx502、-ch2x50、-ocx503、-ochx502、-och2x50、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r51取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r51取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r51取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r51取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r51取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r51取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x50是-f、-cl、-br或-i。

r51独立地是氧代基、卤素、-cx513、-chx512、-ch2x51、-ocx513、-ochx512、-och2x51、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r52取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r52取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r52取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r52取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r52取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r52取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x51是-f、-cl、-br或-i。

r52独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,l3是r50取代或未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l3是r50取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是r50取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l3是r50取代的亚甲基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c2亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c4亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c6亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的c1-c8亚烷基。在实施方案中,l3是未取代的亚烷基(例如c1-c8亚烷基、c1-c6亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基)。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的亚甲基。在实施方案中,l3是r50取代的亚甲基。在实施方案中,l3是未取代的亚甲基。在实施方案中,l3是键。

在实施方案中,l3是r50取代或未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代或未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l3是r50取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是r50取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。在实施方案中,l3是未取代的2至4元亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的2至6元亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的2至8元亚杂烷基。在实施方案中,l3是未取代的亚杂烷基(例如2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基、2至4元亚杂烷基)。

在实施方案中,r8是取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r8是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r8是取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r8是取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r8是取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r8是取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r8是取代的苯基。在实施方案中,r8是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r8是未取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r8是未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r8是未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r8是未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r8是未取代的苯基。在实施方案中,r8是未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r8是取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r8是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r8是取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r8是取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r8是取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r8是取代的5元杂芳基。在实施方案中,r8是取代的6元杂芳基。在实施方案中,r8是未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r8是未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r8是未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r8是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r8是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,r8是取代的c1-c3烷基。在实施方案中,r8是未取代的c1-c3烷基。

在实施方案中,r8独立地是氢。在实施方案中,r8独立地是卤素。在实施方案中,r8独立地是-cx83。在实施方案中,r8独立地是-chx82。在实施方案中,r8独立地是-ch2x8。在实施方案中,r8独立地是-ocx83。在实施方案中,r8独立地是-och2x8。在实施方案中,r8独立地是-ochx82。在实施方案中,r8独立地是-cn。在实施方案中,r8独立地是-son8r8d。在实施方案中,r8独立地是-sov8nr8ar8b。在实施方案中,r8独立地是-nhc(o)nr8ar8b。在实施方案中,r8独立地是-n(o)m8。在实施方案中,r8独立地是-nr8ar8b。在实施方案中,r8独立地是-c(o)r8c。在实施方案中,r8独立地是-c(o)-or8c。在实施方案中,r8独立地是-c(o)nr8ar8b。在实施方案中,r8独立地是-or8d。在实施方案中,r8独立地是-nr8aso2r8d。在实施方案中,r8独立地是-nr8ac(o)r8c。在实施方案中,r8独立地是-nr8ac(o)or8c。在实施方案中,r8独立地是-nr8aor8c。在实施方案中,r8独立地是-oh。在实施方案中,r8独立地是-nh2。在实施方案中,r8独立地是-cooh。在实施方案中,r8独立地是-conh2。在实施方案中,r8独立地是-no2。在实施方案中,r8独立地是-sh。

在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r8a独立地是氢。在实施方案中,r8a独立地是-cx8a3。在实施方案中,r8a独立地是-chx8a2。在实施方案中,r8a独立地是-ch2x8a。在实施方案中,r8a独立地是-cn。在实施方案中,r8a独立地是-cooh。在实施方案中,r8a独立地是-conh2。

在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r8a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r8a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r8a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r8a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r8b独立地是氢。在实施方案中,r8b独立地是-cx8b3。在实施方案中,r8b独立地是-chx8b2。在实施方案中,r8b独立地是-ch2x8b。在实施方案中,r8b独立地是-cn。在实施方案中,r8b独立地是-cooh。在实施方案中,r8b独立地是-conh2。

在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r8b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r8b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r8b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r8b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r8c独立地是氢。在实施方案中,r8c独立地是-cx8c3。在实施方案中,r8c独立地是-chx8c2。在实施方案中,r8c独立地是-ch2x8c。在实施方案中,r8c独立地是-cn。在实施方案中,r8c独立地是-cooh。在实施方案中,r8c独立地是-conh2。

在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r8c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r8c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r8c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r8c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r8d独立地是氢。在实施方案中,r8d独立地是-cx8d3。在实施方案中,r8d独立地是-chx8d2。在实施方案中,r8d独立地是-ch2x8d。在实施方案中,r8d独立地是-cn。在实施方案中,r8d独立地是-cooh。在实施方案中,r8d独立地是-conh2。

在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r8d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r8d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r8d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r8d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r8d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r8d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r8独立地是氢、卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、r47取代或未取代的烷基、r47取代或未取代的杂烷基、r47取代或未取代的环烷基、r47取代或未取代的杂环烷基、r47取代或未取代的芳基或r47取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r8独立地是氢、卤素、-cx83、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx83、-ochx82、r47取代或未取代的烷基、r47取代或未取代的杂烷基、r47取代或未取代的环烷基、r47取代或未取代的杂环烷基、r47取代或未取代的芳基或r47取代或未取代的杂芳基。

在实施方案中,r8独立地是氢、卤素、-cx83、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx83、-ochx82、r47取代或未取代的c1-c8烷基、r47取代或未取代的2至8元杂烷基、r47取代或未取代的c3-c8环烷基、r47取代或未取代的3至6元杂环烷基、r47取代或未取代的苯基或r47取代或未取代的5至6元杂芳基。x8是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r8独立地是甲基。在实施方案中,r8独立地是乙基。

r47独立地是氧代基、卤素、-cx473、-chx472、-ch2x47、-ocx473、-ochx472、-och2x47、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r48取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r48取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r48取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r48取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r48取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r48取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x47是-f、-cl、-br或-i。

r48独立地是氧代基、卤素、-cx483、-chx482、-ch2x48、-ocx483、-ochx482、-och2x48、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r49取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r49取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r49取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r49取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r49取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r49取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x48是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r8a独立地是氢、-cx8a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8a2、-ch2x8a、r47a取代或未取代的烷基、r47a取代或未取代的杂烷基、r47a取代或未取代的环烷基、r47a取代或未取代的杂环烷基、r47a取代或未取代的芳基或r47a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r8a独立地是氢、-cx8a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8a2、-ch2x8a、r47a取代或未取代的c1-c8烷基、r47a取代或未取代的2至8元杂烷基、r47a取代或未取代的c3-c8环烷基、r47a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r47a取代或未取代的苯基或r47a取代或未取代的5至6元杂芳基。x8a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r8a独立地是氢。在实施方案中,r8a独立地是甲基。在实施方案中,r8a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成r47a取代或未取代的杂环烷基或r47a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成r47a取代或未取代的3至6元杂环烷基或r47a取代或未取代的5至6元杂芳基。

r47a独立地是氧代基、卤素、-cx47a3、-chx47a2、-ch2x47a、-ocx47a3、-ochx47a2、-och2x47a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r48a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r48a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r48a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r48a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r48a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r48a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x47a是-f、-cl、-br或-i。

r48a独立地是氧代基、卤素、-cx48a3、-chx48a2、-ch2x48a、-ocx48a3、-ochx48a2、-och2x48a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r49a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r49a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r49a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r49a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r49a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r49a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x48a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r8b独立地是氢、-cx8b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8b2、-ch2x8b、r47b取代或未取代的烷基、r47b取代或未取代的杂烷基、r47b取代或未取代的环烷基、r47b取代或未取代的杂环烷基、r47b取代或未取代的芳基或r47b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r8b独立地是氢、-cx8b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8b2、-ch2x8b、r47b取代或未取代的c1-c8烷基、r47b取代或未取代的2至8元杂烷基、r47b取代或未取代的c3-c8环烷基、r47b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r47b取代或未取代的苯基或r47b取代或未取代的5至6元杂芳基。x8b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r8b独立地是氢。在实施方案中,r8b独立地是甲基。在实施方案中,r8b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成r47b取代或未取代的杂环烷基或r47b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成r47b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r47b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r47b独立地是氧代基、卤素、-cx47b3、-chx47b2、-ch2x47b、-ocx47b3、-ochx47b2、-och2x47b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r48b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r48b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r48b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r48b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r48b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r48b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x47b是-f、-cl、-br或-i。

r48b独立地是氧代基、卤素、-cx48b3、-chx48b2、-ch2x48b、-ocx48b3、-ochx48b2、-och2x48b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r49b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r49b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r49b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r49b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r49b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r49b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x48b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r8c独立地是氢、-cx8c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8c2、-ch2x8c、r47c取代或未取代的烷基、r47c取代或未取代的杂烷基、r47c取代或未取代的环烷基、r47c取代或未取代的杂环烷基、r47c取代或未取代的芳基或r47c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r8c独立地是氢、-cx8c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8c2、-ch2x8c、r47c取代或未取代的c1-c8烷基、r47c取代或未取代的2至8元杂烷基、r47c取代或未取代的c3-c8环烷基、r47c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r47c取代或未取代的苯基或r47c取代或未取代的5至6元杂芳基。x8c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r8c独立地是氢。在实施方案中,r8c独立地是甲基。在实施方案中,r8c独立地是乙基。

r47c独立地是氧代基、卤素、-cx47c3、-chx47c2、-ch2x47c、-ocx47c3、-ochx47c2、-och2x47c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r48c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r48c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r48c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r48c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r48c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r48c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x47c是-f、-cl、-br或-i。

r48c独立地是氧代基、卤素、-cx48c3、-chx48c2、-ch2x48c、-ocx48c3、-ochx48c2、-och2x48c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r49c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r49c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r49c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r49c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r49c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r49c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x48c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r8d独立地是氢、-cx8d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8d2、-ch2x8d、r47d取代或未取代的烷基、r47d取代或未取代的杂烷基、r47d取代或未取代的环烷基、r47d取代或未取代的杂环烷基、r47d取代或未取代的芳基或r47d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r8d独立地是氢、-cx8d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx8d2、-ch2x8d、r47d取代或未取代的c1-c8烷基、r47d取代或未取代的2至8元杂烷基、r47d取代或未取代的c3-c8环烷基、r47d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r47d取代或未取代的苯基或r47d取代或未取代的5至6元杂芳基。x8d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r8d独立地是氢。在实施方案中,r8d独立地是甲基。在实施方案中,r8d独立地是乙基。

r47d独立地是氧代基、卤素、-cx47d3、-chx47d2、-ch2x47d、-ocx47d3、-ochx47d2、-och2x47d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r48d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r48d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r48d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r48d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r48d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r48d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x47d是-f、-cl、-br或-i。

r48d独立地是氧代基、卤素、-cx48d3、-chx48d2、-ch2x48d、-ocx48d3、-ochx48d2、-och2x48d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r49d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r49d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r49d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r49d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r49d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r49d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x48d是-f、-cl、-br或-i。

r49、r49a、r49b、r49c和r49d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r9是未取代的甲氧基。在实施方案中,r9是-oh。在实施方案中,r9是未取代的乙氧基。在实施方案中,r9是-n(ch3)2。在实施方案中,r9是-sh。在实施方案中,r9是-sch3。在实施方案中,r9是-sch2ch3。在实施方案中,r9是-nh2。在实施方案中,r9是-nhch3。在实施方案中,r9是-nhch2ch3。在实施方案中,r9是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r9是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r9是氢。

在实施方案中,r9是取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r9是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r9是取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r9是取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r9是取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r9是取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r9是取代的苯基。在实施方案中,r9是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r9是未取代的c1-c6烷基。在实施方案中,r9是未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中,r9是未取代的c3-c6环烷基。在实施方案中,r9是未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,r9是未取代的苯基。在实施方案中,r9是未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r9是取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r9是取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r9是取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r9是取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r9是取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r9是取代的5元杂芳基。在实施方案中,r9是取代的6元杂芳基。在实施方案中,r9是未取代的c1-c4烷基。在实施方案中,r9是未取代的c3-c5环烷基。在实施方案中,r9是未取代的3至5元杂环烷基。在实施方案中,r9是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r9是未取代的6元杂芳基。在实施方案中,r9是取代的c1-c3烷基。在实施方案中,r9是未取代的c1-c3烷基。

在实施方案中,r9独立地是氢。在实施方案中,r9独立地是卤素。在实施方案中,r9独立地是-cx93。在实施方案中,r9独立地是-chx92。在实施方案中,r9独立地是-ch2x9。在实施方案中,r9独立地是-ocx93。在实施方案中,r9独立地是-och2x9。在实施方案中,r9独立地是-ochx92。在实施方案中,r9独立地是-cn。在实施方案中,r9独立地是-son9r9d。在实施方案中,r9独立地是-sov9nr9ar9b。在实施方案中,r9独立地是-nhc(o)nr9ar9b。在实施方案中,r9独立地是-n(o)m9。在实施方案中,r9独立地是-nr9ar9b。在实施方案中,r9独立地是-c(o)r9c。在实施方案中,r9独立地是-c(o)-or9c。在实施方案中,r9独立地是-c(o)nr9ar9b。在实施方案中,r9独立地是-or9d。在实施方案中,r9独立地是-nr9aso2r9d。在实施方案中,r9独立地是-nr9ac(o)r9c。在实施方案中,r9独立地是-nr9ac(o)or9c。在实施方案中,r9独立地是-nr9aor9c。在实施方案中,r9独立地是-oh。在实施方案中,r9独立地是-nh2。在实施方案中,r9独立地是-cooh。在实施方案中,r9独立地是-conh2。在实施方案中,r9独立地是-no2。在实施方案中,r9独立地是-sh。

在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r9a独立地是氢。在实施方案中,r9a独立地是-cx9a3。在实施方案中,r9a独立地是-chx9a2。在实施方案中,r9a独立地是-ch2x9a。在实施方案中,r9a独立地是-cn。在实施方案中,r9a独立地是-cooh。在实施方案中,r9a独立地是-conh2。

在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9a独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9a独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9a独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9a独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9a独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9a独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r9a独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r9a独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r9a独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r9a独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r9b独立地是氢。在实施方案中,r9b独立地是-cx9b3。在实施方案中,r9b独立地是-chx9b2。在实施方案中,r9b独立地是-ch2x9b。在实施方案中,r9b独立地是-cn。在实施方案中,r9b独立地是-cooh。在实施方案中,r9b独立地是-conh2。

在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9b独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9b独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9b独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9b独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9b独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r9b独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r9b独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r9b独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r9b独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的3至8元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可接合以形成未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,r9c独立地是氢。在实施方案中,r9c独立地是-cx9c3。在实施方案中,r9c独立地是-chx9c2。在实施方案中,r9c独立地是-ch2x9c。在实施方案中,r9c独立地是-cn。在实施方案中,r9c独立地是-cooh。在实施方案中,r9c独立地是-conh2。

在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9c独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9c独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9c独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9c独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9c独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9c独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r9c独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r9c独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r9c独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r9c独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r9d独立地是氢。在实施方案中,r9d独立地是-cx9d3。在实施方案中,r9d独立地是-chx9d2。在实施方案中,r9d独立地是-ch2x9d。在实施方案中,r9d独立地是-cn。在实施方案中,r9d独立地是-cooh。在实施方案中,r9d独立地是-conh2。

在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9d独立地是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9d独立地是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9d独立地是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9d独立地是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r9d独立地是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r9d独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r9d独立地是未取代的乙基。在实施方案中,r9d独立地是未取代的丙基。在实施方案中,r9d独立地是未取代的异丙基。在实施方案中,r9d独立地是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r9独立地是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、r53取代或未取代的烷基、r53取代或未取代的杂烷基、r53取代或未取代的环烷基、r53取代或未取代的杂环烷基、r53取代或未取代的芳基或r53取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9独立地是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r53取代或未取代的烷基、r53取代或未取代的杂烷基、r53取代或未取代的环烷基、r53取代或未取代的杂环烷基、r53取代或未取代的芳基或r53取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9独立地是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r53取代或未取代的c1-c8烷基、r53取代或未取代的2至8元杂烷基、r53取代或未取代的c3-c8环烷基、r53取代或未取代的3至6元杂环烷基、r53取代或未取代的苯基或r53取代或未取代的5至6元杂芳基。x9是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r9独立地是氢。在实施方案中,r9独立地是甲基。在实施方案中,r9独立地是乙基。

r53独立地是氧代基、卤素、-cx533、-chx532、-ch2x53、-ocx533、-ochx532、-och2x53、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r54取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r54取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r54取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r54取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r54取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r54取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x53是-f、-cl、-br或-i。

r54独立地是氧代基、卤素、-cx543、-chx542、-ch2x54、-ocx543、-ochx542、-och2x54、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r55取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r55取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r55取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r55取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r55取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r55取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x54是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r9a独立地是氢、-cx9a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9a2、-ch2x9a、r53a取代或未取代的烷基、r53a取代或未取代的杂烷基、r53a取代或未取代的环烷基、r53a取代或未取代的杂环烷基、r53a取代或未取代的芳基或r53a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9a独立地是氢、-cx9a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9a2、-ch2x9a、r53a取代或未取代的c1-c8烷基、r53a取代或未取代的2至8元杂烷基、r53a取代或未取代的c3-c8环烷基、r53a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r53a取代或未取代的苯基或r53a取代或未取代的5至6元杂芳基。x9a是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r9a独立地是氢。在实施方案中,r9a独立地是甲基。在实施方案中,r9a独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成r53a取代或未取代的杂环烷基或r53a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成r53a取代或未取代的3至6元杂环烷基或r53a取代或未取代的5至6元杂芳基。

r53a独立地是氧代基、卤素、-cx53a3、-chx53a2、-ch2x53a、-ocx53a3、-ochx53a2、-och2x53a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r54a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r54a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r54a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r54a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r54a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r54a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x53a是-f、-cl、-br或-i。

r54a独立地是氧代基、卤素、-cx54a3、-chx54a2、-ch2x54a、-ocx54a3、-ochx54a2、-och2x54a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r55a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r55a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r55a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r55a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r55a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r55a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x54a是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r9b独立地是氢、-cx9b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9b2、-ch2x9b、r53b取代或未取代的烷基、r53b取代或未取代的杂烷基、r53b取代或未取代的环烷基、r53b取代或未取代的杂环烷基、r53b取代或未取代的芳基或r53b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9b独立地是氢、-cx9b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9b2、-ch2x9b、r53b取代或未取代的c1-c8烷基、r53b取代或未取代的2至8元杂烷基、r53b取代或未取代的c3-c8环烷基、r53b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r53b取代或未取代的苯基或r53b取代或未取代的5至6元杂芳基。x9b是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r9b独立地是氢。在实施方案中,r9b独立地是甲基。在实施方案中,r9b独立地是乙基。

在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成r53b取代或未取代的杂环烷基或r53b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成r53b取代或未取代的3至6元杂环烷基或r53b取代或未取代的5至6元杂芳基。

r53b独立地是氧代基、卤素、-cx53b3-chx53b2、-ch2x53b、-ocx53b3、-ochx53b2、-och2x53b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r54b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r54b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r54b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r54b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r54b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r54b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x53b是-f、-cl、-br或-i。

r54b独立地是氧代基、卤素、-cx54b3、-chx54b2、-ch2x54b、-ocx54b3、-ochx54b2、-och2x54b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r55b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r55b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r55b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r55b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r55b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r55b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x54b是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r9c独立地是氢、-cx9c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9c2、-ch2x9c、r53c取代或未取代的烷基、r53c取代或未取代的杂烷基、r53c取代或未取代的环烷基、r53c取代或未取代的杂环烷基、r53c取代或未取代的芳基或r53c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9c独立地是氢、-cx9c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9c2、-ch2x9c、r53c取代或未取代的c1-c8烷基、r53c取代或未取代的2至8元杂烷基、r53c取代或未取代的c3-c8环烷基、r53c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r53c取代或未取代的苯基或r53c取代或未取代的5至6元杂芳基。x9c是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r9c独立地是氢。在实施方案中,r9c独立地是甲基。在实施方案中,r9c独立地是乙基。

r53c独立地是氧代基、卤素、-cx53c3、-chx53c2、-ch2x53c、-ocx53c3、-ochx53c2、-och2x53c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r54c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r54c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r54c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r54c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r54c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r54c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x53c是-f、-cl、-br或-i。

r54c独立地是氧代基、卤素、-cx54c3、-chx54c2、-ch2x54c、-ocx54c3、-ochx54c2、-och2x54c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r55c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r55c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r55c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r55c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r55c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r55c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x54c是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r9d独立地是氢、-cx9d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9d2、-ch2x9d、r53d取代或未取代的烷基、r53d取代或未取代的杂烷基、r53d取代或未取代的环烷基、r53d取代或未取代的杂环烷基、r53d取代或未取代的芳基或r53d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r9d独立地是氢、-cx9d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx9d2、-ch2x9d、r53d取代或未取代的c1-c8烷基、r53d取代或未取代的2至8元杂烷基、r53d取代或未取代的c3-c8环烷基、r53d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r53d取代或未取代的苯基或r53d取代或未取代的5至6元杂芳基。x9d是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r9d独立地是氢。在实施方案中,r9d独立地是甲基。在实施方案中,r9d独立地是乙基。

r53d独立地是氧代基、卤素、-cx53d3、-chx53d2、-ch2x53d、-ocx53d3、-ochx53d2、-och2x53d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r54d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r54d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r54d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r54d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r54d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r54d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x53d是-f、-cl、-br或-i。

r54d独立地是氧代基、卤素、-cx54d3、-chx54d2、-ch2x54d、-ocx54d3、-ochx54d2、-och2x54d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、r55d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r55d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r55d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r55d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r55d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r55d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x54d是-f、-cl、-br或-i。

r55、r55a、r55b、r55c和r55d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,e是共价半胱氨酸修饰部分。在实施方案中,e是:r15独立地是氢、卤素、cx153、-chx152、-ch2x15、-cn、-son15r15d、-sov15nr15ar15b、-nhnr15ar15b、-onr15ar15b、-nhc=(o)nhnr15ar15b、-nhc(o)nr15ar15b、-n(o)m15、-nr15ar15b、-c(o)r15c、-c(o)-or15c、-c(o)nr15ar15b、-or15d、-nr15aso2r15d、-nr15ac(o)r15c、-nr15ac(o)or15c、-nr15aor15c、-ocx153、-ochx152、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。r16独立地是氢、卤素、cx163、-chx162、-ch2x16、-cn、-son16r16d、-sov16nr16ar16b、-nhnr16ar16b、-onr16ar16b、-nhc=(o)nhnr16ar16b、-nhc(o)nr16ar16b、-n(o)m16、-nr16ar16b、-c(o)r16c、-c(o)-or16c、-c(o)nr16ar16b、-or16d、-nr16aso2r16d、-nr16ac(o)r16c、-nr16ac(o)or16c、-nr16aor16c、-ocx163、-ochx162、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。r17独立地是氢、卤素、cx173、-chx172、-ch2x17、-cn、-son17r17d、-sov17nr17ar17b、-nhnr17ar17b、-onr17ar17b、-nhc=(o)nhnr17ar17b、-nhc(o)nr17ar17b、-n(o)m17、-nr17ar17b、-c(o)r17c、-c(o)-or17c、-c(o)nr17ar17b、-or17d、-nr17aso2r17d、-nr17ac(o)r17c、-nr17ac(o)or17c、-nr17aor17c、-ocx173、-ochx172、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。r18独立地是氢、-cx183、-chx182、-ch2x18、-c(o)r18c、-c(o)or18c、-c(o)nr18ar18b、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。r15a、r15b、r15c、r15d、r16a、r16b、r16c、r16d、r17a、r17b、r17c、r17d、r18a、r18b、r18c、r18d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r15a和r15b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r16a和r16b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r17a和r17b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r18a和r18b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x15、x16、x17和x18独立地是-f、-cl、-br或-i。n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0至4的整数。m15、m16和m17独立地是1至2的整数。

在实施方案中,e是:在实施方案中,e是:在实施方案中,e是:在实施方案中,e是:在实施方案中,e是:在实施方案中,e是:

x可独立地是-f。x可独立地是-cl。x可独立地是-br。x可独立地是-i。x15可独立地是-f。x15可独立地是-cl。x15可独立地是-br。x15可独立地是-i。x16可独立地是-f。x16可独立地是-cl。x16可独立地是-br。x16可独立地是-i。x17可独立地是-f。x17可独立地是-cl。x17可独立地是-br。x17可独立地是-i。x18可独立地是-f。x18可独立地是-cl。x18可独立地是-br。x18可独立地是-i。n15可独立地是0。n15可独立地是1。n15可独立地是2。n15可独立地是3。n15可独立地是4。n16可独立地是0。n16可独立地是1。n16可独立地是2。n16可独立地是3。n16可独立地是4。n17可独立地是0。n17可独立地是1。n17可独立地是2。n17可独立地是3。n17可独立地是4。v15可独立地是0。v15可独立地是1。v15可独立地是2。v15可独立地是3。v15可独立地是4。v16可独立地是0。v16可独立地是1。v16可独立地是2。v16可独立地是3。v16可独立地是4。m15可独立地是1。m15可独立地是2。m16可独立地是1。m16可独立地是2。m17可独立地是1。m17可独立地是2。

在实施方案中,r15是氢。在实施方案中,r15是卤素。在实施方案中,r15是cx153。在实施方案中,r15是-chx152。在实施方案中,r15是-ch2x15。在实施方案中,r15是-cn。在实施方案中,r15是-son15r15d。在实施方案中,r15是-sov15nr15ar15b在实施方案中,r15是-nhnr15ar15b。在实施方案中,r15是-onr15ar15b。在实施方案中,r15是-nhc=(o)nhnr15ar15b。在实施方案中,r15是-nhc(o)nr15ar15b。在实施方案中,r15是-n(o)m15。在实施方案中,r15是-nr15ar15b。在实施方案中,r15是-c(o)r15c。在实施方案中,r15是-c(o)-or15c。在实施方案中,r15是-c(o)nr15ar15b。在实施方案中,r15是-or15d。在实施方案中,r15是-nr15aso2r15d。在实施方案中,r15是-nr15ac(o)r15c。在实施方案中,r15是-nr15ac(o)or15c。在实施方案中,r15是-nr15aor15c。在实施方案中,r15是-ocx153。在实施方案中,r15是-ochx152。在实施方案中,r15是取代或未取代的烷基。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r15是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,r15是取代或未取代的芳基。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r15是取代的烷基。在实施方案中,r15是取代的杂烷基。在实施方案中,r15是取代的环烷基。在实施方案中,r15是取代的杂环烷基。在实施方案中,r15是取代的芳基。在实施方案中,r15是取代的杂芳基。在实施方案中,r15是未取代的烷基。在实施方案中,r15是未取代的杂烷基。在实施方案中,r15是未取代的环烷基。在实施方案中,r15是未取代的杂环烷基。在实施方案中,r15是未取代的芳基。在实施方案中,r15是未取代的杂芳基。在实施方案中,r15是未取代的甲基。在实施方案中,r15是未取代的乙基。在实施方案中,r15是未取代的丙基。在实施方案中,r15是未取代的异丙基。在实施方案中,r15是未取代的丁基。在实施方案中,r15是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r15是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r15是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r15是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r15是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r15是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r15是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r15是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r15是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r15是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r15是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r15是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r15是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r15是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r15是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r15是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r15是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r15a是氢。在实施方案中,r15a是-cx3。在实施方案中,r15a是-cn。在实施方案中,r15a是-cooh。在实施方案中,r15a是-conh2。在实施方案中,r15a是-chx2。在实施方案中,r15a是-ch2x。在实施方案中,r15a是未取代的甲基。在实施方案中,r15a是未取代的乙基。在实施方案中,r15a是未取代的丙基。在实施方案中,r15a是未取代的异丙基。在实施方案中,r15a是未取代的丁基。在实施方案中,r15a是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r15b是氢。在实施方案中,r15b是-cx3。在实施方案中,r15b是-cn。在实施方案中,r15b是-cooh。在实施方案中,r15b是-conh2。在实施方案中,r15b是-chx2。在实施方案中,r15b是-ch2x。在实施方案中,r15b是未取代的甲基。在实施方案中,r15b是未取代的乙基。在实施方案中,r15b是未取代的丙基。在实施方案中,r15b是未取代的异丙基。在实施方案中,r15b是未取代的丁基。在实施方案中,r15b是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r15c是氢。在实施方案中,r15c是-cx3。在实施方案中,r15c是-cn。在实施方案中,r15c是-cooh。在实施方案中,r15c是-conh2。在实施方案中,r15c是-chx2。在实施方案中,r15c是-ch2x。在实施方案中,r15c是未取代的甲基。在实施方案中,r15c是未取代的乙基。在实施方案中,r15c是未取代的丙基。在实施方案中,r15c是未取代的异丙基。在实施方案中,r15c是未取代的丁基。在实施方案中,r15c是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r15d是氢。在实施方案中,r15d是-cx3。在实施方案中,r15d是-cn。在实施方案中,r15d是-cooh。在实施方案中,r15d是-conh2。在实施方案中,r15d是-chx2。在实施方案中,r15d是-ch2x。在实施方案中,r15d是未取代的甲基。在实施方案中,r15d是未取代的乙基。在实施方案中,r15d是未取代的丙基。在实施方案中,r15d是未取代的异丙基。在实施方案中,r15d是未取代的丁基。在实施方案中,r15d是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r15独立地是氢、氧代基、卤素、-cx153、-chx152、-och2x15、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx153、-ochx152、r72取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r72取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r72取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r72取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r72取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r72取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x15是卤素。在实施方案中,x15是f。

r72独立地是氧代基、卤素、-cx723、-chx722、-och2x72、-ochx722、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx723、-ochx722、r73取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r73取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r73取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r73取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r73取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r73取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x72是卤素。在实施方案中,x72是f。

r73独立地是氧代基、卤素、-cx733、-chx732、-och2x73、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx733、-ochx732、r74取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r74取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r74取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r74取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r74取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r74取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x73是卤素。在实施方案中,x73是f。

在实施方案中,r15a独立地是氢、氧代基、卤素、-cx15a3、-chx15a2、-och2x15a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx15a3、-ochx15a2、r72a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r72a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r72a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r72a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r72a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r72a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x15a是卤素。在实施方案中,x15a是f。

r72a独立地是氧代基、卤素、-cx72a3、-chx72a2、-och2x72a、-ochx72a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx72a3、-ochx72a2、r73a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r73a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r73a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r73a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r73a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r73a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x72a是卤素。在实施方案中,x72a是f。

r73a独立地是氧代基、卤素、-cx73a3、-chx73a2、-och2x73a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx73a3、-ochx73a2、r74a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r74a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r74a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r74a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r74a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r74a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x73a是卤素。在实施方案中,x73a是f。

在实施方案中,r15b独立地是氢、氧代基、卤素、-cx15b3、-chx15b2、-och2x15b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx15b3、-ochx15b2、r72b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r72b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r72b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r72b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r72b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r72b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x15b是卤素。在实施方案中,x15b是f。

r72b独立地是氧代基、卤素、-cx72b3、-chx72b2、-och2x72b、-ochx72b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx72b3、-ochx72b2、r73b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r73b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r73b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r73b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r73b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r73b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x72b是卤素。在实施方案中,x72b是f。

r73b独立地是氧代基、卤素、-cx73b3、-chx73b2、-och2x73b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx73b3、-ochx73b2、r74b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r74b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r74b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r74b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r74b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r74b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x73b是卤素。在实施方案中,x73b是f。

在实施方案中,r15c独立地是氢、氧代基、卤素、-cx15c3、-chx15c2、-och2x15c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx15c3、-ochx15c2、r72c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r72c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r72c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r72c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r72c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r72c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x15c是卤素。在实施方案中,x15c是f。

r72c独立地是氧代基、卤素、-cx72c3、-chx72c2、-och2x72c、-ochx72c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx72c3、-ochx72c2、r73c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r73c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r73c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r73c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r73c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r73c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x72c是卤素。在实施方案中,x72c是f。

r73c独立地是氧代基、卤素、-cx73c3、-chx73c2、-och2x73c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx73c3、-ochx73c2、r74c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r74c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r74c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r74c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r74c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r74c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x73c是卤素。在实施方案中,x73c是f。

在实施方案中,r15d独立地是氢、氧代基、卤素、-cx15d3、-chx15d2、-och2x15d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx15d3、-ochx15d2、r72d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r72d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r72d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r72d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r72d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r72d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x15d是卤素。在实施方案中,x15d是f。

r72d独立地是氧代基、卤素、-cx72d3、-chx72d2、-och2x72d、-ochx72d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx72d3、-ochx72d2、r73d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r73d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r73d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r73d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r73d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r73d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x72d是卤素。在实施方案中,x72d是f。

r73d独立地是氧代基、卤素、-cx73d3、-chx73d2、-och2x73d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx73d3、-ochx73d2、r74d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r74d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r74d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r74d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r74d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r74d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x73d是卤素。在实施方案中,x73d是f。

在实施方案中,r16是氢。在实施方案中,r16是卤素。在实施方案中,r16是cx163。在实施方案中,r16是-chx162。在实施方案中,r16是-ch2x16。在实施方案中,r16是-cn。在实施方案中,r16是-son16r16d。在实施方案中,r16是-sov16nr16ar16b。在实施方案中,r16是-nhnr16ar16b。在实施方案中,r16是-onr16ar16b。在实施方案中,r16是-nhc=(o)nhnr16ar16b。在实施方案中,r16是-nhc(o)nr16ar16b。在实施方案中,r16是-n(o)m16。在实施方案中,r16是-nr16ar16b。在实施方案中,r16是-c(o)r16c。在实施方案中,r16是-c(o)-or16c。在实施方案中,r16是-c(o)nr16ar16b。在实施方案中,r16是-or16d。在实施方案中,r16是-nr16aso2r16d。在实施方案中,r16是-nr16ac(o)r16c。在实施方案中,r16是-nr16ac(o)or16c。在实施方案中,r16是-nr16aor16c。在实施方案中,r16是-ocx163。在实施方案中,r16是-ochx162。在实施方案中,r16是取代或未取代的烷基。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r16是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,r16是取代或未取代的芳基。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r16是取代的烷基。在实施方案中,r16是取代的杂烷基。在实施方案中,r16是取代的环烷基。在实施方案中,r16是取代的杂环烷基。在实施方案中,r16是取代的芳基。在实施方案中,r16是取代的杂芳基。在实施方案中,r16是未取代的烷基。在实施方案中,r16是未取代的杂烷基。在实施方案中,r16是未取代的环烷基。在实施方案中,r16是未取代的杂环烷基。在实施方案中,r16是未取代的芳基。在实施方案中,r16是未取代的杂芳基。在实施方案中,r16是未取代的甲基。在实施方案中,r16是未取代的乙基。在实施方案中,r16是未取代的丙基。在实施方案中,r16是未取代的异丙基。在实施方案中,r16是未取代的丁基。在实施方案中,r16是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r16是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r16是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r16是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r16是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r16是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r16是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r16是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r16是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r16是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r16是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r16是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r16是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r16是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r16是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r16是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r16是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r16a是氢。在实施方案中,r16a是-cx3。在实施方案中,r16a是-cn。在实施方案中,r16a是-cooh。在实施方案中,r16a是-conh2。在实施方案中,r16a是-chx2。在实施方案中,r16a是-ch2x。在实施方案中,r16a是未取代的甲基。在实施方案中,r16a是未取代的乙基。在实施方案中,r16a是未取代的丙基。在实施方案中,r16a是未取代的异丙基。在实施方案中,r16a是未取代的丁基。在实施方案中,r16a是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r16b是氢。在实施方案中,r16b是-cx3。在实施方案中,r16b是-cn。在实施方案中,r16b是-cooh。在实施方案中,r16b是-conh2。在实施方案中,r16b是-chx2。在实施方案中,r16b是-ch2x。在实施方案中,r16b是未取代的甲基。在实施方案中,r16b是未取代的乙基。在实施方案中,r16b是未取代的丙基。在实施方案中,r16b是未取代的异丙基。在实施方案中,r16b是未取代的丁基。在实施方案中,r16b是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r16c是氢。在实施方案中,r16c是-cx3。在实施方案中,r16c是-cn。在实施方案中,r16c是-cooh。在实施方案中,r16c是-conh2。在实施方案中,r16c是-chx2。在实施方案中,r16c是-ch2x。在实施方案中,r16c是未取代的甲基。在实施方案中,r16c是未取代的乙基。在实施方案中,r16c是未取代的丙基。在实施方案中,r16c是未取代的异丙基。在实施方案中,r16c是未取代的丁基。在实施方案中,r16c是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r16d是氢。在实施方案中,r16d是-cx3。在实施方案中,r16d是-cn。在实施方案中,r16d是-cooh。在实施方案中,r16d是-conh2。在实施方案中,r16d是-chx2。在实施方案中,r16d是-ch2x。在实施方案中,r16d是未取代的甲基。在实施方案中,r16d是未取代的乙基。在实施方案中,r16d是未取代的丙基。在实施方案中,r16d是未取代的异丙基。在实施方案中,r16d是未取代的丁基。在实施方案中,r16d是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r16独立地是氢、氧代基、卤素、-cx163、-chx162、-och2x16、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx163、-ochx162、r75取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r75取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r75取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r75取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r75取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r75取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x16是卤素。在实施方案中,x16是f。

r75独立地是氧代基、卤素、-cx753、-chx752、-och2x75、-ochx752、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx753、-ochx752、r76取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r76取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r76取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r76取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r76取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r76取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x75是卤素。在实施方案中,x75是f。

r76独立地是氧代基、卤素、-cx763、-chx762、-och2x76、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx763、-ochx762、r77取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r77取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r77取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r77取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r77取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r77取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x76是卤素。在实施方案中,x76是f。

在实施方案中,r16a独立地是氢、氧代基、卤素、-cx16a3、-chx16a2、-och2x16a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx16a3、-ochx16a2、r75a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r75a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r75a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r75a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r75a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r75a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x16a是卤素。在实施方案中,x16a是f。

r75a独立地是氧代基、卤素、-cx75a3、-chx75a2、-och2x75a、-ochx75a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx75a3、-ochx75a2、r76a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r76a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r76a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r76a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r76a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r76a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x75a是卤素。在实施方案中,x75a是f。

r76a独立地是氧代基、卤素、-cx76a3、-chx76a2、-och2x76a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx76a3、-ochx76a2、r77a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r77a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r77a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r77a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r77a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r77a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x76a是卤素。在实施方案中,x76a是f。

在实施方案中,r16b独立地是氢、氧代基、卤素、-cx16b3、-chx16b2、-och2x16b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx16b3、-ochx16b2、r75b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r75b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r75b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r75b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r75b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r75b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x16b是卤素。在实施方案中,x16b是f。

r75b独立地是氧代基、卤素、-cx75b3、-chx75b2、-och2x75b、-ochx75b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx75b3、-ochx75b2、r76b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r76b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r76b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r76b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r76b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r76b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x75b是卤素。在实施方案中,x75b是f。

r76b独立地是氧代基、卤素、-cx76b3、-chx76b2、-och2x76b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx76b3、-ochx76b2、r77b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r77b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r77b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r77b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r77b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r77b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x76b是卤素。在实施方案中,x76b是f。

在实施方案中,r16c独立地是氢、氧代基、卤素、-cx16c3、-chx16c2、-och2x16c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx16c3、-ochx16c2、r75c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r75c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r75c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r75c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r75c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r75c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x16c是卤素。在实施方案中,x16c是f。

r75c独立地是氧代基、卤素、-cx75c3、-chx75c2、-och2x75c、-ochx75c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx75c3、-ochx75c2、r76c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r76c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r76c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r76c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r76c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r76c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x75c是卤素。在实施方案中,x75c是f。

r76c独立地是氧代基、卤素、-cx76c3、-chx76c2、-och2x76c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx76c3、-ochx76c2、r77c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r77c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r77c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r77c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r77c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r77c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x76c是卤素。在实施方案中,x76c是f。

在实施方案中,r16d独立地是氢、氧代基、卤素、-cx16d3、-chx16d2、-och2x16d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx16d3、-ochx16d2、r75d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r75d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r75d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r75d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r75d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r75d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x16d是卤素。在实施方案中,x16d是f。

r75d独立地是氧代基、卤素、-cx75d3、-chx75d2、-och2x75d、-ochx75d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx75d3、-ochx75d2、r76d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r76d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r76d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r76d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r76d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r76d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x75d是卤素。在实施方案中,x75d是f。

r76d独立地是氧代基、卤素、-cx76d3、-chx76d2、-och2x76d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx76d3、-ochx76d2、r77d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r77d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r77d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r77d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r77d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r77d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x76d是卤素。在实施方案中,x76d是f。

在实施方案中,r17是氢。在实施方案中,r17是卤素。在实施方案中,r17是cx173。在实施方案中,r17是-chx172。在实施方案中,r17是-ch2x17。在实施方案中,r17是-cn。在实施方案中,r17是-son17r17d。在实施方案中,r17是-sov17nr17ar17b。在实施方案中,r17是-nhnr17ar17b。在实施方案中,r17是-onr17ar17b。在实施方案中,r17是-nhc=(o)nhnr17ar17b。在实施方案中,r17是-nhc(o)nr17ar17b。在实施方案中,r17是-n(o)m17。在实施方案中,r17是-nr17ar17b。在实施方案中,r17是-c(o)r17c。在实施方案中,r17是-c(o)-or17c。在实施方案中,r17是-c(o)nr17ar17b。在实施方案中,r17是-or17d。在实施方案中,r17是-nr17aso2r17d。在实施方案中,r17是-nr17ac(o)r17c。在实施方案中,r17是-nr17ac(o)or17c。在实施方案中,r17是-nr17aor17c。在实施方案中,r17是-ocx173。在实施方案中,r17是-ochx172。在实施方案中,r17是取代或未取代的烷基。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r17是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,r17是取代或未取代的芳基。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r17是取代的烷基。在实施方案中,r17是取代的杂烷基。在实施方案中,r17是取代的环烷基。在实施方案中,r17是取代的杂环烷基。在实施方案中,r17是取代的芳基。在实施方案中,r17是取代的杂芳基。在实施方案中,r17是未取代的烷基。在实施方案中,r17是未取代的杂烷基。在实施方案中,r17是未取代的环烷基。在实施方案中,r17是未取代的杂环烷基。在实施方案中,r17是未取代的芳基。在实施方案中,r17是未取代的杂芳基。在实施方案中,r17是未取代的甲基。在实施方案中,r17是未取代的乙基。在实施方案中,r17是未取代的丙基。在实施方案中,r17是未取代的异丙基。在实施方案中,r17是未取代的丁基。在实施方案中,r17是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17a是氢。在实施方案中,r17a是-cx3。在实施方案中,r17a是-cn。在实施方案中,r17a是-cooh。在实施方案中,r17a是-conh2。在实施方案中,r17a是-chx2。在实施方案中,r17a是-ch2x。在实施方案中,r17a是未取代的甲基。在实施方案中,r17a是未取代的乙基。在实施方案中,r17a是未取代的丙基。在实施方案中,r17a是未取代的异丙基。在实施方案中,r17a是未取代的丁基。在实施方案中,r17a是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r17是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r17是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r17b是氢。在实施方案中,r17b是-cx3。在实施方案中,r17b是-cn。在实施方案中,r17b是-cooh。在实施方案中,r17b是-conh2。在实施方案中,r17b是-chx2。在实施方案中,r17b是-ch2x。在实施方案中,r17b是未取代的甲基。在实施方案中,r17b是未取代的乙基。在实施方案中,r17b是未取代的丙基。在实施方案中,r17b是未取代的异丙基。在实施方案中,r17b是未取代的丁基。在实施方案中,r17b是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17c是氢。在实施方案中,r17c是-cx3。在实施方案中,r17c是-cn。在实施方案中,r17c是-cooh。在实施方案中,r17c是-conh2。在实施方案中,r17c是-chx2。在实施方案中,r17c是-ch2x。在实施方案中,r17c是未取代的甲基。在实施方案中,r17c是未取代的乙基。在实施方案中,r17c是未取代的丙基。在实施方案中,r17c是未取代的异丙基。在实施方案中,r17c是未取代的丁基。在实施方案中,r17c是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17d是氢。在实施方案中,r17d是-cx3。在实施方案中,r17d是-cn。在实施方案中,r17d是-cooh。在实施方案中,r17d是-conh2。在实施方案中,r17d是-chx2。在实施方案中,r17d是-ch2x。在实施方案中,r17d是未取代的甲基。在实施方案中,r17d是未取代的乙基。在实施方案中,r17d是未取代的丙基。在实施方案中,r17d是未取代的异丙基。在实施方案中,r17d是未取代的丁基。在实施方案中,r17d是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17独立地是氢、氧代基、卤素、-cx173、-chx172、-och2x17、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx173、-ochx172、r78取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r78取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r78取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r78取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r78取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r78取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x17是卤素。在实施方案中,x17是f。

r78独立地是氧代基、卤素、-cx783、-chx782、-och2x78、-ochx782、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx783、-ochx782、r79取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r79取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r79取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r79取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r79取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r79取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x78是卤素。在实施方案中,x78是f。

r79独立地是氧代基、卤素、-cx793、-chx792、-och2x79、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx793、-ochx792、r80取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r80取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r80取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r80取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r80取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r80取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x79是卤素。在实施方案中,x79是f。

在实施方案中,r17a独立地是氢、氧代基、卤素、-cx17a3、-chx17a2、-och2x17a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx17a3、-ochx17a2、r78a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r78a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r78a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r78a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r78a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r78a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x17a是卤素。在实施方案中,x17a是f。

r78a独立地是氧代基、卤素、-cx78a3、-chx78a2、-och2x78a、-ochx78a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx78a3、-ochx78a2、r79a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r79a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r79a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r79a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r79a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r79a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x78a是卤素。在实施方案中,x78a是f。

r79a独立地是氧代基、卤素、-cx79a3、-chx79a2、-och2x79a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx79a3、-ochx79a2、r80a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r80a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r80a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r80a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r80a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r80a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x79a是卤素。在实施方案中,x79a是f。

在实施方案中,r17b独立地是氢、氧代基、卤素、-cx17b3-chx17b2、-och2x17b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx17b3、-ochx17b2、r78b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r78b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r78b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r78b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r78b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r78b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x17b是卤素。在实施方案中,x17b是f。

r78b独立地是氧代基、卤素、-cx78b3、-chx78b2、-och2x78b、-ochx78b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx78b3、-ochx78b2、r79b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r79b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r79b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r79b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r79b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r79b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x78b是卤素。在实施方案中,x78b是f。

r79b独立地是氧代基、卤素、-cx79b3、-chx79b2、-och2x79b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx79b3、-ochx79b2、r80b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r80b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r80b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r80b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r80b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r80b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x79b是卤素。在实施方案中,x79b是f。

在实施方案中,r17c独立地是氢、氧代基、卤素、-cx17c3、-chx17c2、-och2x17c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx17c3、-ochx17c2、r78c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r78c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r78c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r78c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r78c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r78c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x17c是卤素。在实施方案中,x17c是f。

r78c独立地是氧代基、卤素、-cx78c3、-chx78c2、-och2x78c、-ochx78c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx78c3、-ochx78c2、r79c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r79c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r79c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r79c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r79c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r79c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x78c是卤素。在实施方案中,x78c是f。

r79c独立地是氧代基、卤素、-cx79c3、-chx79c2、-och2x79c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx79c3、-ochx79c2、r80c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r80c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r80c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r80c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r80c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r80c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x79c是卤素。在实施方案中,x79c是f。

在实施方案中,r17d独立地是氢、氧代基、卤素、-cx17d3、-chx17d2、-och2x17d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx17d3、-ochx17d2、r78d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r78d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r78d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r78d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r78d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r78d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x17d是卤素。在实施方案中,x17d是f。

r78d独立地是氧代基、卤素、-cx78d3、-chx78d2、-och2x78d、-ochx78d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx78d3、-ochx78d2、r79d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r79d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r79d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r79d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r79d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r79d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x78d是卤素。在实施方案中,x78d是f。

r79d独立地是氧代基、卤素、-cx79d3、-chx79d2、-och2x79d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx79d3、-ochx79d2、r80d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r80d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r80d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r80d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r80d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r80d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x79d是卤素。在实施方案中,x79d是f。

在实施方案中,r18是氢。在实施方案中,r18是卤素。在实施方案中,r18是cx183。在实施方案中,r18是-chx182。在实施方案中,r18是-ch2x18。在实施方案中,r18是-cn。在实施方案中,r18是-son18r18d。在实施方案中,r18是-sov18nr18ar18b。在实施方案中,r18是-nhnr18ar18b。在实施方案中,r18是-onr18ar18b。在实施方案中,r18是-nhc=(o)nhnr18ar18b。在实施方案中,r18是-nhc(o)nr18ar18b。在实施方案中,r18是-n(o)m18。在实施方案中,r18是-nr18ar18b。在实施方案中,r18是-c(o)r18c。在实施方案中,r18是-c(o)-or18c。在实施方案中,r18是-c(o)nr18ar18b。在实施方案中,r18是-or18d。在实施方案中,r18是-nr18aso2r18d。在实施方案中,r18是-nr18ac(o)r18c。在实施方案中,r18是-nr18ac(o)or18c。在实施方案中,r18是-nr18aor18c。在实施方案中,r18是-ocx183。在实施方案中,r18是-ochx182。在实施方案中,r18是取代或未取代的烷基。在实施方案中,r18是取代或未取代的杂烷基。在实施方案中,r18是取代或未取代的环烷基。在实施方案中,r18是取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中,r18是取代或未取代的芳基。在实施方案中,r18是取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r18是取代的烷基。在实施方案中,r18是取代的杂烷基。在实施方案中,r18是取代的环烷基。在实施方案中,r18是取代的杂环烷基。在实施方案中,r18是取代的芳基。在实施方案中,r18是取代的杂芳基。在实施方案中,r18是未取代的烷基。在实施方案中,r18是未取代的杂烷基。在实施方案中,r18是未取代的环烷基。在实施方案中,r18是未取代的杂环烷基。在实施方案中,r18是未取代的芳基。在实施方案中,r18是未取代的杂芳基。在实施方案中,r18是未取代的甲基。在实施方案中,r18是未取代的乙基。在实施方案中,r18是未取代的丙基。在实施方案中,r18是未取代的异丙基。在实施方案中,r18是未取代的丁基。在实施方案中,r18是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r17是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r17是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r17是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r17是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r17是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r17是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r17是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r17是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r18a是氢。在实施方案中,r18a是-cx3。在实施方案中,r18a是-cn。在实施方案中,r18a是-cooh。在实施方案中,r18a是-conh2。在实施方案中,r18a是-chx2。在实施方案中,r18a是-ch2x。在实施方案中,r18a是未取代的甲基。在实施方案中,r18a是未取代的乙基。在实施方案中,r18a是未取代的丙基。在实施方案中,r18a是未取代的异丙基。在实施方案中,r18a是未取代的丁基。在实施方案中,r18a是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r18b是氢。在实施方案中,r18b是-cx3。在实施方案中,r18b是-cn。在实施方案中,r18b是-cooh。在实施方案中,r18b是-conh2。在实施方案中,r18b是-chx2。在实施方案中,r18b是-ch2x。在实施方案中,r18b是未取代的甲基。在实施方案中,r18b是未取代的乙基。在实施方案中,r18b是未取代的丙基。在实施方案中,r18b是未取代的异丙基。在实施方案中,r18b是未取代的丁基。在实施方案中,r18b是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r18c是氢。在实施方案中,r18c是-cx3。在实施方案中,r18c是-cn。在实施方案中,r18c是-cooh。在实施方案中,r18c是-conh2。在实施方案中,r18c是-chx2。在实施方案中,r18c是-ch2x。在实施方案中,r18c是未取代的甲基。在实施方案中,r18c是未取代的乙基。在实施方案中,r18c是未取代的丙基。在实施方案中,r18c是未取代的异丙基。在实施方案中,r18c是未取代的丁基。在实施方案中,r18c是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r18d是氢。在实施方案中,r18d是-cx3。在实施方案中,r18d是-cn。在实施方案中,r18d是-cooh。在实施方案中,r18d是-conh2。在实施方案中,r18d是-chx2。在实施方案中,r18d是-ch2x。在实施方案中,r18d是未取代的甲基。在实施方案中,r18d是未取代的乙基。在实施方案中,r18d是未取代的丙基。在实施方案中,r18d是未取代的异丙基。在实施方案中,r18d是未取代的丁基。在实施方案中,r18d是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r18独立地是氢、氧代基、卤素、-cx183、-chx182、-och2x18、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx183、-ochx182、r81取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r81取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r81取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r81取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r81取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r81取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x18是卤素。在实施方案中,x18是f。

r81独立地是氧代基、卤素、-cx813、-chx812、-och2x81、-ochx812、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx813、-ochx812、r82取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r82取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r82取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r82取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r82取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r82取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x81是卤素。在实施方案中,x81是f。

r82独立地是氧代基、卤素、-cx823、-chx822、-och2x82、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx823、-ochx822、r83取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r83取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r83取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r83取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r83取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r83取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x82是卤素。在实施方案中,x82是f。

在实施方案中,r18a独立地是氢、氧代基、卤素、-cx18a3、-chx18a2、-och2x18a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx18a3、-ochx18a2、r81a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r81a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r81a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r81a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r81a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r81a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x18a是卤素。在实施方案中,x18a是f。

r81a独立地是氧代基、卤素、-cx81a3、-chx81a2、-och2x81a、-ochx81a2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx81a3、-ochx81a2、r82a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r82a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r82a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r82a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r82a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r82a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x81a是卤素。在实施方案中,x81a是f。

r82a独立地是氧代基、卤素、-cx82a3、-chx82a2、-och2x82a、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx82a3、-ochx82a2、r83a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r83a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r83a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r83a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r83a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r83a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x82a是卤素。在实施方案中,x82a是f。

在实施方案中,r18b独立地是氢、氧代基、卤素、-cx18b3、-chx18b2、-och2x18b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx18b3、-ochx18b2、r81b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r81b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r81b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r81b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r81b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r81b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x18b是卤素。在实施方案中,x18b是f。

r81b独立地是氧代基、卤素、-cx81b3、-chx81b2、-och2x81b、-ochx81b2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx81b3、-ochx81b2、r82b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r82b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r82b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r82b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r82b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r82b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x81b是卤素。在实施方案中,x81b是f。

r82b独立地是氧代基、卤素、-cx82b3、-chx82b2、-och2x82b、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx82b3、-ochx82b2、r83b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r83b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r83b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r83b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r83b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r83b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x82b是卤素。在实施方案中,x82b是f。

在实施方案中,r18c独立地是氢、氧代基、卤素、-cx18c3、-chx18c2、-och2x18c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx18c3、-ochx18c2、r81c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r81c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r81c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r81c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r81c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r81c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x18c是卤素。在实施方案中,x18c是f。

r81c独立地是氧代基、卤素、-cx81c3、-chx81c2、-och2x81c、-ochx81c2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx81c3、-ochx81c2、r82c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r82c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r82c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r82c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r82c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r82c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x81c是卤素。在实施方案中,x81c是f。

r82c独立地是氧代基、卤素、-cx82c3、-chx82c2、-och2x82c、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx82c3、-ochx82c2、r83c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r83c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r83c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r83c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r83c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r83c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x82c是卤素。在实施方案中,x82c是f。

在实施方案中,r18d独立地是氢、氧代基、卤素、-cx18d3、-chx18d2、-och2x18d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx18d3、-ochx18d2、r81d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r81d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r81d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r81d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r81d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r81d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x18d是卤素。在实施方案中,x18d是f。

r81d独立地是氧代基、卤素、-cx81d3、-chx81d2、-och2x81d、-ochx81d2、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx81d3、-ochx81d2、r82d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r82d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r82d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r82d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r82d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r82d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x81d是卤素。在实施方案中,x81d是f。

r82d独立地是氧代基、卤素、-cx82d3、-chx82d2、-och2x82d、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc=(o)nhnh2、-nhc=(o)nh2、-nhso2h、-nhc=(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocx82d3、-ochx82d2、r83d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r83d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r83d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r83d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r83d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r83d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x82d是卤素。在实施方案中,x82d是f。

r74、r77、r80、r83、r74a、r77a、r80a、r83a、r74b、r77b、r80b、r83b、r74c、r77c、r80c、r83c、r74d、r77d、r80d和r83d独立地是氢、氧代基、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,r74、r77、r80、r83、r74a、r77a、r80a、r83a、r74b、r77b、r80b、r83b、r74c、r77c、r80c、r83c、r74d、r77d、r80d和r83d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中,r74、r77、r80、r83、r74a、r77a、r80a、r83a、r74b、r77b、r80b、r83b、r74c、r77c、r80c、r83c、r74d、r77d、r80d和r83d独立地是氧代基、卤素、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-chf2、-chcl2、-chbr2、-chi2、-ch2f、-ch2cl、-ch2br、-ch2i、-ocf3、-occl3、-ocbr3、-oci3、-ochf2、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-och2f、-och2cl、-och2br、-och2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、未取代的c1-c8烷基、未取代的2至8元杂烷基、未取代的c3-c8环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。

在实施方案中,e是:

在实施方案中,r15、r16、r17和r18是氢。在实施方案中,r15是氢;r16是氢、-ch3或-ch2nr16ar16b;r17是氢;并且r16a和r16b独立地是氢或未取代的烷基。在实施方案中,r16a和r16b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r15是氢;r16是氢;r17是氢、-ch3或-ch2nr17ar17b;并且r17a和r17b独立地是氢或未取代的烷基。在实施方案中,r17a和r17b独立地是未取代的甲基。在实施方案中,r15是氢、-ch3或-ch2nr15ar15b;r16是氢;r17是氢;并且r15a和r15b独立地是氢或未取代的烷基。在实施方案中,r15a和r15b独立地是未取代的甲基。

在实施方案中,-l1-l2-e是:在实施方案中,-l1-l2-e是:在实施方案中,-l1-l2-e是:在实施方案中,-e是:在实施方案中,--e是:在实施方案中,-e是:在实施方案中,r16是-ch2n(ch3)2。在实施方案中,r16是-ch2ch2n(ch3)2。

在实施方案中,x是-f。在实施方案中,x是-cl。在实施方案中,x是-br。在实施方案中,x是-i。在实施方案中,x1是-f。在实施方案中,x1是-cl。在实施方案中,x1是-br。在实施方案中,x1是-i。在实施方案中,x2是-f。在实施方案中,x2是-cl。在实施方案中,x2是-br。在实施方案中,x2是-i。在实施方案中,x3是-f。在实施方案中,x3是-cl。在实施方案中,x3是-br。在实施方案中,x3是-i。在实施方案中,x4是-f。在实施方案中,x4是-cl。在实施方案中,x4是-br。在实施方案中,x4是-i。在实施方案中,x6是-f。在实施方案中,x6是-cl。在实施方案中,x6是-br。在实施方案中,x6是-i。在实施方案中,x7是-f。在实施方案中,x7是-cl。在实施方案中,x7是-br。在实施方案中,x7是-i。在实施方案中,x8是-f。在实施方案中,x8是-cl。在实施方案中,x8是-br。在实施方案中,x8是-i。在实施方案中,x9是-f。在实施方案中,x9是-cl。在实施方案中,x9是-br。在实施方案中,x9是-i。x4.1是-f、-cl、-br或-i。x4.2是-f、-cl、-br或-i。x4.3是-f、-cl、-br或-i。x4.4是-f、-cl、-br或-i。x4.5是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,x4.1是-f。在实施方案中,x4.1是-cl。在实施方案中,x4.1是-br。在实施方案中,x4.1是-i。在实施方案中,x4.2是-f。在实施方案中,x4.2是-cl。在实施方案中,x4.2是-br。在实施方案中,x4.2是-i。在实施方案中,x4.3是-f。在实施方案中,x4.3是-cl。在实施方案中,x4.3是-br。在实施方案中,x4.3是-i。在实施方案中,x4.4是-f。在实施方案中,x4.4是-cl。在实施方案中,x4.4是-br。在实施方案中,x4.4是-i。在实施方案中,x4.5是-f。在实施方案中,x4.5是-cl。在实施方案中,x4.5是-br。在实施方案中,x4.5是-i。

在实施方案中,n1是0。在实施方案中,n1是1。在实施方案中,n1是2。在实施方案中,n1是3。在实施方案中,n1是4。在实施方案中,n2是0。在实施方案中,n2是1。在实施方案中,n2是2。在实施方案中,n2是3。在实施方案中,n2是4。在实施方案中,n3是0。在实施方案中,n3是1。在实施方案中,n3是2。在实施方案中,n3是3。在实施方案中,n3是4。在实施方案中,n4是0。在实施方案中,n4是1。在实施方案中,n4是2。在实施方案中,n4是3。在实施方案中,n4是4。在实施方案中,n6是0。在实施方案中,n6是1。在实施方案中,n6是2。在实施方案中,n6是3。在实施方案中,n6是4。在实施方案中,n7是0。在实施方案中,n7是1。在实施方案中,n7是2。在实施方案中,n7是3。在实施方案中,n7是4。在实施方案中,n8是0。在实施方案中,n8是1。在实施方案中,n8是2。在实施方案中,n8是3。在实施方案中,n8是4。在实施方案中,n9是0。在实施方案中,n9是1。在实施方案中,n9是2。在实施方案中,n9是3。在实施方案中,n9是4。

在实施方案中,m1是1。在实施方案中,m1是2。在实施方案中,m2是1。在实施方案中,m2是2。在实施方案中,m3是1。在实施方案中,m3是2。在实施方案中,m4是1。在实施方案中,m4是2。在实施方案中,m6是1。在实施方案中,m6是2。在实施方案中,m7是1。在实施方案中,m7是2。在实施方案中,m8是1。在实施方案中,m8是2。在实施方案中,m9是1。在实施方案中,m9是2。

在实施方案中,v3是1。在实施方案中,v3是2。在实施方案中,v4是1。在实施方案中,v4是2。在实施方案中,v6是1。在实施方案中,v6是2。在实施方案中,v7是1。在实施方案中,v7是2。在实施方案中,v8是1。在实施方案中,v8是2。在实施方案中,v9是1。在实施方案中,v9是2。

在实施方案中,z3是0。在实施方案中,z3是1。在实施方案中,z3是2。在实施方案中,z3是3。在实施方案中,z3是4。在实施方案中,z4是0至2的整数。在实施方案中,z4是0或1。在实施方案中,z4是0。在实施方案中,z4是1。在实施方案中,z4是2。在实施方案中,z4是3。在实施方案中,z4是4。在实施方案中,z4是5。在实施方案中,z20是0。在实施方案中,z20是1。在实施方案中,z20是2。在实施方案中,z20是3。在实施方案中,z20是4。在实施方案中,z20是5。

在实施方案中,化合物名称可以连接号(例如8-091)或不以连接号(例如8091)书写,并且应了解这两个标记均指代同一化合物。

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:在图31a中也被称为cjn-08-089。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图31b中的cjn-08-090。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图31c中的cjn-08-091。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图31d中的cjn-08-092。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图33a中的cjn-08-0985。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图33b中的cjn-08-096。

在实施方案中,化合物具有式:在本文中也称为如图33c中的cjn-08-097。

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物具有式:其中e如本文所述。在实施方案中,化合物具有式:

在实施方案中,化合物是本文所述的化合物,包括在方面、实施方案、表、图、实施例、流程或权利要求中所述的化合物。

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是

在实施方案中,化合物不是wo2011/149827中所述的化合物。在实施方案中,化合物不是lawhorn等(j.medchem.2915,58,7431-7448)中所述的化合物。在实施方案中,化合物不是本文实施例、表或图中所述的化合物。在实施方案中,化合物不是化合物184。在实施方案中,化合物不是化合物185。在实施方案中,化合物不是化合物187a。在实施方案中,化合物不是化合物187b。在实施方案中,化合物不是化合物186a。在实施方案中,化合物不是化合物186b。在实施方案中,化合物不是化合物188a。在实施方案中,化合物不是化合物188b。在实施方案中,化合物不是化合物190d。在实施方案中,化合物不是化合物191a。在实施方案中,化合物不是化合物5-001a。在实施方案中,化合物不是化合物5-001b。在实施方案中,化合物不是化合物5-004。在实施方案中,化合物不是化合物184。在实施方案中,化合物不是化合物185。在实施方案中,化合物不是化合物189a。在实施方案中,化合物不是化合物189b。在实施方案中,化合物不是化合物190a。在实施方案中,化合物不是化合物190c。在实施方案中,化合物不是化合物191b。在实施方案中,化合物不是化合物191d。在实施方案中,化合物不是化合物191e。在实施方案中,化合物不是化合物191f。在实施方案中,化合物不是化合物191h。在实施方案中,化合物不是化合物39a。在实施方案中,化合物不是化合物39b。在实施方案中,化合物不是化合物39c。在实施方案中,化合物不是化合物39d。在实施方案中,化合物不是化合物6。在实施方案中,化合物不是化合物41a。在实施方案中,化合物不是化合物41b。在实施方案中,化合物不是化合物42。在实施方案中,化合物不是化合物43。在实施方案中,化合物不是化合物13。在实施方案中,化合物不是化合物45a。在实施方案中,化合物不是化合物45b。在实施方案中,化合物不是化合物45c。在实施方案中,化合物不是化合物45e。在实施方案中,化合物不是化合物45d。在实施方案中,化合物不是化合物45f。在实施方案中,化合物不是化合物55a。在实施方案中,化合物不是化合物53b。在实施方案中,化合物不是化合物57a。在实施方案中,化合物不是化合物57b。在实施方案中,化合物不是化合物45a。在实施方案中,化合物不是化合物45e。在实施方案中,化合物不是化合物53b。在实施方案中,化合物不是化合物55a。在实施方案中,化合物不是化合物57a。在实施方案中,化合物不是化合物57b。在实施方案中,化合物不是化合物65。在实施方案中,化合物不是化合物66a。在实施方案中,化合物不是化合物66b。在实施方案中,化合物不是化合物66c。在实施方案中,化合物不是化合物57b。在实施方案中,化合物不是化合物144a。在实施方案中,化合物不是化合物144b。在实施方案中,化合物不是化合物154a。在实施方案中,化合物不是化合物45e。在实施方案中,化合物不是化合物147。在实施方案中,化合物不是化合物152。在实施方案中,化合物不是化合物57a。在实施方案中,化合物不是化合物154b。在实施方案中,化合物不是化合物154c。在实施方案中,化合物不是化合物153。在实施方案中,化合物不是化合物155。在实施方案中,化合物不是化合物170。在实施方案中,化合物不是化合物171。在实施方案中,化合物不是化合物172。在实施方案中,化合物不是化合物173b。在实施方案中,化合物不是化合物176。在实施方案中,化合物不是化合物178。在实施方案中,化合物不是化合物8-0089。在实施方案中,化合物不是化合物8-090。在实施方案中,化合物不是化合物8-091。在实施方案中,化合物不是化合物8-092。在实施方案中,化合物不是化合物8-095。在实施方案中,化合物不是化合物8-096。在实施方案中,化合物不是化合物8-097。在实施方案中,化合物不是化合物8-091。在实施方案中,化合物不是化合物104a。在实施方案中,化合物不是化合物104b。

在实施方案中,w1不是n。在实施方案中,w1不是ch。

在实施方案中,r1不是氢。在实施方案中,r1不是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的苯基。在实施方案中,r1不是未取代的苯基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的苯基。在实施方案中,r1不是取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是取代的环己基。在实施方案中,r1不是取代的吗啉基。在实施方案中,r1不是取代的哌嗪基。在实施方案中,r1不是取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的吡嗪基。在实施方案中,r1不是取代的嘧啶基。在实施方案中,r1不是取代的哒嗪基。在实施方案中,r1不是取代的三嗪基。在实施方案中,r1不是取代的四嗪基。在实施方案中,r1不是取代的四唑基。在实施方案中,r1不是取代的三唑基。在实施方案中,r1不是取代的喹啉基。在实施方案中,r1不是取代的异喹啉基。在实施方案中,r1不是取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1不是取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1不是取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是取代的哌啶基。在实施方案中,r1不是取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1不是取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1不是取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1不是取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1不是取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1不是取代的二噁烷基。在实施方案中,r1不是取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的吲哚基。在实施方案中,r1不是取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1不是取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的异吲哚基。在实施方案中,r1不是取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的嘌呤基。在实施方案中,r1不是取代的吲唑基。在实施方案中,r1不是取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1不是取代的环戊基。在实施方案中,r1不是取代的环丁基。在实施方案中,r1不是取代的萘基。在实施方案中,r1不是取代的1-萘基。在实施方案中,r1不是取代的2-萘基。在实施方案中,r1不是氢。在实施方案中,r1不是取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1不是取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1不是取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1不是取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1不是取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1不是r20取代的苯基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的环己基。在实施方案中,r1不是r20取代的吗啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的哌嗪基。在实施方案中,r1不是r20取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡嗪基。在实施方案中,r1不是r20取代的嘧啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的哒嗪基。在实施方案中,r1不是r20取代的三嗪基。在实施方案中,r1不是r20取代的四嗪基。在实施方案中,r1不是r20取代的四唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的三唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的喹啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的异喹啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的哌啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1不是r20取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1不是r20取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1不是r20取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的二噁烷基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的吲哚基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的异吲哚基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的嘌呤基。在实施方案中,r1不是r20取代的吲唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的环戊基。在实施方案中,r1不是r20取代的环丁基。在实施方案中,r1不是r20取代的萘基。在实施方案中,r1不是r20取代的1-萘基。在实施方案中,r1不是r20取代的2-萘基。在实施方案中,r1不是r20取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1不是r20取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1不是r20取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1不是未取代的苯基。在实施方案中,r1不是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的环己基。在实施方案中,r1不是未取代的吗啉基。在实施方案中,r1不是未取代的哌嗪基。在实施方案中,r1不是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的吡嗪基。在实施方案中,r1不是未取代的嘧啶基。在实施方案中,r1不是未取代的哒嗪基。在实施方案中,r1不是未取代的三嗪基。在实施方案中,r1不是未取代的四嗪基。在实施方案中,r1不是未取代的四唑基。在实施方案中,r1不是未取代的三唑基。在实施方案中,r1不是未取代的喹啉基。在实施方案中,r1不是未取代的异喹啉基。在实施方案中,r1不是未取代的喹唑啉基。在实施方案中,r1不是未取代的喹喔啉基。在实施方案中,r1不是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是未取代的哌啶基。在实施方案中,r1不是未取代的硫代吗啉基。在实施方案中,r1不是未取代的硫杂环己烷基。在实施方案中,r1不是未取代的氧杂环己烷基。在实施方案中,r1不是未取代的四氢吡喃基。在实施方案中,r1不是未取代的二氢吡喃基。在实施方案中,r1不是未取代的二噁烷基。在实施方案中,r1不是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是未取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的吲哚基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并咪唑基。在实施方案中,r1不是未取代的异苯并呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的异吲哚基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并[c]噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的嘌呤基。在实施方案中,r1不是未取代的吲唑基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并异噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的苯并噻唑基。在实施方案中,r1不是未取代的环戊基。在实施方案中,r1不是未取代的环丁基。在实施方案中,r1不是未取代的萘基。在实施方案中,r1不是未取代的1-萘基。在实施方案中,r1不是未取代的2-萘基。在实施方案中,r1不是未取代的2-噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的3-噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的2-呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的3-呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的2-吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的3-吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的4-吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的3-吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的4-吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的5-吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的2-吡咯基。在实施方案中,r1不是未取代的3-吡咯基。

在实施方案中,r1不是取代的芳基。在实施方案中,r1不是未取代的芳基。在实施方案中,r1不是取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1不是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1不是取代的苯基。在实施方案中,r1不是未取代的苯基。在实施方案中,r1不是取代的杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1不是取代的6元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的6元杂芳基

在实施方案中,r1不是取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是取代的噻吩基。

在实施方案中,r1不是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是未取代的噻吩基。

在实施方案中,r1不是甲基取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是甲基取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是甲基取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是甲基取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是甲基取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是甲基取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是甲基取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是甲基取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是甲基取代的噻吩基。

在实施方案中,r1独立地不是r20取代或未取代的芳基或r20取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1独立地不是r20取代或未取代的苯基或r20取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x1不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r20不是-c(o)ch3。在实施方案中,r20不是-c(o)ch2ch3。在实施方案中,r20不是-c(o)ch(ch3)2。在实施方案中,r20不是未取代的甲基。在实施方案中,r20不是-c(o)n(ch3)2。在实施方案中,r20不是-cn。在实施方案中,r20不是未取代的甲氧基。在实施方案中,r20不是未取代的叔丁基。在实施方案中,r20不是-oh。在实施方案中,r20不是未取代的乙氧基。在实施方案中,r20不是-n(ch3)2。在实施方案中,r20不是-sh。在实施方案中,r20不是-sch3。在实施方案中,r20不是-sch2ch3。在实施方案中,r20不是未取代的乙基。在实施方案中,r20不是未取代的丙基。在实施方案中,r20不是未取代的异丙基。在实施方案中,r20不是未取代的丁基。在实施方案中,r20不是未取代的异丁基。在实施方案中,r20不是-nh2。在实施方案中,r20不是-nhch3。在实施方案中,r20不是-nhch2ch3。在实施方案中,r20不是-n(ch2ch3)2。在实施方案中,r20不是-n(ch3)(ch2ch3)。在实施方案中,r20不是卤素。在实施方案中,r20不是-f。在实施方案中,r20不是-cl。在实施方案中,r20不是-i。在实施方案中,r20不是-br。在实施方案中,r20不是-c(o)nh2。在实施方案中,r20不是-c(o)nhch3。在实施方案中,r20不是-c(o)nhch2ch3。在实施方案中,r20不是-c(o)n(ch2ch3)2。在实施方案中,r20不是-c(o)n(ch3)(ch2ch3)。

在实施方案中,r20独立地不是氧代基、卤素、-cx203、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx203、-ochx202、r21取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r21取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r21取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r21取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r21取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r21取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x20

在实施方案中,r21独立地不是氧代基、卤素、-cx213、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx213、-ochx212、r22取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r22取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r22取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r22取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r22取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r22取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。x21不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r22独立地不是氧代基、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的芳基。在实施方案中,r1不是未取代的芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1不是未取代的c6-c10芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的苯基。在实施方案中,r1不是未取代的苯基。在实施方案中,r1不是r20取代的杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的9元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的10元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1不是r20取代的6元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的5元杂芳基。在实施方案中,r1不是未取代的6元杂芳基。

在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是r20取代或未取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是邻位r20取代的苯基。在实施方案中,r1不是间位r20取代的苯基。在实施方案中,r1不是对位r20取代的苯基。在实施方案中,r1不是邻位卤基取代的苯基。在实施方案中,r1不是邻位f取代的苯基。在实施方案中,r1不是间位c(o)ch3取代的苯基。

在实施方案中,r1不是r20取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是r20取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是r20取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是r20取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是r20取代的噻吩基。在实施方案中,r1不是未取代的吡唑基。在实施方案中,r1不是未取代的吡啶基。在实施方案中,r1不是未取代的咪唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的异噁唑基。在实施方案中,r1不是未取代的噻唑基。在实施方案中,r1不是未取代的呋喃基。在实施方案中,r1不是未取代的吡咯基。在实施方案中,r1不是未取代的噻吩基。

在实施方案中,r2不是氢。

在实施方案中,r3独立地不是卤素。在实施方案中,r3独立地不是-cx33。在实施方案中,r3独立地不是-chx32。在实施方案中,r3独立地不是-ch2x3。在实施方案中,r3独立地不是-ocx33。在实施方案中,r3独立地不是-och2x3。在实施方案中,r3独立地不是-ochx32。在实施方案中,r3独立地不是-cn。在实施方案中,r3独立地不是-son3r3d。在实施方案中,r3独立地不是-sov3nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地不是-nhc(o)nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地不是-n(o)m3。在实施方案中,r3独立地不是-nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地不是-c(o)r3c。在实施方案中,r3独立地不是-c(o)-or3c。在实施方案中,r3独立地不是-c(o)nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地不是-or3d。在实施方案中,r3独立地不是-nr3aso2r3d。在实施方案中,r3独立地不是-nr3ac(o)r3c。在实施方案中,r3独立地不是-nr3ac(o)or3c。在实施方案中,r3独立地不是-nr3aor3c。在实施方案中,r3独立地不是-oh。在实施方案中,r3独立地不是-nh2。在实施方案中,r3独立地不是-cooh。在实施方案中,r3独立地不是-conh2。在实施方案中,r3独立地不是-no2。在实施方案中,r3独立地不是-sh。在实施方案中,r3独立地不是-so2nr3ar3b。在实施方案中,r3独立地不是间位och3(相对于其余部分与键合于吡唑并嘧啶或吡咯并嘧啶的胺的键合)。在实施方案中,r3独立地不是邻位未取代的苯基(相对于其余部分与键合于吡唑并嘧啶或吡咯并嘧啶的胺的键合)。

在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地不是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地不是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3独立地不是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地不是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地不是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3独立地不是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地不是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3独立地不是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,r3a独立地不是氢。在实施方案中,r3a独立地不是-cx3a3。在实施方案中,r3a独立地不是-chx3a2。在实施方案中,r3a独立地不是-ch2x3a。在实施方案中,r3a独立地不是-cn。在实施方案中,r3a独立地不是-cooh。在实施方案中,r3a独立地不是-conh2。

在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3a独立地不是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的甲基。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的乙基。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的丙基。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的异丙基。在实施方案中,r3a独立地不是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3b独立地不是氢。在实施方案中,r3b独立地不是-cx3b3。在实施方案中,r3b独立地不是-chx3b2。在实施方案中,r3b独立地不是-ch2x3b。在实施方案中,r3b独立地不是-cn。在实施方案中,r3b独立地不是-cooh。在实施方案中,r3b独立地不是-conh2。

在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3b独立地不是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的甲基。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的乙基。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的丙基。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的异丙基。在实施方案中,r3b独立地不是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3c独立地不是氢。在实施方案中,r3c独立地不是-cx3c3。在实施方案中,r3c独立地不是-chx3c2。在实施方案中,r3c独立地不是-ch2x3c。在实施方案中,r3c独立地不是-cn。在实施方案中,r3c独立地不是-cooh。在实施方案中,r3c独立地不是-conh2。

在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3c独立地不是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的甲基。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的乙基。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的丙基。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的异丙基。在实施方案中,r3c独立地不是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3d独立地不是氢。在实施方案中,r3d独立地不是-cx3d3。在实施方案中,r3d独立地不是-chx3d2。在实施方案中,r3d独立地不是-ch2x3d。在实施方案中,r3d独立地不是-cn。在实施方案中,r3d独立地不是-cooh。在实施方案中,r3d独立地不是-conh2。

在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)。在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)。在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)。在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)。在实施方案中,r3d独立地不是取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的甲基。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的乙基。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的丙基。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的异丙基。在实施方案中,r3d独立地不是未取代的叔丁基。

在实施方案中,r3独立地不是氢、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、r26取代或未取代的烷基、r26取代或未取代的杂烷基、r26取代或未取代的环烷基、r26取代或未取代的杂环烷基、r26取代或未取代的芳基或r26取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3独立地不是卤素、-cx33、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx33、-ochx32、r26取代或未取代的烷基、r26取代或未取代的杂烷基、r26取代或未取代的环烷基、r26取代或未取代的杂环烷基、r26取代或未取代的芳基或r26取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3独立地不是卤素、-cx33、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx33、-ochx32、r26取代或未取代的c1-c8烷基、r26取代或未取代的2至8元杂烷基、r26取代或未取代的c3-c8环烷基、r26取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26取代或未取代的苯基或r26取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x3不是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3独立地不是氢。在实施方案中,r3独立地不是甲基。在实施方案中,r3独立地不是乙基。

在实施方案中,r26独立地不是氧代基、卤素、-cx263、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx263、-ochx262、r27取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x26不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r27独立地不是氧代基、卤素、-cx273、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx273、-ochx272、r28取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x27不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3a独立地不是氢、-cx3a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3a2、-ch2x3a、r26a取代或未取代的烷基、r26a取代或未取代的杂烷基、r26a取代或未取代的环烷基、r26a取代或未取代的杂环烷基、r26a取代或未取代的芳基或r26a取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3a独立地不是氢、-cx3a3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3a2、-ch2x3a、r26a取代或未取代的c1-c8烷基、r26a取代或未取代的2至8元杂烷基、r26a取代或未取代的c3-c8环烷基、r26a取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26a取代或未取代的苯基或r26a取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x3a不是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3a独立地不是氢。在实施方案中,r3a独立地不是甲基。在实施方案中,r3a独立地不是乙基。

在实施方案中,r26a独立地不是氧代基、卤素、-cx26a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx26a3、-ochx26a2、r27a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x26a不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r27a独立地不是氧代基、卤素、-cx27a3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx27a3、-ochx27a2、r28a取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28a取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28a取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28a取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28a取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28a取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x27a不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3b独立地不是氢、-cx3b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3b2、-ch2x3b、r26b取代或未取代的烷基、r26b取代或未取代的杂烷基、r26b取代或未取代的环烷基、r26b取代或未取代的杂环烷基、r26b取代或未取代的芳基或r26b取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3b独立地不是氢、-cx3b3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3b2、-ch2x3b、r26b取代或未取代的c1-c8烷基、r26b取代或未取代的2至8元杂烷基、r26b取代或未取代的c3-c8环烷基、r26b取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26b取代或未取代的苯基或r26b取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x3b不是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3b独立地不是氢。在实施方案中,r3b独立地不是甲基。在实施方案中,r3b独立地不是乙基。

在实施方案中,r26b独立地不是氧代基、卤素、-cx26b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx26b3、-ochx26b2、r27b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x26b不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r27b独立地不是氧代基、卤素、-cx27b3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx27b3、-ochx27b2、r28b取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28b取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28b取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28b取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28b取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28b取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x27b不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3c独立地不是氢、-cx3c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3c2、-ch2x3c、r26c取代或未取代的烷基、r26c取代或未取代的杂烷基、r26c取代或未取代的环烷基、r26c取代或未取代的杂环烷基、r26c取代或未取代的芳基或r26c取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3c独立地不是氢、-cx3c3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3c2、-ch2x3c、r26c取代或未取代的c1-c8烷基、r26c取代或未取代的2至8元杂烷基、r26c取代或未取代的c3-c8环烷基、r26c取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26c取代或未取代的苯基或r26c取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x3c不是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3c独立地不是氢。在实施方案中,r3c独立地不是甲基。在实施方案中,r3c独立地不是乙基。

在实施方案中,r26c独立地不是氧代基、卤素、-cx26c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx26c3、-ochx26c2、r27c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x26c不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r27c独立地不是氧代基、卤素、-cx27c3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx27c3、-ochx27c2、r28c取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28c取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28c取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28c取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28c取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28c取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x27c不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r3d独立地不是氢、-cx3d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3d2、-ch2x3d、r26d取代或未取代的烷基、r26d取代或未取代的杂烷基、r26d取代或未取代的环烷基、r26d取代或未取代的杂环烷基、r26d取代或未取代的芳基或r26d取代或未取代的杂芳基。在实施方案中,r3d独立地不是氢、-cx3d3、-cn、-cooh、-conh2、-chx3d2、-ch2x3d、r26d取代或未取代的c1-c8烷基、r26d取代或未取代的2至8元杂烷基、r26d取代或未取代的c3-c8环烷基、r26d取代或未取代的3至6元杂环烷基、r26d取代或未取代的苯基或r26d取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中,x3d不是-f、-cl、-br或-i。在实施方案中,r3d独立地不是氢。在实施方案中,r3d独立地不是甲基。在实施方案中,r3d独立地不是乙基。

在实施方案中,r26d独立地不是氧代基、卤素、-cx26d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx26d3、-ochx26d2、r27d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r27d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r27d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r27d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r27d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r27d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x26d不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r27d独立地不是氧代基、卤素、-cx27d3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocx27d3、-ochx27d2、r28d取代或未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、r28d取代或未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、r28d取代或未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、r28d取代或未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、r28d取代或未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或r28d取代或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中,x27d不是-f、-cl、-br或-i。

在实施方案中,r28、r28a、r28b、r28c和r28d独立地不是氧代基、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基(例如c1-c8、c1-c6或c1-c4)、未取代的杂烷基(例如2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如c3-c8、c3-c6或c5-c6)、未取代的杂环烷基(例如3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如c6-c10、c10或苯基)或未取代的杂芳基(例如5至10元、5至9元或5至6元)。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

在实施方案中,化合物不是其中r1、r2、r3、r3a和w1如本文所述,包括在实施方案中所述。

c.药物组合物

在另一方面,提供一种药物组合物,其包括药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐,包括各实施方案。

在实施方案中,药物组合物包括治疗有效量,即以有效实现它的预定目的的量的活性成分(例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)。在实施方案中,治疗有效量以一次剂量施用。在实施方案中,治疗有效量以组合来提供治疗有效量的分次剂量施用。在实施方案中,治疗有效量以历经治疗过程施用多次的单次剂量施用。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。当在用以治疗疾病的方法中施用时,所述组合物将含有有效实现所需结果例如抑制细胞增殖的量的活性成分。在实施方案中,药物组合物包括抗癌剂(即除本文所述的化合物之外也包括在药物组合物中的抗癌剂)。在实施方案中,药物组合物包括有效量的抗癌剂。在实施方案中,抗癌剂是egfr调节剂、her2调节剂、her3调节剂、her4调节剂、c-met调节剂、pi3k调节剂、mek调节剂、mapk调节剂、raf调节剂、braf调节剂、akt调节剂、ras调节剂、kras调节剂、调蛋白调节剂、神经调节蛋白调节剂或mtor调节剂。在实施方案中,抗癌剂是拉帕替尼(lapatinib)、维罗非尼(vemurafenib)或司美替尼(selumetinib)。在实施方案中,抗癌剂是曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗埃姆坦辛(trastuzumabemtansine)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、他莫昔芬(tamoxifen)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、布吉替尼(brigatinib)、埃克替尼(icotinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)或拉帕替尼(lapatinib)。

d.治疗方法

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在实施方案中,癌症是肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、三重阴性乳腺癌、黑素瘤、头颈部癌、结肠癌、胃癌(gatriccancer)、神经胶质瘤、肛门癌、胃癌(stomachcancer)、子宫癌、子宫浆液性子宫内膜癌、唾管癌、睾丸癌、食道癌或多形性胶质母细胞瘤。在实施方案中,癌症是肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、头颈部癌、葡萄膜黑素瘤、胃癌、卵巢癌、前列腺癌或膀胱癌。在实施方案中,癌症是肺癌。在实施方案中,癌症是乳腺癌。在实施方案中,癌症是结肠直肠癌。在实施方案中,癌症是头颈部癌。在实施方案中,癌症是葡萄膜黑素瘤。在实施方案中,癌症是胃癌。在实施方案中,癌症是卵巢癌。在实施方案中,癌症是前列腺癌。在实施方案中,癌症是膀胱癌。在实施方案中,癌症具有egfr中的活化性突变。在实施方案中,癌症具有her2中的活化性突变。在实施方案中,癌症具有her3中的活化性突变。在实施方案中,癌症具有her4中的活化性突变。癌症依赖于通过her2/her3进行的神经调节蛋白信号传导。在实施方案中,癌症过度表达神经调节蛋白。在实施方案中,癌症具有egfr中的药物抗性突变。在实施方案中,癌症具有her2中的药物抗性突变。在实施方案中,癌症具有her3中的药物抗性突变。在实施方案中,癌症具有her4中的药物抗性突变。在实施方案中,癌症依赖于通过her2/her3进行的神经调节蛋白信号传导。

在实施方案中,癌症对her2抑制剂具有抗性。在实施方案中,癌症对egfr抑制剂具有抗性。在实施方案中,癌症是her2过度表达性癌症。在实施方案中,癌症是her2阳性癌症。在实施方案中,癌症是her2阳性转移性乳腺癌。在实施方案中,癌症是her3过度表达性癌症。在实施方案中,癌症是her2/her3过度表达性癌症。在实施方案中,癌症是her2过度表达性乳腺癌。在实施方案中,癌症对用拉帕替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用维罗非尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用司美替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用曲妥珠单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用曲妥珠单抗埃姆坦辛进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用帕妥珠单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用他莫昔芬进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用吉非替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用埃罗替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用阿法替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用布吉替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用埃克替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用西妥昔单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用帕尼单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用扎鲁木单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用尼妥珠单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用马妥珠单抗进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用拉帕替尼进行的治疗具有抗性。在实施方案中,癌症对用曲妥珠单抗埃姆坦辛进行的治疗具有抗性。在实施方案中,对用药物进行的治疗具有抗性的癌症相比于在对相同癌症使用第一剂量的药物之后受到较小抑制,相比于癌症的治疗原初性形式受到较小抑制,相比于用治疗有效量的本文所述的化合物进行的治疗受到较小抑制,相比于相同类型的一般癌症受到较小抑制,或不受药物抑制。在实施方案中,对癌症的抑制是抑制细胞生长。在实施方案中,对癌症的抑制是抑制细胞增殖。

在实施方案中,治疗有效量以一次剂量施用。在实施方案中,治疗有效量以组合来提供治疗有效量的分次剂量施用。在实施方案中,治疗有效量以历经治疗过程施用多次的单次剂量施用。

在另一方面,提供一种治疗与her2活性相关的疾病的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面,提供一种治疗与egfr活性相关的疾病的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在实施方案中,方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在实施方案中,方法包括施用第二物质(例如治疗剂)。在实施方案中,第二物质是抗癌剂。在实施方案中,抗癌剂是egfr调节剂、her2调节剂、her3调节剂、her4调节剂、c-met调节剂、pi3k调节剂、mek调节剂、mapk调节剂、raf调节剂、braf调节剂、akt调节剂、ras调节剂、kras调节剂、调蛋白调节剂、神经调节蛋白调节剂或mtor调节剂。在实施方案中,抗癌剂是拉帕替尼、维罗非尼或司美替尼。在实施方案中,抗癌剂是拉帕替尼、维罗非尼或司美替尼。在实施方案中,抗癌剂是曲妥珠单抗、曲妥珠单抗埃姆坦辛、帕妥珠单抗、他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼、布吉替尼、埃克替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗或拉帕替尼。在实施方案中,上述蛋白质是人蛋白质。

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的与egfr活性、her2活性、her3活性、her4活性、c-met活性、pi3k活性、mek活性、mapk活性、raf活性、braf活性、akt活性、ras活性、kras活性、调蛋白活性或神经调节蛋白活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中,上述蛋白质是人蛋白质。

在一方面,提供一种治疗需要所述治疗的患者的银屑病、湿疹或动脉粥样硬化的方法,所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面,提供一种用作药物的本文所述的化合物。

e.抑制erbb的方法

在一方面,提供一种抑制erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)活性的方法,所述方法包括使erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在实施方案中,erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)是人erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)。在实施方案中,erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)呈活性构象。在实施方案中,erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)呈errb异二聚体形式。在实施方案中,化合物接触erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4),并且共价结合于erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)。在实施方案中,化合物接触erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4),并且不共价结合于erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)。在实施方案中,化合物不可逆地抑制erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)。在实施方案中,化合物可逆地抑制erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)。

f.抑制her2的方法

在一方面,提供一种抑制her2活性的方法,所述方法包括使her2与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在实施方案中,her2是人her2。在实施方案中,her2呈活性构象。在实施方案中,her2呈her2-her3异二聚体形式。在实施方案中,化合物接触her2,并且共价结合于her2。在实施方案中,化合物接触her2,并且不共价结合于her2。在实施方案中,化合物不可逆地抑制her2。在实施方案中,化合物可逆地抑制her2。

g.抑制egfr的方法

在一方面,提供一种抑制egfr活性的方法,所述方法包括使egfr与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在实施方案中,egfr是人egfr。在实施方案中,egfr呈活性构象。在实施方案中,化合物接触egfr,并且共价结合于egfr。在实施方案中,化合物接触egfr,并且不共价结合于egfr。在实施方案中,化合物不可逆地抑制egfr。在实施方案中,化合物不可逆地抑制egfr。在实施方案中,化合物可逆地抑制egfr。

h.经修饰蛋白质

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、egfr抑制剂)的egfr蛋白。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于蛋白质的半胱氨酸。在实施方案中,egfr包括对应于人egfr的l858r的突变。在实施方案中,egfr包括对应于人egfr的t790m的突变。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于人egfr的c797。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于对应于人egfr的c797的残基。

在实施方案中,共价键合于本文所述的化合物的egfr蛋白是egfr蛋白与本文所述的化合物之间的反应的产物。应了解,共价键合的egfr蛋白和本文所述的化合物是反应物egfr蛋白和化合物的残余部分,其中各反应物现时参与egfr蛋白与化合物之间的共价键合。在共价键合的egfr蛋白和本文所述的化合物的各实施方案中,经取代式i的残余部分是包括egfr蛋白与本文所述的化合物的其余部分之间的共价键合的连接体。本领域普通技术人员将了解,当egfr蛋白共价键合于本文所述的化合物时,本文所述的化合物形成预反应化合物的残余部分,其中键使化合物的残余部分连接于egfr蛋白的残余部分(例如对应于人egfr的c797的氨基酸)。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的egfr蛋白可具有式:

其中s是egfr蛋白半胱氨酸(例如对应于人egfr的c797)的硫,其键合于egfr蛋白的其余部分,是与egfr蛋白的连接点,并且其中r3、r4、l1、l2和z4如本文所述。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的egfr蛋白可具有式:

其中s是egfr蛋白半胱氨酸(例如对应于人egfr的c797)的硫,其键合于egfr蛋白的其余部分,是与egfr蛋白的连接点,并且其中r3、r4和z4如本文所述。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的egfr蛋白可具有式:

其中s是egfr蛋白半胱氨酸(例如对应于人egfr的c797)的硫,其键合于egfr蛋白的其余部分,并且是与egfr蛋白的连接点。

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、her2抑制剂)的her2蛋白。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于蛋白质的半胱氨酸。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于人her2的c805。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于对应于人her2的c805的残基。

在实施方案中,共价键合于本文所述的化合物的her2蛋白是her2蛋白与本文所述的化合物之间的反应的产物。应了解,共价键合的her2蛋白和本文所述的化合物是反应物her2蛋白和化合物的残余部分,其中各反应物目前参与her2蛋白与化合物之间的共价键合。在共价键合的her2蛋白和本文所述的化合物的各实施方案中,经取代式i的残余部分是包括her2蛋白与本文所述的化合物的其余部分之间的共价键合的连接体。本领域普通技术人员将了解,当her2蛋白共价键合于本文所述的化合物时,化合物形成预反应化合物的残余部分,其中键使化合物的残余部分连接于egfr蛋白的残余部分(例如对应于人her2的c805的氨基酸)。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的her2蛋白可具有式:

其中s是her2蛋白半胱氨酸(例如对应于人her2的c805)的硫,其键合于her2蛋白的其余部分,是与her2蛋白的连接点,并且其中r3、r4、l1、l2和z4如本文所述。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的her2蛋白可具有式:

其中s是her2蛋白半胱氨酸(例如对应于人her2的c805)的硫,其键合于her2蛋白的其余部分,是与her2蛋白的连接点,并且其中r3、r4和z4如本文所述。作为一非限制性实例,共价键合于化合物(例如本文所述的化合物)的her2蛋白可具有式:

其中s是her2蛋白半胱氨酸(例如对应于人her2的c805)的硫,其键合于her2蛋白的其余部分,并且是与her2蛋白的连接点。

在一方面,提供一种共价键合于化合物(例如本文所述的化合物、erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)抑制剂)的erbb(例如erbb1、erbb2、erbb3或erbb4)蛋白。在实施方案中,化合物(或其片段)共价键合于蛋白质的半胱氨酸。在实施方案中,共价键合于本文所述的化合物的erbb蛋白是erbb蛋白与本文所述的化合物之间的反应的产物。应了解,共价键合的erbb蛋白和本文所述的化合物是反应物erbb蛋白和化合物的残余部分,其中各反应物现时参与erbb蛋白与化合物之间的共价键合。在共价键合的erbb蛋白和本文所述的化合物的各实施方案中,经取代式i的残余部分是包括erbb蛋白与本文所述的化合物的其余部分之间的共价键合的连接体。本领域普通技术人员将了解,当erbb蛋白共价键合于本文所述的化合物时,本文所述的化合物形成预反应化合物的残余部分,其中键使化合物的残余部分连接于erbb蛋白的残余部分(例如对应于人erbb的半胱氨酸氨基酸的氨基酸)。

实施方案

实施方案p1.一种具有下式的化合物:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数;其中所述化合物不是

实施方案p2.实施方案p1的化合物,其具有式:其中环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;l3是键、-s(o)2-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基;r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)-or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r8独立地是卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)-or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z4是0至5的整数;各r4a、r4b、r4c、r4d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x4和x8独立地是-f、-cl、-br或-i;n4和n8独立地是0至4的整数;并且m4、m8、v4和v8独立地是1至2的整数。

实施方案p3.实施方案p2的化合物,其具有式:

实施方案p4.实施方案p2的化合物,其具有式:

实施方案p5.实施方案p2的化合物,其具有式:

实施方案p6.实施方案p1或p5中的一者的化合物,其中w1是c(h)。

实施方案p7.实施方案p1或p5中的一者的化合物,其中w1是n。

实施方案p8.实施方案p1或p7中的一者的化合物,其中r3是未取代的杂烷基。

实施方案p9.实施方案p1或p7中的一者的化合物,其中r3是未取代的2至5元杂烷基。

实施方案p10.实施方案p1或p7中的一者的化合物,其中r3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。

实施方案p11.实施方案p2或p10中的一者的化合物,其中环b是芳基或杂芳基。

实施方案p12.实施方案p2或p10中的一者的化合物,其中环b是苯基或5至6元杂芳基。

实施方案p13.实施方案p2或p10中的一者的化合物,其中环b是苯基。

实施方案p14.实施方案p2或p10中的一者的化合物,其中环b是5至6元杂芳基。

实施方案p15.实施方案p2或p10中的一者的化合物,其中环b是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

实施方案p16.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

实施方案p17.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p18.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的苯基。

实施方案p19.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是未取代的苯基。

实施方案p20.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p21.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p22.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基或取代或未取代的噻唑基。

实施方案p23.实施方案p1或p15中的一者的化合物,其中r1是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

实施方案p24.实施方案p1或p23中的一者的化合物,其中r1是-l1-l2-e。

实施方案p25.实施方案p1至p24中的一者的化合物,其中l1是键、-c(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。

实施方案p26.实施方案p1至p24中的一者的化合物,其中l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。

实施方案p27.实施方案p1至p24中的一者的化合物,其中l1是-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2-或-c(o)ch2-。

实施方案p28.实施方案p1至p27中的一者的化合物,其中l2是-nr7-、取代或未取代的亚杂烷基或取代或未取代的亚杂环烷基。

实施方案p29.实施方案p1至p27中的一者的化合物,其中l2是-nh-。

实施方案p30.实施方案p1至p29中的一者的化合物,其中e是共价半胱氨酸修饰部分。

实施方案p31.实施方案p1至p29中的一者的化合物,其中e是:r15独立地是氢、卤素、cx153、-chx152、-ch2x15、-cn、-son15r15d、-sov15nr15ar15b、-nhnr15ar15b、-onr15ar15b、-nhc=(o)nhnr15ar15b、-nhc(o)nr15ar15b、-n(o)m15、-nr15ar15b、-c(o)r15c、-c(o)-or15c、-c(o)nr15ar15b、-or15d、-nr15aso2r15d、-nr15ac(o)r15c、-nr15ac(o)or15c、-nr15aor15c、-ocx153、-ochx152、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r16独立地是氢、卤素、cx163、-chx162、-ch2x16、-cn、-son16r16d、-sov16nr16ar16b、-nhnr16ar16b、-onr16ar16b、-nhc=(o)nhnr16ar16b、-nhc(o)nr16ar16b、-n(o)m16、-nr16ar16b、-c(o)r16c、-c(o)-or16c、-c(o)nr16ar16b、-or16d、-nr16aso2r16d、-nr16ac(o)r16c、-nr16ac(o)or16c、-nr16aor16c、-ocx163、-ochx162、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r17独立地是氢、卤素、cx173、-chx172、-ch2x17、-cn、-son17r17d、-sov17nr17ar17b、-nhnr17ar17b、-onr17ar17b、-nhc=(o)nhnr17ar17b、-nhc(o)nr17ar17b、-n(o)m17、-nr17ar17b、-c(o)r17c、-c(o)-or17c、-c(o)nr17ar17b、-or17d、-nr17aso2r17d、-nr17ac(o)r17c、-nr17ac(o)or17c、-nr17aor17c、-ocx173、-ochx172、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r18独立地是氢、-cx183、-chx182、-ch2x18、-c(o)r18c、-c(o)or18c、-c(o)nr18ar18b、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r15a、r15b、r15c、r15d、r16a、r16b、r16c、r16d、r17a、r17b、r17c、r17d、r18a、r18b、r18c、r18d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r15a和r15b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r16a和r16b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r17a和r17b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r18a和r18b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x15、x16、x17和x18独立地是-f、-cl、-br或-i;n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0至4的整数;并且m15、m16和m17独立地是1至2的整数。

实施方案p32.实施方案p31的化合物,其中r15、r16、r17和r18是氢。

实施方案p33.实施方案p31至p32中的一者的化合物,其中e是:

实施方案p34.实施方案p33的化合物,其中r15是氢;r16是氢、-ch3或-ch2nr16ar16b;r17是氢;并且r16a和r16b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p35.实施方案p34的化合物,其中r16a和r16b独立地是未取代的甲基。

实施方案p36.实施方案p33的化合物,其中r15是氢;r16是氢;r17是氢、-ch3或-ch2nr17ar17b;并且r17a和r17b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p37.实施方案p36的化合物,其中r17a和r17b独立地是未取代的甲基。

实施方案p38.实施方案p33的化合物,其中r15是氢、-ch3或-ch2nr15ar15b;r16是氢;r17是氢;并且r15a和r15b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p39.实施方案p38的化合物,其中r15a和r15b独立地是未取代的甲基。

实施方案p40.实施方案p1的化合物,其中所述化合物具有式:

实施方案p41.一种药物组合物,其包含实施方案p1至p39中的一者的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

实施方案p42.实施方案p41的药物组合物,进一步包含抗癌剂。

实施方案p43.一种治疗需要所述治疗的患者的与her2活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p44.一种治疗需要所述治疗的患者的与egfr活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p45.一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p46.实施方案p45的方法,其中所述癌症对her2抑制剂具有抗性。

实施方案p47.实施方案p45的方法,其中所述癌症对egfr抑制剂具有抗性。

实施方案p48.一种抑制her2活性的方法,所述方法包括使her2与有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐接触:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p49.实施方案p48的方法,其中her2呈活性构象。

实施方案p50.实施方案p49的方法,其中her2呈her2-her3异二聚体形式。

实施方案p51.一种抑制egfr活性的方法,所述方法包括使egfr与有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐接触:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p52.实施方案p51的方法,其中egfr呈活性构象。

实施方案p53.实施方案p43至p52中的一者的方法,其中所述化合物具有式:其中环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;l3是键、-s(o)2-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基;r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)-or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r8独立地是卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)-or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z4是0至5的整数;各r4a、r4b、r4c、r4d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x4和x8独立地是-f、-cl、-br或-i;n4和n8独立地是0至4的整数;并且m4、m8、v4和v8独立地是1至2的整数。

实施方案p54.实施方案p43至p52中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案p55.实施方案p43至p52中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案p56.实施方案p43至p52中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案p57.实施方案p43至p56中的一者的方法,其中w1是c(h)。

实施方案p58.实施方案p43至p56中的一者的方法,其中w1是n。

实施方案p59.实施方案p43至p58中的一者的方法,其中r3是未取代的杂烷基。

实施方案p60.实施方案p43至p58中的一者的方法,其中r3是未取代的2至5元杂烷基。

实施方案p61.实施方案p43至p58中的一者的方法,其中r3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)或-sh。

实施方案p62.实施方案p44至p61中的一者的方法,其中环b是芳基或杂芳基。

实施方案p63.实施方案p44至p61中的一者的方法,其中环b是苯基或5至6元杂芳基。

实施方案p64.实施方案p44至p61中的一者的方法,其中环b是苯基。

实施方案p65.实施方案p44至p61中的一者的方法,其中环b是5至6元杂芳基。

实施方案p66.实施方案p44至p61中的一者的方法,其中环b是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

实施方案p67.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

实施方案p68.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p69.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的苯基。

实施方案p70.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是未取代的苯基。

实施方案p71.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p72.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是未取代的5至6元杂芳基。

实施方案p73.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基或取代或未取代的噻唑基。

实施方案p74.实施方案p43至p66中的一者的方法,其中r1是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

实施方案p75.实施方案p43至p74中的一者的方法,其中r1是-l1-l2-e。

实施方案p76.实施方案p43至p75中的一者的方法,其中l1是键、-c(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。

实施方案p77.实施方案p43至p75中的一者的方法,其中l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。

实施方案p78.实施方案p43至p75中的一者的方法,其中l1是-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2-或-c(o)ch2-。

实施方案p79.实施方案p43至p78中的一者的方法,其中l2是-nr7-、取代或未取代的亚杂烷基或取代或未取代的亚杂环烷基。

实施方案p80.实施方案p43至p78中的一者的方法,其中l2是-nh-。

实施方案p81.实施方案p43至p80中的一者的方法,其中e是共价半胱氨酸修饰部分。

实施方案p82.实施方案p43至p80中的一者的方法,其中e是:r15独立地是氢、卤素、cx153、-chx152、-ch2x15、-cn、-son15r15d、-sov15nr15ar15b、-nhnr15ar15b、-onr15ar15b、-nhc=(o)nhnr15ar15b、-nhc(o)nr15ar15b、-n(o)m15、-nr15ar15b、-c(o)r15c、-c(o)-or15c、-c(o)nr15ar15b、-or15d、-nr15aso2r15d、-nr15ac(o)r15c、-nr15ac(o)or15c、-nr15aor15c、-ocx153、-ochx152、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r16独立地是氢、卤素、cx163、-chx162、-ch2x16、-cn、-son16r16d、-sov16nr16ar16b、-nhnr16ar16b、-onr16ar16b、-nhc=(o)nhnr16ar16b、-nhc(o)nr16ar16b、-n(o)m16、-nr16ar16b、-c(o)r16c、-c(o)-or16c、-c(o)nr16ar16b、-or16d、-nr16aso2r16d、-nr16ac(o)r16c、-nr16ac(o)or16c、-nr16aor16c、-ocx163、-ochx162、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r17独立地是氢、卤素、cx173、-chx172、-ch2x17、-cn、-son17r17d、-sov17nr17ar17b、-nhnr17ar17b、-onr17ar17b、-nhc=(o)nhnr17ar17b、-nhc(o)nr17ar17b、-n(o)m17、-nr17ar17b、-c(o)r17c、-c(o)-or17c、-c(o)nr17ar17b、-or17d、-nr17aso2r17d、-nr17ac(o)r17c、-nr17ac(o)or17c、-nr17aor17c、-ocx173、-ochx172、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r18独立地是氢、-cx183、-chx182、-ch2x18、-c(o)r18c、-c(o)or18c、-c(o)nr18ar18b、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r15a、r15b、r15c、r15d、r16a、r16b、r16c、r16d、r17a、r17b、r17c、r17d、r18a、r18b、r18c、r18d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r15a和r15b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r16a和r16b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r17a和r17b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r18a和r18b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x15、x16、x17和x18独立地是-f、-cl、-br或-i;n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0至4的整数;并且m15、m16和m17独立地是1至2的整数。

实施方案p83.实施方案p82的方法,其中r15、r16、r17和r18是氢。

实施方案p84.实施方案p82至p83中的一者的方法,其中e是:

实施方案p85.实施方案p84的方法,其中r15是氢;r16是氢、-ch3或-ch2nr16ar16b;r17是氢;并且r16a和r16b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p86.实施方案p85的方法,其中r16a和r16b独立地是未取代的甲基。

实施方案p87.实施方案p84的方法,其中r15是氢;r16是氢;r17是氢、-ch3或-ch2nr17ar17b;并且r17a和r17b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p88.实施方案p87的方法,其中r17a和r17b独立地是未取代的甲基。

实施方案p89.实施方案p84的化合物,其中r15是氢、-ch3或-ch2nr15ar15b;r16是氢;r17是氢;并且r15a和r15b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案p90.实施方案p89的方法,其中r15a和r15b独立地是未取代的甲基。

实施方案p91.一种共价键合于具有下式的化合物的egfr蛋白:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是-l1-l2-e;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案p92.一种共价键合于具有下式的化合物的her2蛋白:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是-l1-l2-e;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

额外实施方案

实施方案1.一种具有下式的化合物:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7ar7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数;其中所述化合物不是

实施方案2.实施方案1的化合物,其具有式:其中环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;l3是键、-s(o)2-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基;r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)-or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r8独立地是卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)-or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z4是0至5的整数;各r4a、r4b、r4c、r4d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x4和x8独立地是-f、-cl、-br或-i;n4和n8独立地是0至4的整数;并且m4、m8、v4和v8独立地是1至2的整数。

实施方案3.实施方案2的化合物,其具有式:

实施方案4.实施方案2的化合物,其具有式:

实施方案5.实施方案2至4中的一者的化合物,其中r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42或-cn。

实施方案6.实施方案2至4中的一者的化合物,其中r4独立地是卤素、-cx43、-chx42或-ch2x4

实施方案7.实施方案2至4中的一者的化合物,其中r4独立地是卤素。

实施方案8.实施方案2的化合物,其具有式:

实施方案9.实施方案1至8中的一者的化合物,其中w1是c(h)。

实施方案10.实施方案1至8中的一者的化合物,其中w1是n。

实施方案11.实施方案1至10中的一者的化合物,其中r3是未取代的杂烷基。

实施方案12.实施方案1至10中的一者的化合物,其中r3是未取代的2至5元杂烷基。

实施方案13.实施方案1至10中的一者的化合物,其中r3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)、-ocx33、-och2x3、-ochx32或-sh。

实施方案14.实施方案1至10中的一者的化合物,其中r3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-ocx33、-och2x3或-ochx32。

实施方案15.实施方案2至13中的一者的化合物,其中环b是取代或未取代的芳基或杂芳基。

实施方案16.实施方案2至13中的一者的化合物,其中环b是取代或未取代的苯基或5至6元杂芳基。

实施方案17.实施方案2至13中的一者的化合物,其中环b是取代或未取代的苯基。

实施方案18.实施方案2至13中的一者的化合物,其中环b是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案19.实施方案2至13中的一者的化合物,其中环b是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

实施方案20.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

实施方案21.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案22.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的苯基。

实施方案23.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是未取代的苯基。

实施方案24.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案25.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是未取代的5至6元杂芳基。

实施方案26.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基或取代或未取代的噻唑基。

实施方案27.实施方案1至19中的一者的化合物,其中r1是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

实施方案28.实施方案1至27中的一者的化合物,其中r1是-ll-l2-e。

实施方案29.实施方案1至28中的一者的化合物,其中l1是键、-c(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。

实施方案30.实施方案1至28中的一者的化合物,其中l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。

实施方案31.实施方案1至28中的一者的化合物,其中l1是-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2-或-c(o)ch2-。

实施方案32.实施方案1至31中的一者的化合物,其中l2是-nr7-、取代或未取代的亚杂烷基或取代或未取代的亚杂环烷基。

实施方案33.实施方案1至31中的一者的化合物,其中l2是-nh-。

实施方案34.实施方案1至33中的一者的化合物,其中e是共价半胱氨酸修饰部分。

实施方案35.实施方案1至33中的一者的化合物,其中e是:r15独立地是氢、卤素、cx153、-chx152、-ch2x15、-cn、-son15r15d、-sov15nr15ar15b、-nhnr15ar15b、-onr15ar15b、-nhc=(o)nhnr15ar15b、-nhc(o)nr15ar15b、-n(o)m15、-nr15ar15b、-c(o)r15c、-c(o)-or15c、-c(o)nr15ar15b、-or15d、-nr15aso2r15d、-nr15ac(o)r15c、-nr15ac(o)or15c、-nr15aor15c、-ocx153、-ochx152、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r16独立地是氢、卤素、cx163、-chx162、-ch2x16、-cn、-son16r16d、-sov16nr16ar16b、-nhnr16ar16b、-onr16ar16b、-nhc=(o)nhnr16ar16b、-nhc(o)nr16ar16b、-n(o)m16、-nr16ar16b、-c(o)r16c、-c(o)-or16c、-c(o)nr16ar16b、-or16d、-nr16aso2r16d、-nr16ac(o)r16c、-nr16ac(o)or16c、-nr16aor16c、-ocx163、-ochx162、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r17独立地是氢、卤素、cx173、-chx172、-ch2x17、-cn、-son17r17d、-sov17nr17ar17b、-nhnr17ar17b、-onr17ar17b、-nhc=(o)nhnr17ar17b、-nhc(o)nr17ar17b、-n(o)m17、-nr17ar17b、-c(o)r17c、-c(o)-or17c、-c(o)nr17ar17b、-or17d、-nr17aso2r17d、-nr17ac(o)r17c、-nr17ac(o)or17c、-nr17aor17c、-ocx173、-ochx172、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r18独立地是氢、-cx183、-chx182、-ch2x18、-c(o)r18c、-c(o)or18c、-c(o)nr18ar18b、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r15a、r15b、r15c、r15d、r16a、r16b、r16c、r16d、r17a、r17b、r17c、r17d、r18a、r18b、r18c、r18d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r15a和r15b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r16a和r16b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r17a和r17b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r18a和r18b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x15、x16、x17和x18独立地是-f、-cl、-br或-i;n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0至4的整数;并且m15、m16和m17独立地是1至2的整数。

实施方案36.实施方案35的化合物,其中r15、r16、r17和r18是氢。

实施方案37.实施方案35至36中的一者的化合物,其中e是:

实施方案38.实施方案37的化合物,其中r15是氢;r16是氢、-ch3或-ch2nr16ar16b;r17是氢;并且r16a和r16b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案39.实施方案38的化合物,其中r16a和r16b独立地是未取代的甲基。

实施方案40.实施方案37的化合物,其中r15是氢;r16是氢;r17是氢、-ch3或-ch2nr17ar17b;并且r17a和r17b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案41.实施方案40的化合物,其中r17a和r17b独立地是未取代的甲基。

实施方案42.实施方案37的化合物,其中r15是氢、-ch3或-ch2nr15ar15b;r16是氢;r17是氢;并且r15a和r15b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案43.实施方案42的化合物,其中r15a和r15b独立地是未取代的甲基。

实施方案44.实施方案1的化合物,其中所述化合物具有式:

实施方案45.一种药物组合物,其包含实施方案1至44中的一者的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

实施方案46.实施方案45的药物组合物,进一步包含抗癌剂。

实施方案47.一种治疗需要所述治疗的患者的与her2活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-ll-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案48.一种治疗需要所述治疗的患者的与egfr活性相关的疾病的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案49.一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法,所述方法包括施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案50.实施方案49的方法,其中所述癌症对her2抑制剂具有抗性。

实施方案51.实施方案49的方法,其中所述癌症对egfr抑制剂具有抗性。

实施方案52.一种抑制her2活性的方法,所述方法包括使her2与有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐接触:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案53.实施方案52的方法,其中her2呈活性构象。

实施方案54.实施方案53的方法,其中her2呈her2-her3异二聚体形式。

实施方案55.一种抑制egfr活性的方法,所述方法包括使egfr与有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐接触:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是氢、-l1-l2-e、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案56.实施方案55的方法,其中egfr呈活性构象。

实施方案57.实施方案47至56中的一者的方法,其中所述化合物具有式:其中环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;l3是键、-s(o)2-、-nr8-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr8-、-nr8c(o)-、-nr8c(o)nh-、-nhc(o)nr8-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基;r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)-or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r8独立地是卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)-or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z4是0至5的整数;各r4a、r4b、r4c、r4d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r4a和r4b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r8a和r8b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x4和x8独立地是-f、-cl、-br或-i;n4和n8独立地是0至4的整数;并且m4、m8、v4和v8独立地是1至2的整数。

实施方案58.实施方案47至56中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案59.实施方案47至56中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案60.实施方案47至59中的一者的方法,其中r4独立地是卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42或-cn。

实施方案61.实施方案47至59中的一者的方法,其中r4独立地是卤素、-cx43、-chx42或-ch2x4

实施方案62.实施方案47至59中的一者的方法,其中r4独立地是卤素。

实施方案63.实施方案47至62中的一者的方法,其中所述化合物具有式:

实施方案64.实施方案47至63中的一者的方法,其中w1是c(h)。

实施方案65.实施方案47至63中的一者的方法,其中w1是n。

实施方案66.实施方案47至65中的一者的方法,其中r3是未取代的杂烷基。

实施方案67.实施方案47至65中的一者的方法,其中r3是未取代的2至5元杂烷基。

实施方案68.实施方案47至65中的一者的方法,其中r3是-och3、-och2ch3、-n(ch3)2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(ch2ch3)、-ocx33、-och2x3、-ochx32或-sh。

实施方案69.实施方案48至68中的一者的方法,其中环b是取代或未取代的芳基或杂芳基。

实施方案70.实施方案48至68中的一者的方法,其中环b是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案71.实施方案48至68中的一者的方法,其中环b是取代或未取代的苯基。

实施方案72.实施方案48至68中的一者的方法,其中环b是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案73.实施方案48至68中的一者的方法,其中环b是取代或未取代的吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。

实施方案74.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

实施方案75.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的苯基或取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案76.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的苯基。

实施方案77.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是未取代的苯基。

实施方案78.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的5至6元杂芳基。

实施方案79.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是未取代的5至6元杂芳基。

实施方案80.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基或取代或未取代的噻唑基。

实施方案81.实施方案47至73中的一者的方法,其中r1是未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基或未取代的噻唑基。

实施方案82.实施方案47至81中的一者的方法,其中r1是-ll-l2-e。

实施方案83.实施方案47至82中的一者的方法,其中l1是键、-c(o)-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的亚杂烷基。

实施方案84.实施方案47至82中的一者的方法,其中l1是取代或未取代的c1-c4亚烷基。

实施方案85.实施方案47至82中的一者的方法,其中l1是-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2-或-c(o)ch2-。

实施方案86.实施方案47至85中的一者的方法,其中l2是-nr7-、取代或未取代的亚杂烷基或取代或未取代的亚杂环烷基。

实施方案87.实施方案47至85中的一者的方法,其中l2是-nh-。

实施方案88.实施方案47至87中的一者的方法,其中e是共价半胱氨酸修饰部分。

实施方案89.实施方案47至87中的一者的方法,其中e是:r15独立地是氢、卤素、cx153、-chx152、-ch2x15、-cn、-son15r15d、-sov15nr15ar15b、-nhnr15ar15b、-onr15ar15b、-nhc=(o)nhnr15ar15b、-nhc(o)nr15ar15b、-n(o)m15、-nr15ar15b、-c(o)r15c、-c(o)-or15c、-c(o)nr15ar15b、-or15d、-nr15aso2r15d、-nr15ac(o)r15c、-nr15ac(o)or15c、-nr15aor15c、-ocx153、-ochx152、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r16独立地是氢、卤素、cx163、-chx162、-ch2x16、-cn、-son16r16d、-sov16nr16ar16b、-nhnr16ar16b、-onr16ar16b、-nhc=(o)nhnr16ar16b、-nhc(o)nr16ar16b、-n(o)m16、-nr16ar16b、-c(o)r16c、-c(o)-or16c、-c(o)nr16ar16b、-or16d、-nr16aso2r16d、-nr16ac(o)r16c、-nr16ac(o)or16c、-nr16aor16c、-ocx163、-ochx162、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r17独立地是氢、卤素、cx173、-chx172、-ch2x17、-cn、-son17r17d、-sov17nr17ar17b、-nhnr17ar17b、-onr17ar17b、-nhc=(o)nhnr17ar17b、-nhc(o)nr17ar17b、-n(o)m17、-nr17ar17b、-c(o)r17c、-c(o)-or17c、-c(o)nr17ar17b、-or17d、-nr17aso2r17d、-nr17ac(o)r17c、-nr17ac(o)or17c、-nr17aor17c、-ocx173、-ochx172、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r18独立地是氢、-cx183、-chx182、-ch2x18、-c(o)r18c、-c(o)or18c、-c(o)nr18ar18b、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基;r15a、r15b、r15c、r15d、r16a、r16b、r16c、r16d、r17a、r17b、r17c、r17d、r18a、r18b、r18c、r18d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r15a和r15b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r16a和r16b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r17a和r17b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r18a和r18b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x15、x16、x17和x18独立地是-f、-cl、-br或-i;n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0至4的整数;并且m15、m16和m17独立地是1至2的整数。

实施方案90.实施方案89的方法,其中r15、r16、r17和r18是氢。

实施方案91.实施方案89至90中的一者的方法,其中e是:

实施方案92.实施方案91的方法,其中r15是氢;r16是氢、-ch3或-ch2nr16ar16b;r17是氢;并且r16a和r16b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案93.实施方案92的方法,其中r16a和r16b独立地是未取代的甲基。

实施方案94.实施方案91的方法,其中r15是氢;r16是氢;r17是氢、-ch3或-ch2nr17ar17b;并且r17a和r17b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案95.实施方案94的方法,其中r17a和r17b独立地是未取代的甲基。

实施方案96.实施方案91的化合物,其中r15是氢、-ch3或-ch2nr15ar15b;r16是氢;r17是氢;并且r15a和r15b独立地是氢或未取代的烷基。

实施方案97.实施方案96的方法,其中r15a和r15b独立地是未取代的甲基。

实施方案98.一种共价键合于具有下式的化合物的egfr蛋白:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是-l1-l2-e;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

实施方案99.一种共价键合于具有下式的化合物的her2蛋白:其中环a是芳基或杂芳基;w1是n或c(h);r1是-l1-l2-e;r2是氢、-cx23、-chx22、-ch2x2、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基;r3独立地是卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx43、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)-or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;z3是0至4的整数;l1是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr6-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr6-、-nr6c(o)-、-nr6c(o)nh-、-nhc(o)nr6-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r6是氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)-or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;l2是键、-s(o)2-、-s(o)2-ph-、-nr7-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-nr7c(o)nh-、-nhc(o)nr7-、-c(o)o-、-oc(o)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基;r7是氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)-or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;r9是氢、卤素、-cx93、-chx92、-ch2x9、-ocx93、-och2x9、-ochx92、-cn、-son9r9d、-sov9nr9ar9b、-nhc(o)nr9ar9b、-n(o)m9、-nr9ar9b、-c(o)r9c、-c(o)-or9c、-c(o)nr9ar9b、-or9d、-nr9aso2r9d、-nr9ac(o)r9c、-nr9ac(o)or9c、-nr9aor9c、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;e是亲电子部分;各r3a、r3b、r3c、r3d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r9a、r9b、r9c和r9d独立地是氢、-cx3、-cn、-cooh、-conh2、-chx2、-ch2x、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r3a和r3b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r6a和r6b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r7a和r7b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;键合于同一氮原子的r9a和r9b取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基;各x、x3、x6、x7和x9独立地是-f、-cl、-br或-i;n3、n6、n7和n9独立地是0至4的整数;并且m3、m6、m7、m9、v3、v6、v7和v9独立地是1至2的整数。

应了解本文所述的实施例和实施方案仅出于说明目的,并且根据其的各种修改或变化将为本领域技术人员所想起,并将包括在本申请的精神和界限以及随附实施方案的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都据此出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

实施例

a.克服对her2抑制剂的抗性

在egfr家族内,her2和her3是独特的。her3被分类为仅具有残余激酶活性的假激酶,而her2不具有已知活化配体,但组成性地能够与其他活性家族成员进行二聚化。以这个方式,her2和her3一起形成功能性rtk单元,其中her3对活化配体诸如神经调节蛋白(neuregulin,nrg)起应答,her2提供细胞内激酶活性,并且两个细胞内结构域均提供磷酸化位点。另外,her2和her3是彼此的优选异二聚化配偶体,并且也形成在所有可能的egfr家族二聚体之中最具促有丝分裂性的复合物[11]。由于这个相互依赖性,所以her3对于her2过度表达性肿瘤的形成、增殖和存活是同等重要的[12]。

尽管her2扩增和过度表达是her2/her3异二聚体的被最充分研究的致癌性活化手段,但不当信号传导也可由用于以自分泌方式刺激her2/her3异二聚体的her3配体nrg的分泌引起,以及由her3中的独立于配体来使异二聚体稳定和活化的突变引起[13,14]。此外,也已报道使her2激酶结构域活化的突变[15-17]。

使用小分子激酶抑制剂诸如拉帕替尼或her2靶向抗体诸如ado-曲妥珠单抗埃姆坦辛(t-dm1)抑制her2已在临床中显示针对her2驱动的癌症的功效[18,19]。然而,新近研究已证明存在nrg会通过her2/her3信号传导来诱导对当前核准的her2靶向单药疗法的抗性[20,21]。另外,在rtk水平上抑制her2/her3信号传导或抑制下游pi3k/akt路径会释放使her3的转录、翻译和膜定位增加的负反馈环[22-24]。即使持续存在拉帕替尼,这个her3水平增加也导致它的磷酸化回弹和pi3k/akt路径再活化,从而指示形成her2/her3异二聚体对于对当前her2靶向疗法的内在细胞抗性至关重要[25]。这个重度限制说明为何需要靶向活性her2/her3二聚体的更有效疗法。

在此处,我们评估当前可逆her2抑制剂抑制癌细胞系中由通过不同致癌机理活化的her2/her3异二聚体驱动的信号传导和增殖的能力。遍及若干细胞系,处于活性构象的her2的稳定化导致拉帕替尼与tak-285两者的活性重度减弱。因此,我们旨在鉴定将优先靶向活性状态的异二聚体的新型her2/her3抑制剂。推断生物化学筛选将不能捕集充分形成的跨膜复合物的相关细胞构象,我们转向基于细胞的筛选策略。针对依赖于nrg刺激的her2/her3异二聚体的经工程改造ba/f3细胞系进行的对950,000种小分子的高通量筛选产生了我们优化来产生下一代her2抑制剂的命中骨架。无论活化性致癌机理如何,优化抑制剂都能够强力抑制来自her2/her3异二聚体的信号传导。

b.活性her2/her3异二聚体对dfg内旋/α-c外旋结合抑制剂具有抗性

我们首先确认添加her3活化配体nrg1(下文被称为nrg)能够显著挽救用her2激酶抑制剂拉帕替尼和tak-285处理的her2过度表达性乳腺癌细胞系的增殖(图1a-图1b)。对细胞增殖的这个挽救具有剂量依赖性,并且在1μm的任一her2抑制剂存在下在pm浓度的nrg下有效(图1c)。为确定nrg如何能够如此深度挽救细胞增殖,我们考查暴露于拉帕替尼、nrg或两者组合的sk-br-3细胞中的her2/her3信号传导的时间过程。尽管单独拉帕替尼能够快速和可持续地抑制来自her2和her3的所有信号传导,但添加nrg在考查的所有时间点都阻止对p-her3和所有下游信号传导路径的完全抑制,虽然her2磷酸化仍然被抑制(图1d)。对来自可潜在促进这个表型的替代性egfr家族成员的信号传导的分析揭示p-egfr实际上应答于nrg而降低,并且仍然能够由拉帕替尼抑制,而被认为充当肿瘤抑制剂的her4在这个细胞系中不可检测[26,27](图8)。

在拉帕替尼存在下,nrg能够挽救her3的磷酸化而非her2的磷酸化可具有若干起因。her3自身的极其微弱激酶活性不可能是足够的-尽管它不由拉帕替尼抑制。更可能的解释是nrg诱导的her2和her3异二聚化使her2激酶结构域的对由测试抑制剂达成的抑制具有抗性的构象稳定。拉帕替尼与tak-285两者均结合dfg内旋/α-c外旋激酶构象,并且占据her2的仅在激酶结构域处于αc螺旋在特征性‘外旋’位置中的非活性构象时可用的背部疏水性口袋。这个结合模式具有赋予这些抑制剂缓慢的解离速率和增加的选择性的优势,但也可解释它们在nrg存在下的无效性。egfr家族同二聚体的晶体结构和her3/egfr激酶复合物的晶体结构已显示仅不对称二聚体中的‘活化’激酶可保持非活性构象(图1e)[30,31]。在her2/her3复合物中,her3将单独采用这个位置,而her2将采用‘接受’激酶位置,并且变得以活性构象稳定。因此,在her2/her3复合物中,her2激酶结构域的背部疏水性口袋的尺寸和可及性将极大降低,从而阻止拉帕替尼或tak-285进行结合。

为确定nrg诱导的异二聚化是否阻止拉帕替尼结合,我们在nrg刺激之前15分钟或与nrg刺激同时用拉帕替尼处理血清饥饿sk-br-3细胞,接着快速考查her2/her3信号传导以监测拉帕替尼在这些细胞中的缔合速率。当在nrg之前添加时,即在不存在her2/her3异二聚体下,大于100nm的拉帕替尼浓度足以抑制整个rtk信号传导路径(图2a)。相比之下,当与nrg同时添加时-其中拉帕替尼将需要结合nrg诱导的her2/her3异二聚体以抑制信号传导,拉帕替尼的有效性小得多-即使在1μm拉帕替尼存在下也仍然有显著水平的p-her3、p-akt和p-erk(图2a)。在表达适度水平的her2和her3的mcf-7细胞的情况下观察到类似趋势,从而证明这个效应不需要her2过度表达(图2a)。当细胞首先用nrg或媒介物处理15分钟,随后进行15分钟拉帕替尼处理时,也观察到相同趋势(图9)。

为评估nrg是否能够挽救其中her2/her3二聚体可通过替代性机理来活化的细胞系的细胞增殖,我们评估含有her3的c端半段中的活化性突变(e928g)以及her2中的n端半段突变(l755s)的cw-2细胞中的信号传导和增殖。已报道所述her3突变通过独立于nrg使her2/her3异二聚体稳定来使her2活化[13,30]。类似于her2过度表达性细胞系,在72小时增殖测定中,添加nrg从两种her2抑制剂挽救her3突变系的活力,并且甚至在1小时药物暴露之后就从拉帕替尼挽救her2/her3信号传导(图2b-图2c)。

我们接着设法确定对拉帕替尼的这个明显抗性是否为nrg诱导的her2/her3异二聚体所特有,或使her2朝向它的活性构象偏倚的突变在nrg不存在下是否可引发类似效应。我们在添加拉帕替尼之后15分钟监测肺癌细胞系nci-h1781中的her2和her3信号传导,所述细胞系在her2激酶结构域中在已知使her2激酶活性增加的位置处含有插入[16]。如图2d中所示,拉帕替尼即使在1μm的浓度下也不能完全抑制信号传导,从而证明这个活化性突变足以阻碍拉帕替尼结合her2。

总之,这些数据证明nrg通过使her2/her3异二聚体内的her2以活性构象稳定来从dfg内旋/α-c外旋抑制剂挽救her2/her3驱动的细胞。此不能直接靶向活性状态的her2对大多数当前her2抑制剂的有效性施加重大限制,因为抑制her2/her3信号传导会触发导致her2和her3的膜表达增加的反馈环,此使活性her2/her3异二聚体的数目增加,接着挽救信号传导和增殖[22,23,25]。我们的研究结果指示靶向活性her2/her3异二聚体的抑制剂将具有显著优势,尤其是在使活性her2/her3异二聚体的数目增加的情况下。

c.鉴定her2/her3异二聚体的新型抑制剂

为发现能够结合活性her2/her3信号传导复合物的小分子抑制剂,我们开发了使用被工程改造来依赖于nrg诱导的her2/her3异二聚体的ba/f3细胞系的高通量细胞筛选。ba/f3细胞通常依赖于il-3信号传导达成它们的增殖和存活,但可被使得依赖于引入的致癌性信号[32]。我们依序选择经转导ba/f3细胞以获得稳定表达her3,接着稳定表达her2的群体。为确保所有增殖信号都可归因于her2/her3异二聚体而非her2同二聚体,使her2中的9个c末端酪氨酸突变成苯丙氨酸(her2yf)。我们接着不再给予il-3,并且对培养基补充nrg以选择nrg依赖性her2yf/her3wt细胞(2yf/3wt)。所得2yf/3wt细胞系完全依赖于nrg达成存活,并且允许我们使用细胞活力测定来筛选处于它们的天然细胞构象的全长her2/her3异二聚体的抑制剂。除允许我们鉴定活性her2的潜在抑制剂之外,这个细胞系统也有可能揭示具有新型作用机理的化合物-诸如对her3以变构方式使her2活化的能力的抑制剂。万一her3的微弱激酶活性对于2yf/3wt细胞的增殖是重要的,这个系统也可鉴定对her3的微弱激酶活性的抑制剂。

为验证筛选和测试用相同2yf/3wtba/f3细胞系或亲本ba/f3的对比筛选在il-3存在下移除细胞毒性初级命中物的有效性,我们首先测试一组具有确定作用机理的激酶抑制剂。这组抑制剂证明mapk路径抑制剂(例如维罗非尼)在nrg处理的2yf/3wt细胞的情况下将不评分为命中物,而mtor抑制剂(例如mln0128)在我们的毒性对比筛选中被排除,其在nrg或il-3存在下显示相等活性(图10)。相比之下,her2和pi3k抑制剂显示超过抑制il-3驱动的细胞来选择性抑制nrg驱动的细胞的明确窗口(图3b)。为快速移除不直接抑制her2/her3异二聚体的任何命中化合物,我们产生了依赖于过度表达全长wtaxl的单独ba/f3细胞系,其也通过pi3k路径来进行信号传导。如图3b中所示,这组ba/f3细胞系适于使拉帕替尼与pi3k抑制剂pik-93分开。

使2yf/3wt+nrg细胞的48小时增殖测定针对1536孔板加以小型化和优化,其用于筛选一批不同的950,000种药物样分子(z’≥0.75)。这个初级筛选产生14,012个命中物(相对于dmso,>50%抑制),其在一式三份确认和亲本ba/f3+il-3对比筛选(相对于dmso,<30%抑制)之后降低至1,423种化合物,接着针对所有3种细胞系(2yf/3wt+nrg、亲本ba/f3+il-3、以及axl+)以剂量响应方式测定所述化合物(表1)。

表1.小分子筛选数据

将化合物首先针对抑制2yf/3wt+nrg细胞的增殖的能力进行筛选,针对亲本细胞在il-3存在下进行对比筛选,接着针对所有3种细胞系以剂量响应方式进行筛选。这个筛选和分类过程导致鉴定共有由图3c中的化合物1(在本文中也称为化合物185)例示的相同骨架的3种化合物,其可重现地显示优先抑制2yf/3wt+nrg细胞增殖。通过类似物合成的5次迭代(各自由约10种化合物组成)对骨架进行的优化产生示例性化合物2(在本文中也称为化合物55a),其显示抑制nrg驱动的细胞的显著优先性(图3d)。

d.化合物2的细胞活性由her2抑制所致

在il-3存在下化合物2针对nrg驱动的2yf/3wt细胞相对于针对axl+或2yf/3wt细胞的特异性指示化合物可能在rtk水平上干扰信号传导。这通过针对一组激酶进行的体外剖析来确认,其中化合物2仅显示强力抑制egfr和abl(表2)。

表2.由nanosyn进行的对在100nm下的化合物2的完全剖析。

为确定化合物2的作用机理,我们分别使用体外激酶测定或thermofluor评估它与her2或her3相互作用的能力。在实施方案中,在体外,化合物2与拉帕替尼针对her2同等强力(图4a),并且惊人的是化合物2也能够结合her3(图4b)。此外,化合物2也能够抑制少量在纯化her3细胞内结构域群集时所见的her3自体磷酸化,从而指示它结合her3活性位点(图11)。

为确定化合物2如何能够与egfr家族的多个成员相互作用,我们测定结合于egfr激酶结构域的化合物2的x射线晶体结构(图4d、表3)。

表3.数据收集和细化统计(分子置换)。1各数据集从单晶体收集;2最高分辨率壳的值显示在括号中;3最高分辨率壳上的cc1/2是0.562。

尽管获得具有野生型激酶结构域的晶体与具有v924r突变变体的晶体两者,但后者最易于优化。v924r激酶结构域在不存在抑制剂下或甚至当结合于i型egfr抑制剂埃罗替尼时以非活性(自体抑制)构象结晶,因为这个突变将极性精氨酸侧链放置在用于形成为egfr充当活化物所需的不对称二聚体的疏水性片块的中间[33,34](图4d)。惊人地,化合物2能够使晶体中的这个突变egfr激酶结构域的活性构象稳定,如由α-c螺旋的“内旋构象”所证实,此允许在β3赖氨酸与α-c谷氨酸之间形成特征性盐桥,以及形成活化环的有序延伸(图4d-图4e)。这个研究结果指示这个骨架对于结合和稳定活性构象的egfr家族激酶结构域具有强烈优先性。引起关注的是,her3激酶结构域已仅以非活性构象结晶,并且在引入被设计来使非活性状态去稳定的突变之后或在化合物2存在下未能结晶[35,36]。这表明化合物2可正在使可潜在阻止her3以变构方式使her2活化的能力的替代性her3激酶结构域构象稳定。

为确定是与her2、与her3还是与两者的结合导致化合物2的抗增殖活性,我们产生了一系列依赖于nrg诱导的her2/her3异二聚体的在任一激酶(2yf/3tm和2yftm/her3wt)或两者(2yftm/3tm)中具有甲硫氨酸门卫突变(tm)的ba/f3细胞系。已显示甲硫氨酸门卫突变会阻止拉帕替尼结合her2,并且能够使化合物2结合处于孤立的任一激酶的能力降低(图12a-图12b)。

拉帕替尼与吉非替尼(能够在较小程度上抑制her2的egfr抑制剂)两者均不能抑制在her2中含有门卫突变的任一ba/f3细胞系的增殖(图4f)。类似地,由化合物2达成的抑制仅受her2门卫突变影响,而her3中的门卫突变具有少许影响(图4f)。这些数据指示化合物2的细胞活性归因于对her2激酶活性的抑制。

e.her2的i型抑制剂对nrg介导的抗性不敏感

进行其他实验以优化这些抑制剂针对ba/f3细胞系组的效能。晶体结构表明环外nh连接体可与2-呋喃形成分子内氢键,其将有助于使抑制剂以与活性激酶结合所必需的构象稳定。结构也表明限制另一2-呋喃环上的电荷密度将阻止与激酶的负性相互作用。在考虑这些参数的情况下,第二优化尝试产生化合物3(在本文中也称为化合物178),其在2yf/3wt+nrg细胞的情况下显示比拉帕替尼优越的活性以及针对这个细胞系的特异性超过针对其他细胞系多个数量级(图5a-图5b、表4)。

表4.ic50值的表(nm±s.d.,对于2yf/3wt+il-3、axl以及2yf/3wt+nrg,n=3。对于2yf-l755s/3wt+nrg、2yf-yvma/3wt+nrg以及2yf-vc/3wt+nrg,n=2)。

对化合物3的体外激酶剖析揭示与化合物2类似的概况以及针对her2的类似效能(表5和表6以及图13)。

表5.由nanosyn进行的对在1μm下的化合物2的完全剖析。

表6.由nanosyn进行的对在1μm下的化合物3的完全剖析。

在nrg存在下,化合物3在它抑制her2过度表达性细胞系的生长或信号传导的能力方面显示少许乃至不显示转变(图5c和图14)。另外,不同于拉帕替尼和tak-285,1μm化合物3能够越过nrg的剂量响应抑制her2过度表达性细胞的增殖,并且也能够在nrg存在下诱导细胞死亡(图15a-图15c)。为确认化合物3可结合活跃信号传导性her2/her3异二聚体,我们在添加nrg之后15分钟检查用化合物3预处理继之以进行nrg刺激或用化合物3和nrg同时处理的sk-br-3细胞中的信号传导。尤其当相较于拉帕替尼时(诸如将图5d与图2a进行比较),在有或无预孵育下,nrg对化合物3抑制所有水平的信号传导的能力具有最小影响表明它完全能够结合和抑制活性her2/her3复合物,其不由化合物3所破坏(图16)。在非her2扩增mcf-7细胞的情况下,以及当在产生剂量响应的化合物3之前添加nrg或媒介物时,获得类似结果(图17和图18)。

与在her2过度表达性细胞系的情况下的结果一致,在增殖测定与信号传导测定两者中,具有her3活化性突变的cw-2细胞对化合物3+/-nrg同等敏感(图6a-图6b)。相较于拉帕替尼,化合物3对cw-2细胞的这个优越活性不仅仅归因于her2中的l755s突变,因为类似趋势也见于依赖于her3突变体的ba/f3细胞系her2yf/her3e928g(2yf/3eg)的情况下,所述细胞系可独立于nrg进行生长。在这些细胞中,添加nrg使拉帕替尼和tak-285敏感性分别降低至1/55和1/40,但使对化合物3的敏感性受影响小于5倍(图19a-图19d)。化合物3抑制活化形式的her2的能力不限于生长因子诱导的异二聚体,因为nci-h1781细胞中的突变活化形式的her2由化合物3快速和完全抑制,此转换为它能够抑制这个细胞系的增殖(图6c-图6d)。为进一步评估化合物3针对her2/her3异二聚体内的her2突变体的潜力,我们用含有报道的her2致癌性突变体的her2yf构建体转导含野生型her3的ba/f3细胞[15,16]。所得细胞系l755s(2yf-l755s/3wt)、y772_a775dup(2yf-yvma/3wt)和g776delinsvc(2yf-vc/3wt)保持对化合物3敏感,但显示对拉帕替尼的完全抗性(表4)。

癌症可变得依赖于her2/her3二聚体所采用的另一机理是通过nrg介导的自分泌信号传导来达成。当使用celltiterglo在72小时时测量时,在拉帕替尼与化合物3之间,nrg自分泌依赖性chl-1细胞系的增殖是类似的(图6e)。然而,历经相同时期使用显微术监测chl-1细胞的生长显示当相较于花费一定时间来开始施加它的较微弱抗增殖作用的拉帕替尼时,化合物3的抗增殖活性是即刻并且更强力的(图6f)。

我们接着考查在24小时药物处理之后chl-1细胞中的信号传导,并且发现化合物3能够在反馈存在下抑制nrg自分泌信号传导,所述反馈由her2和her3的表达随着药物浓度增加而增加所证实(图6g)。为进一步考查化合物3和拉帕替尼抑制nrg自分泌细胞中的反馈释放信号传导的不同能力,我们用拉帕替尼预处理chl-1细胞24小时以诱导反馈信号传导,洗涤细胞,接着用产生剂量响应的拉帕替尼或化合物3再处理24小时。尽管相较于单独24小时处理,拉帕替尼抑制反馈信号传导的能力降低,但化合物3在它抑制信号传导的能力方面显示少许乃至不显示转变-并且在1μm下显示完全抑制(图6h)。在也依赖于nrg自分泌信号传导的fadu细胞的情况下获得类似结果(图20a-图20b)。

为确定在体内使用化合物3的可行性,我们分析在小鼠中静脉内或腹膜内施用之后的药物动力学(图14),并且也对于实施例i中的两种化合物进行报道。

蛋白质激酶的构象动力学对它们的功能以及对激酶驱动的信号传导路径的许多可适应特征诸如过敏、绝缘、反馈抑制、前馈活化和脱敏至关重要。特定激酶构象也提供对可在设计抑制剂时加以利用以甚至在充分保守的蛋白质家族之中获得选择性的独特结构特征的获取。dfg内旋/α-c外旋结合抑制剂拉帕替尼以它的苯甲基醚取代基靶向非活性状态的激酶。迄今为止主要未了解的是i型抑制剂对使所靶向激酶的活性状态稳定的机理的易感性,所述机理导致如我们在此处描述的药物抗性。

因此,挑战在于开发her2/her3异二聚体的其选择性不依赖于与非活性状态结合的强力抑制剂。为发现这种抑制剂,我们转向基于细胞的筛选,其已显示鉴定靶向蛋白质在它的内源性环境中的相关构象的新型激酶抑制剂的独特能力。对约100万种小分子的筛选揭示其效能和选择性通过迭代性各轮药物化学处理而得以改进的新型抑制剂。所得egfr家族抑制剂显示抑制突变活化形式的her2以及nrg稳定的her2/her3信号传导复合物的惊人能力,其两者均对临床抑制剂拉帕替尼不敏感。

我们的抑制剂的一个独特性状是它们不仅能够与her2,而且也能够与her3的激酶结构域相互作用。

尽管我们的方法设法发现可解决抑制活性her2/her3异二聚体的挑战的单一物质,但使用her2靶向抗体帕妥珠单抗与t-dm1联合的替代性策略也已显示是有效的。这个治疗方案将需要足够剂量的两种药物始终存在以达成活性,因为任一物质单独不能在nrg存在下抑制her2驱动的细胞的信号传导或生长[20]。另外,这个基于双重抗体的策略将不能靶向her2的p95片段,此与曲妥珠单抗抗性[42,43]和不良临床结果[44,45]相关联。

用以靶向nrg刺激的her2/her3异二聚体的另一潜在策略在于使用her2的不可逆抑制剂,例如来那替尼。

f.材料和方法

细胞培养和试剂。bt-474、mcf-7、nci-h1781、chl-1、fadu购自atcc,cw-2细胞购自riken细胞库,hek293t细胞购自ucsf细胞培养机构,并且ecopack-293细胞购自clontech。sk-br-3细胞和亲本ba/f3细胞从ucsf获得。所有细胞系都在37℃和5%co2下维持。bt-474、nci-h1781、cw-2、axl+ba/f3和2yf/3egba/f3细胞在rpmi-1640(gibco)+10%fbs中维持。mcf-7、chl-1、fadu、hek293t和ecopack-293细胞在dmem(gibco)+10%fbs中维持。sk-br-3细胞在麦考伊氏5a(mccoy’s5a)(gibco)+10%fbs中维持。亲本ba/f3在补充有10ng/mlil-3的rpmi-1640+10%fbs中维持。2yf/3wt、2yf/3tm、2yftm/3wt、2yftm/3tm、2yf-l755s/3wt、2yf-yvma/3wt和2yf-vc/3wtba/f3细胞在补充有6.25ng/mlnrg的rpmi-1640+10%fbs中维持。

拉帕替尼和tak-285购自selleckchem,并且等分并在-20℃下以10mmdmso储备物形式储存。磷酸egfr(y1068)抗体(目录号3777)、egfr抗体(目录号4267)、磷酸her2(y1221/y1222)抗体(目录号2243)、her2抗体(目录号2165)、磷酸her3(y1289)抗体(目录号2842)、her3抗体(目录号12708)、her4抗体(目录号4795)、磷酸akt(t308)抗体(目录号2965)、akt抗体(目录号2920)、磷酸erk抗体(目录号9101)、erk抗体(目录号4695)、磷酸s6(s240/244)抗体(目录号2215)、s6抗体(目录号2217)、磷酸4-ebp1(t37/46)抗体(目录号2855)、4ebp1抗体(目录号9644)、α-微管蛋白抗体(目录号3873)和人神经调节蛋白-1(目录号5218)购自cellsignalingtechnologies。小鼠il-3(目录号pmc0034)购自gibco。

克隆和ba/f3细胞选择。根据标准方案对pcdna3.1中的人her2和her3序列进行定点诱变。将所需构建体gibson克隆至含有puro抗性(her3、axl)或neo抗性(her2)基因的pmscv质粒(clontech)中[46]。所有构建体的序列都用dna测序确认。为产生病毒,根据制造商方案,使用转脂胺ltx(invitrogen),用所需pmscv质粒转染6孔板中的ecopack-293细胞。在转染之后8小时交换培养基。在转染之后48小时,将病毒上清液经0.2μm过滤器过滤,并且添加至6孔板的含有于1mlrpmi培养基中的2x106个ba/f3细胞的一个孔中,所述培养基含有40%fbs、10ngil-3和4μg聚凝胺(sigma)。接着将细胞在室温下在2,000xg下离心90分钟,放回孵育器中持续24小时,接着添加至含有补充有10ng/ml的il-3的新鲜rpmi-1640培养基的t-75烧瓶中,并且再孵育24小时。

对于2yf/3wt细胞,根据以上方案首先用her3转导亲本细胞,接着在500xg下短暂离心5分钟并再混悬于补充有10ng/mlil-3和3μg/ml嘌呤霉素(invitrogen)的培养基中。使细胞在这些条件下维持7天,根据需要进行传代。在7天之后,将细胞短暂离心,用新鲜培养基洗涤,接着用于根据以上方案用her2yf病毒进行后续轮转导。在第二转导之后48小时,将细胞再混悬于含有10ng/mlil-3和800μg/mlg418(invitrogen)的rpmi-1640中。使细胞在这些条件下维持7天,根据需要进行传代。在7天之后,将细胞短暂离心,用新鲜培养基洗涤,接着混悬于补充有10ng/ml的nrg的培养基中。使细胞在这些条件下维持7天以选择2yf/3wtba/f3细胞的nrg依赖性群体,接着如上所述加以维持。使用指示的构建体,将相同方案用于2yf-l755s/3wt、2yf-yvma/3wt和2yf-vc/3wt细胞系。

对于her2yf/3tm、her2yftm/3wt和her2yftm/3tmba/f3细胞系,使用相同方案,例外之处是首先针对指示的her2构建体(g418抗性)的表达,随后针对指示的her3构建体(嘌呤霉素抗性)的表达选择群体。

对于her2yf/3egba/f3细胞,根据用于her2yf/3tmba/f3的方案进行选择,例外之处是在il-3非依赖性选择期间不在培养基中补充nrg。

对于axl+细胞,将经转导细胞在500xg下短暂离心5分钟,并且再混悬于补充有10ng/mlil-3和3μg/ml嘌呤霉素(invitrogen)的培养基中。使细胞在这些条件下维持7天,根据需要进行传代。在7天之后,将细胞短暂离心,用新鲜培养基洗涤,接着混悬于无il-3培养基中。使细胞在这些条件下维持2周以选择axl+驱动的细胞的il-3非依赖性群体。

增殖测定。对于粘附细胞系,将细胞涂铺于不透明白色96孔板(greiner目录号655083)上,并且使其粘附过夜。次日,将培养基变换为如所指示的含有dmso或指示浓度的药物加nrg(50ng/ml最终浓度)的新鲜培养基。将板在37℃下孵育72小时,并且根据制造商方案,使用celltiterglo(promega)对增殖进行读出。对于ba/f3细胞增殖,在96孔板的孔中组合细胞、药物稀释液和任何必需生长因子(10ng/mlil-3或6.25ng/mlnrg)。将板在37℃下孵育48小时,并且根据制造商方案,使用celltiterglo对增殖进行读出。对于所有标准化测定,使增殖相对于dmso对照条件加以标准化。所有图都在graphpadprism6中绘制,并且以log(抑制剂)相对于响应的非线性回归拟合,具有所显示的可变斜率。除非另外指示,否则所有图都是各自以技术性一式三份进行的生物性一式三份测定的平均值(+/-标准偏差)。如果仅进行一个生物性重复测定,那么标准偏差由技术性重复测定获得。

免疫印迹。使细胞在6孔板中生长,并且根据指示的条件加以处理,此时将培养基吸出,将细胞用1ml的冷pbs洗涤,接着将所述pbs吸出,并且使板在-80℃下冷冻。使冷冻细胞在板上在补充有1x磷酸酶(phostop,roche)和1x蛋白酶(complete-mini片,roche)抑制剂的含有50mmtris(ph7.5)、150mmnacl、1mmedta和1%tritonx-100的缓冲液中解冻。刮擦溶解产物,转移至eppendorf管中,并且通过在4℃下在20,000xg下离心20分钟来加以澄清化。将澄清溶解产物转移至冷却清洁管中,并且通过bradford法(bio-rad)来使蛋白质浓度标准化。标准化溶解产物用laemmli上样缓冲液稀释,并且使10μg总蛋白质在4-12%梯度凝胶(invitrogen)上跑动,接着将其转移至.45μm硝化纤维素(bio-rad)中并根据制造商推荐使用指示的初级抗体加以分析。根据制造商推荐使用irdye二级抗体(li-cor)检测初级抗体,并且在odyssey成像器(li-cor)上扫描。将所扫描图像剪裁,并且在adobeillustrator6中汇集。

对于her3免疫沉淀,以与以上相同的方式处理细胞,但在补充有1x磷酸酶(phostop,roche)和1x蛋白酶(完整mini片,roche)抑制剂的含有20mmtris(ph=7.5)、150mmnacl、1mmedta和1%曲通x-100的缓冲液中使细胞溶解。在4℃下用her3抗体(cst,目录号12708)使1mg总蛋白质免疫沉淀过夜,随后与蛋白a珠粒(cst,目录号8687)一起在室温下孵育30分钟。将珠粒用溶解缓冲液洗涤3次,通过在3xlaemmli缓冲液中煮沸来洗脱,并且通过如上所详述的western印迹来分析。

高通量筛选和分析。对于化合物筛选,将20nl1mm化合物dmso溶液转移(echolabcyte)至白色1,536孔板中。随后,使用自动板填充器(kalypsys)将细胞接种在5μl生长培养基(每孔500个细胞)中,从而产生4μm化合物浓度。各测定板包括中性(仅dmso)和抑制剂(拉帕替尼)对照孔。2天后添加celltiter-glo试剂(promega,2μl/孔)。在10分钟之后,使用自动板读取器(viewlux或envision,perkin-elmer)读取发光信号。使用genedatascreener软件分析数据,根据中性对照加以标准化。基于每个板计算各测试化合物的抑制百分比,并且相较于dmso对照显示超过50%发光信号抑制的所有化合物都挑选为初级命中物以进行一式三份确认。在2/3重复测定中确认为>50%抑制的命中物随后在亲本ba/f3+il3细胞的情况下测定,并且无毒命中物(在亲本细胞的情况下<30%抑制)进一步在2yf/3wt+nrg、亲本baf3+il-3和baf3-axl细胞的情况下以剂量响应方式测定以鉴定在nrg存在下选择性抑制2yf/3wt细胞的命中物。

体外激酶组筛选。在100nm下对化合物2的体外剖析由nanosyn进行。

实时细胞生长测定。将chl-1细胞涂铺在透明底部黑色96孔板(corning,目录号3904)中,并且使其粘附过夜。次日,将培养基变换为含有dmso或指示浓度的药物的新鲜培养基。使用在incucytezoom(essenbioscience)上获取的每孔2个亮视野图像每2小时持续96小时测量汇合。数据在graphpadprism6中绘图,并且是各自以技术性一式三份进行的生物性一式两份测定的平均值。

体外her2激酶测定。如下一式三份进行采用her2激酶结构域(signalchem)的体外激酶测定。向9μl的2.5x激酶和底物于反应缓冲液中的溶液中添加3μl的于10%dmso:水中的5xdmso或抑制剂稀释液。在室温下孵育抑制剂/激酶溶液10分钟。激酶测定通过添加3μl5xatp溶液来启动,并且操作15分钟。最终反应条件是50mmtris(ph7.4)、5mmmncl2、0.01%吐温-20、2mmdtt、100μme4y底物(signalchem)、15nmher2、2%dmso、50μmatp和1μciγ32p-atp。在15分钟之后,将3μl各反应吸移于磷酸纤维素薄片(p81,whatman)上,并且使其干燥。薄片接着用0.5%磷酸溶液洗涤4x5分钟,干燥,并且暴露于磷光体屏过夜。在typhoon9500上进行磷光体成像,在imagequant5.2中定量图像强度,相对于dmso对照加以标准化,并且在graphpadprism6中绘制。

her3thermofluor测定。使用标准方案将her3门卫突变(t787m)引入pfastbac质粒中的her3酪氨酸激酶结构域中。野生型her3与t787mher3两者均根据先前公开方案[35]来纯化。thermofluor反应一式两份进行,并且如下加以设置。将1μl的于40%dmso:水中的抑制剂或dmso稀释液添加至19μl的含her3激酶结构域的反应缓冲液中。最终反应溶液含有于96孔低断面的白色pcr板(usascientific)的各孔中的100mmmops、200mmnacl、5%甘油、5mmmgcl2、0.1mmdtt、5xsypro橙、2μm激酶、2%dmso和20μm抑制剂。上下吸移溶液以进行混合,用tempassure透明pcr平帽(usascientific)密封,在500xg下离心30秒,并且在25℃下初始孵育10分钟之后在stratagenemx3005prt-pcr机中以每30秒0.5℃增量从25℃加热至95℃。在各30秒时期结束时以492nm的激发波长和610nm的发射波长测量荧光。为获得熔解温度,使荧光信号相对于那个孔的最大荧光信号加以标准化。丢弃在孔已达到最大信号之后的值,并且在graphpadprism6中相对于波耳兹曼(boltzmann)等式来拟合信号。将δtm计算为化合物处理的激酶相较于dmso对照之间的熔解温度差异。

转染her2激酶活性。使用标准方案将her2门卫突变(t798m)引入pcdna3.1中的her2基因中。根据制造商方案,使用转脂胺ltx,用指示的pcdna3.1her2构建体转染hek293t细胞。在转染之后24小时,将培养基交换成新鲜含药物培养基。在1小时药物处理之后,根据以上方案处理细胞以获得免疫印迹。

细胞死亡测定。将细胞涂铺在透明底部黑色96孔板(corning,目录号3904)中,并且使其粘附过夜。次日,将培养基变换为含有1x浓度的celltox绿(promega)和dmso或指示浓度的药物和nrg的新鲜培养基。使细胞生长72小时,此后,使用incucytezoom测量死细胞的数目。在72小时读取之后立刻,将5μl的1.25%曲通x-100添加至各孔中,接着在37℃下孵育30分钟以使所有细胞溶解,接着通过incucyte来计数。细胞死亡百分比通过用在72小时时计数的死细胞的数目除以在清洁剂处理之后含dna总细胞数来计算。值是各自以技术性一式三份进行的生物性一式三份测定的平均值,并且在graphpadprism6中绘制。

结晶和结构测定。完全如先前所述[34]进行egfr672-998/v924r蛋白质表达和纯化。对于egfrtkdv924r/55a结构,在含有150mmnacl和2mmdtt的20mmtris–hcl(ph8.0)中将egfrtkd蛋白浓缩至8mg/ml。在21℃下使蛋白质与过量的药物2(1:2摩尔比)在1.34m硫酸铵、1.34%(v/v)peg400和0.1m乙酸钠/乙酸的储集溶液(ph5.5)中共结晶于悬滴中。将晶体于添加有20%(w/v)甘油的储集溶液中加以低温保护,并且在液氮中快速冷冻。在aps(advancedphotonsource)处的gm/ca的光束线23id-b下收集衍射数据,其中晶体衍射达到并且使用hkl2000进行处理(参见表2)。结构通过使用phaser进行分子置换来解析,其中活性egfr(wt)tkd结构(pdb1m17)作为初始搜索模型。使用coot进行的重复循环的手动构建/重建与采用refmac和phenix进行的各轮细化交替,加上使用phenix计算复合省略图。通过prodrg来产生化合物2的坐标、参数文件和分子拓扑结构[47]。数据收集和细化统计显示于表2中,并且用pymol产生结构图。

her3自体磷酸化测定。完全如先前所述[35]进行erbb3-icd665-1323野生型表达和纯化。为监测自体磷酸化变化,使1μmerbb3-icd665-1323蛋白与抑制剂(图中指示的不同浓度)和dogs-ni-nta(如zhang等[4]中所述制备)一起在25℃下在含有200mmnacl、二价阳离子(2mmmncl2加5mmmgcl2)、5%甘油、0.1mmdtt和200μmatp的100mmmops(ph7.4)中孵育1小时,并且通过添加50mmedta和sds-page凝胶上样缓冲液来终止反应以通过sds-page和用磷酸酪氨酸抗体(py20)和(his)5抗体进行的免疫印迹来快速定性比较自体磷酸化。

对化合物3的药物动力学评估。通过biotranex来对化合物3进行药物动力学剖析。

g.化学合成

一般性方法:在密封小瓶中在磁力搅拌下进行反应。所有商业试剂都不经进一步纯化即使用。所有微波反应都在discover系统(cem)上进行。使用预装填有40-60微米二氧化硅(teledyneisco)的柱筒,在combiflashrf+上进行硅胶色谱法。所有rp-hplc都用配备有xbridge制备型c18柱的waters2545二元梯度模块进行,使用h2o+0.1%甲酸和ch3cn+0.1%甲酸(5-95%梯度),同时在254nm下监测。与配备有behc18柱的acquityuplc一起,在waterstq检测器上以正性和负性模式记录低分辨率质谱(lc/esi-ms)。在brukeravanceiiihd400波谱仪或brukeravancedrx500波谱仪上记录1h和13cnmr波谱,并且以溶剂峰为参照。偶合常数(j)以赫兹报道,化学位移以δ(ppm)报道为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)或m(多重峰)。

1-(3-(4-((4-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙酮(1):将具有搅拌棒的含有19.3mg5-苯基-邻甲氧基苯胺(0.097mmol)、25.1mg3-溴-4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.11mmol)、9.2μl冰乙酸(0.16mmol)和1ml正丁醇的微波管封盖,并且在微波反应器中加热至130℃,持续15分钟。使反应冷却,并且通过旋转蒸发来浓缩。使残余物在乙醇中重结晶以产生30.7mg呈白色固体状的粗物质4。将粗物质4添加至具有搅拌棒的含有于1.5ml二噁烷:h2o(3:1)中的54.2mg3-乙酰基苯基-硼酸(0.31mmol)和68.5mg磷酸钾(0.31mmol)的微波管中,其用氩气鼓泡5分钟。接着将6.3mgxphospdg2(.0078mmol)和7.8mgsphos(.016mmol)添加至微波管中,其用氩气净化并在微波中加热至150℃,持续20分钟。使反应冷却,在真空中浓缩,并且残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂,己烷:etoac=3:1至1:3)纯化以产生26.4mg(历经2步,62.5%)呈白色粉末状的1。ms(es+)m/z436.9(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ1.66(s,3h),3.60(s,3h),7.08(d,1h,j=8.6hz),7.33(m,2h),7.47(t,2h,j=7.7hz),7.62(m,2h),7.84(t,1h,j=7.7hz),7.98(s,1h),8.06(dt,1h,j=7.7,1.3hz),8.21(dt,1h,j=7.8,1.3hz),8.33(t,1h,j=1.5hz),8.60(s,1h),9.12(d,1h,j=2.2hz),14.04(s,1h);13cnmr(dmso-d6,400mhz)δ27.29,56.19,99.25,111.45,118.68,121.87,126.84,127.38,128.70,128.86,129.08,129.40,130.35,133.3,133.73,133.97,137.98,140.71,143.5,148.09,154.45,155.99,156.1,198.1。

2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)呋喃(5):含有搅拌棒以及166.3mg4-溴-2-硝基苯甲醚(.72mmol)和247.6mg2-呋喃基硼酸mida酯(1.11mmol)于4.35ml1,2二甲氧基乙烷和2.9ml含1mna2co3的h2o中的溶液的小瓶用氩气鼓泡5分钟。添加172mg四(三苯基膦)钯(0)(0.15mmol),并且反应用氩气净化并在80℃下搅拌12小时。使反应冷却,并且将水添加至反应混合物中,其用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发来浓缩。残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂,己烷:etoac=1:0至3:1)纯化以产生140.4mg(89%)呈黄色固体状的5。ms(es+)m/z220.4(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.96,(s,3h),6.62(dd,1h,j=3.4,1.8hz).7.03(dd,1h,j=3.4,0.7hz),7.44(d,1h,j=9.1hz),7.77(dd,1h,j=1.8,0.7hz),7.97(dd,1h,j=8.8,2.3hz),8.17(d,1h,j=2.3hz);13cnmr(dmso-d6,500mhz)δ57.31,106.85,112.74,115.50,120.06,123.67,129.43,140.11,143.72,151.28,151.37。

5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯胺(6):向含有搅拌棒以及含131.4mg5(0.6mmol)的2mlthf的小瓶中添加686μl冰乙酸(12mmol)。在0℃下搅拌溶液5分钟,并且添加1.178g粉状锌(18mmol)。使反应历经1小时升温至室温。反应接着用meoh稀释,过滤,并且在真空中浓缩。所得残余物用3份二氯甲烷从饱和碳酸氢钠萃取。汇合的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并且浓缩以产生94.4mg(83%)呈灰白色固体状的6。ms(es+)m/z190.6(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.79(s,3h),4.82(s,2h),6.51(dd,1h,j=3.3,1.8hz),6.6(dd,1h,j=3.3,0.7hz),6.83(d,1h,j=8.5hz),6.9(dd,1h,j=8.3,2.1hz),6.99(d,1h,j=2.07hz),7.63(dd,1h,1.7,0.7hz);13cnmr(dmso-d6,400mhz)δ55.82,103.8,109.44,111.17,112.22,112.42,123.95,138.32,142.08,146.58,154.45。

3-(呋喃-2-基)-n-(5-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2):通过与对于化合物1所述的方法类似的方法,历经2步以66%产率获得呈白色粉末状的2。ms(es+)m/z374.2(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ4.02(s,3h),6.60(dd,1h,j=33,1.8hz),6.81(dd,1h,j=3.3,0.7hz),6.83(dd,1h,j=3.4,1.8hz),7.09(dd,1h,j=3.5,0.7hz),7.21(d,1h,j=8.7hz),7.45(dd,1h,j=8.5,2.1hz),7.75(dd,1h,j=1.7,0.6hz),8.02(dd,1h,j=1.8,0.7hz),8.57(s,1h),9.25(d,1h,j=2.2hz),9.64(s,1h),14.05(s,1h);13cnmr(dmso-d6,400mhz)δ56.97,97.96,104.93,108.49,111.7,112.45,113.15,116.44,119.34,123.71,128.84,142.76,143.88,147.91,148.54,153.77,154.03,155.92,156.15。

3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)呋喃(8):通过与对于化合物5所述的方法类似的方法,以90%产率获得呈黄色固体状的8。ms(es+)m/z220.4(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.95(s,3h),7.04(dd,1h,j=1.9,0.9),7.39(d,1h,j=8.8),7.76(t,1h,j=1.7),7.91(dd,1h,j=8.7,2.4),8.12(d,1h,j=2.4hz),8.27(m,1h);13cnmr(dmso-d6,500mhz)δ57.23,109.05,115.23,121.8,124.26,125.26,131.50,140.17,145.00,150.94。

5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯胺(9):通过与对于化合物6所述的方法类似的方法,以92%产率获得呈浅黄色固体状的9。ms(es+)m/z190.7(m+h)+11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.77(s,3h),4.71(s,2h),6.75(m,1h),6.77(d,1h,2.10),6.80(d,1h,8.35hz),6.85(d,1h,j=2.0hz),7.67(t,1h,j=1.7hz),7.90(m,1h);13cnmr(dmso-d6,400mhz)δ58.82,109.26,111.27,111.60,114.23,125.06,126.74,138.20,138.24,144.28,146.18。

n-(5-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3):将具有搅拌棒的含有45.0mg9(0.24mmol)、62.7mg7-溴-6-氯-7-去氮杂嘌呤(0.27mmol)、22.2μl冰乙酸(0.39mmol)和2.5ml正丁醇的微波小瓶封盖,并且在微波反应器中加热至130℃,持续17分钟。使反应冷却,并且通过旋转蒸发来浓缩。使残余物在乙醇中重结晶以产生35.5mg呈棕色固体状的粗物质10。将粗物质10添加至具有搅拌棒的含有于1ml二噁烷:h2o(3:1)中的70.2mg1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.36mmol)和81mg磷酸钾(0.38mmol)的微波管中,其用氩气鼓泡5分钟。接着将7.5mgxphospdg2(.0097mmol)和7.3mgsphos(0.018mmol)添加至微波管中,其用氩气净化并在微波中加热至150℃,持续20分钟。使反应冷却,并且在rp-hplc上操作。在真空中浓缩含有产物的级分,并且残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂,己烷:etoac=3:1至0:1)纯化以产生12.4mg(历经2步,15%)呈灰白色粉末状的3。ms(es-)m/z371.6(m-h)-11hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.92(s,3h),6.72(d,1h,j=2.2),6.87(dd,1h,j=1.8,0.8hz),7.08(d,1h,j=8.60hz),7.27(dd,1h,j=8.3,2.2hz),7.73(m,2h),7.83(d,1h,j=2.3hz),8.04(m,1h),8.28(s,1h),8.78(d,1h,j=2.2hz),11.67(s,1h),11.93(s,1h),12.79(s,1h););13cnmr(dmso-d6,400mhz)δ56.63,101.33,101.94,109.20,109.40,111.79,120.34,120.62,121.11,124.46,126.60,130.01,130.65,138.67,144.51,146.87,149.99,151.86,152.14,154.94。

不可逆抑制剂设计和化合物8156合成:

h.抑制数据

表7.测定结果。

表8.测定数据。下表中的化合物可以连接号(例如8-089)或不以连接号(例如8089)书写,并且应了解这些代表同一化合物。

i.药物动力学和稳定性研究

表9a.在雄性cd-1小鼠中静脉内施用之后对化合物8168b的药物动力学研究。研究细节包括:动物物种/品系/性别:小鼠/cd-1/雄性;动物的数目:3;施用途径:静脉内;取样方法:眶后;喂食条件:禁食;剂量(mg/kg):2;剂量体积(ml/kg):5;浓度(mg/ml):0.4;配制媒介物:于22%peg300/15%dmso/63%pbs中的溶液;样品/收集类型:血液收集;抗凝剂:k2edta;取样时间点:血液:0.083、0.25小时、1小时、3小时、5小时、8小时、24小时。

表9b.在雄性cd-1小鼠中腹膜内施用之后对化合物8168b的药物动力学研究。研究细节包括:动物物种/品系/性别:小鼠/cd-1/雄性;测试条目:sccx155;动物的数目:3;施用途径:腹膜内;取样方法:眶后;喂食条件:禁食;剂量(mg/kg):2;剂量体积(ml/kg):5;浓度(mg/ml):0.4;配制媒介物:于22%peg300/15%dmso/63%pbs中的溶液;样品/收集类型:血液收集;抗凝剂:k2edta;取样时间点:血液:0.25小时、1小时、3小时、5小时、8小时、24小时。

表10a.在雄性cd-1小鼠中静脉内施用之后对化合物8168c的药物动力学研究。研究细节包括:动物物种/品系/性别:小鼠/cd-1/雄性;测试条目:sccx156;动物的数目:3;施用途径:静脉内;取样方法:眶后;喂食条件:禁食;剂量(mg/kg):2;剂量体积(ml/kg):5;浓度(mg/ml):0.4;配制媒介物:于22%peg300/15%dmso/63%pbs中的溶液;样品/收集类型:血液收集;抗凝剂:k2edta;取样时间点:血液:0.083、0.25小时、1小时、3小时、5小时、8小时、24小时。

表10b.在雄性cd-1小鼠中腹膜内施用之后对化合物8168c的药物动力学研究。研究细节包括:动物物种/品系/性别:小鼠/cd-1/雄性;测试条目:sccx156;动物的数目:3;施用途径:腹膜内;取样方法:眶后;喂食条件:禁食;剂量(mg/kg):2;剂量体积(ml/kg):5;浓度(mg/ml):0.4;配制媒介物:于22%peg300/15%dmso/63%pbs中的溶液;样品/收集类型:血液收集;抗凝剂:k2edta;取样时间点:血液:0.25小时、1小时、3小时、5小时、8小时、24小时。

表11.her3小鼠肝微粒体稳定性测定研究结果。

参考文献:1.lemmon,m.a.etal.coldspringharborperspectivesinbiology6,a020768-a020768(2014).2.kovacs,e.,zorn,j.a.,huang,y.,barros,t.&kuriyan,j.annurevbiochem84,739-764(2015).3.doerner,a.,scheck,r.&schepartz,a.chembiol22,776-784(2015).4.zhang,x.,gureasko,j.,shen,k.,cole,p.a.&kuriyan,j.cell125,1137-1149(2006).5.schneider,m.r.&yarden,y.oncogene(2015).doi:10.1038/onc.2015.372;6.yarden,y.,yarden,y.,sliwkowski,m.x.&sliwkowski,m.x.natrevmolcellbiol2,127-137(2001).7.brewer,m.r.etal.proceedingsofthenationalacademyofsciences110,e3595(2013).8.wang,z.etal.natstructmolbiol18,1388-1393(2011).9.foster,s.a.etal.cancercelldoi:10.1016/j.ccell.2016.02.010.10.lee-hoeflich,s.t.etal.cancerres68,5878-5887(2008).11.tzahar,e.etal.mol.cell.biol.16,5276-5287(1996).12.russo,p.etal.cancerres72,2672-2682(2012).13.jaiswal,b.s.etal.cancercell23,603-617(2013).14.lee,d.y.,wilson,t.r.,shames,d.s.,berry,l.&settleman,j.cancercell20,158-172(2011).15.bose,r.etal.cancerdiscovery3,224(2012).16.wang,s.e.etal.cancercell10,25-38(2006).17.greulich,h.etal.procnatlacadsciusa109,14476-14481(2012).18.geyer,c.e.etal.nengljmed355,2733-2743(2006).19.verma,s.etal.nengljmed367,1783-1791(2012).20.lewisphillips,g.d.etal.clinicalcancerresearch20,456(2013).21.wilson,t.r.etal.nature487,505-509(2012).22.sergina,n.v.etal.nature445,437(2007).23.chakrabarty,a.,sanchez,v.,kuba,m.g.,rinehart,c.&arteaga,c.l.proceedingsofthenationalacademyofsciences109,2718(2011).24.chandarlapaty,s.etal.cancercell19,58-71(2011).25.amin,d.n.etal,scitranslmed2,16ra7(2010).26.das,p.m.etal.oncogene29,5214-5219(2010).27.sartor,c.i.etal.mcb21,4265-4275(2001).28.aertgeerts,k.etal.jbiolchem286,18756-18765(2011).29.wood,e.r.etal.cancerres64,6652-6659(2004).30.littlefield,p.etal.scisignal7,ra114-ra114(2014).31.brewer,m.r.etal.molcell34,641(2009).32.warmuth,m.,kim,s.,gu,x.-j.,xia,g.&adrian,currentopinioninoncology19,55-60(2006).33.jura,n.etal.cell137,1293-1307(2009).34.park,j.h.,liu,y.,lemmon,m.a.&radhakrishnan,r.biochemj448,417-423(2012).35.shi,f.,telesco,s.e.,liu,y.,radhakrishnan,r.&lemmon,m.a.procnatlacadsciusa107,7692-7697(2010).36.jura,n.etal.procnatlacadsciusa106,21608-21613(2009).37.rexer,b.n.etal.clincancerres19,5390-5401(2013).38.vivanco,i.etal.cancerdiscovery2,458-471(2012).39.yoshida,t.,kakegawa,j.,yamaguchi,t.&hantani,y.oncotarget(2012).40.adrián,f.j.etal.naturechemicalbiology2,95-102(2006).41.xie,t.etal.naturechemicalbiology10,1006(2014).42.scaltriti,m.etal.jnatlcancerinst99,628-638(2007).43.chandarlapaty,s.etal.oncogene29,325-334(2009).44.sperinde,j.etal.clincancerres16,4226-4235(2010).45.sáez,r.etal.clincancerres12,424-431(2006).46.gibson,d.g.etal.natmeth6,343-345(2009).47.schüttelkopf,a.w.&vanaalten,d.m.f.actacrystallogrdbiolcrystallogr60,1355-1363(2004).

序列表

<110>theregentsoftheuniversityofcalifornia

novotny,christopher

shokat,kevanm.

shen,weijun

<120>erbb抑制剂及其用途

<130>48536-586001wo

<150>us62/324,864

<151>2016-04-19

<160>3

<170>patentin3.5版

<210>1

<211>1342

<212>prt

<213>智人

<400>1

metargalaasnaspalaleuglnvalleuglyleuleupheserleu

151015

alaargglysergluvalglyasnserglnalavalcysproglythr

202530

leuasnglyleuservalthrglyaspalagluasnglntyrglnthr

354045

leutyrlysleutyrgluargcysgluvalvalmetglyasnleuglu

505560

ilevalleuthrglyhisasnalaaspleuserpheleuglntrpile

65707580

arggluvalthrglytyrvalleuvalalametasnglupheserthr

859095

leuproleuproasnleuargvalvalargglythrglnvaltyrasp

100105110

glylysphealailephevalmetleuasntyrasnthrasnserser

115120125

hisalaleuargglnleuargleuthrglnleuthrgluileleuser

130135140

glyglyvaltyrileglulysasnasplysleucyshismetaspthr

145150155160

ileasptrpargaspilevalargaspargaspalagluilevalval

165170175

lysaspasnglyargsercysproprocyshisgluvalcyslysgly

180185190

argcystrpglyproglysergluaspcysglnthrleuthrlysthr

195200205

ilecysalaproglncysasnglyhiscyspheglyproasnproasn

210215220

glncyscyshisaspglucysalaglyglycysserglyproglnasp

225230235240

thraspcysphealacysarghispheasnaspserglyalacysval

245250255

proargcysproglnproleuvaltyrasnlysleuthrpheglnleu

260265270

gluproasnprohisthrlystyrglntyrglyglyvalcysvalala

275280285

sercysprohisasnphevalvalaspglnthrsercysvalargala

290295300

cysproproasplysmetgluvalasplysasnglyleulysmetcys

305310315320

gluprocysglyglyleucysprolysalacysgluglythrglyser

325330335

glyserargpheglnthrvalaspserserasnileaspglypheval

340345350

asncysthrlysileleuglyasnleuasppheleuilethrglyleu

355360365

asnglyaspprotrphislysileproalaleuaspproglulysleu

370375380

asnvalpheargthrvalarggluilethrglytyrleuasnilegln

385390395400

sertrpproprohismethisasnpheservalpheserasnleuthr

405410415

thrileglyglyargserleutyrasnargglypheserleuleuile

420425430

metlysasnleuasnvalthrserleuglypheargserleulysglu

435440445

ileseralaglyargiletyrileseralaasnargglnleucystyr

450455460

hishisserleuasntrpthrlysvalleuargglyprothrgluglu

465470475480

argleuaspilelyshisasnargproargargaspcysvalalaglu

485490495

glylysvalcysaspproleucysserserglyglycystrpglypro

500505510

glyproglyglncysleusercysargasntyrserargglyglyval

515520525

cysvalthrhiscysasnpheleuasnglygluproargglupheala

530535540

hisglualaglucysphesercyshisproglucysglnprometglu

545550555560

glythralathrcysasnglyserglyseraspthrcysalaglncys

565570575

alahispheargaspglyprohiscysvalsersercysprohisgly

580585590

valleuglyalalysglyproiletyrlystyrproaspvalglnasn

595600605

glucysargprocyshisgluasncysthrglnglycyslysglypro

610615620

gluleuglnaspcysleuglyglnthrleuvalleuileglylysthr

625630635640

hisleuthrmetalaleuthrvalilealaglyleuvalvalilephe

645650655

metmetleuglyglythrpheleutyrtrpargglyargargilegln

660665670

asnlysargalametargargtyrleugluargglygluserileglu

675680685

proleuaspproserglulysalaasnlysvalleualaargilephe

690695700

lysgluthrgluleuarglysleulysvalleuglyserglyvalphe

705710715720

glythrvalhislysglyvaltrpileprogluglygluserilelys

725730735

ileprovalcysilelysvalilegluasplysserglyargglnser

740745750

pheglnalavalthrasphismetleualaileglyserleuasphis

755760765

alahisilevalargleuleuglyleucysproglyserserleugln

770775780

leuvalthrglntyrleuproleuglyserleuleuasphisvalarg

785790795800

glnhisargglyalaleuglyproglnleuleuleuasntrpglyval

805810815

glnilealalysglymettyrtyrleuglugluhisglymetvalhis

820825830

argasnleualaalaargasnvalleuleulysserproserglnval

835840845

glnvalalaasppheglyvalalaaspleuleuproproaspasplys

850855860

glnleuleutyrserglualalysthrproilelystrpmetalaleu

865870875880

gluserilehispheglylystyrthrhisglnseraspvaltrpser

885890895

tyrglyvalthrvaltrpgluleumetthrpheglyalagluprotyr

900905910

alaglyleuargleualagluvalproaspleuleuglulysglyglu

915920925

argleualaglnproglnilecysthrileaspvaltyrmetvalmet

930935940

vallyscystrpmetileaspgluasnileargprothrphelysglu

945950955960

leualaasngluphethrargmetalaargaspproproargtyrleu

965970975

valilelysarggluserglyproglyilealaproglyproglupro

980985990

hisglyleuthrasnlyslysleuglugluvalgluleugluproglu

99510001005

leuaspleuaspleuaspleuglualaglugluaspasnleuala

101010151020

thrthrthrleuglyseralaleuserleuprovalglythrleu

102510301035

asnargproargglyserglnserleuleuserprosersergly

104010451050

tyrmetprometasnglnglyasnleuglyglusercysglnglu

105510601065

seralavalserglysersergluargcysproargprovalser

107010751080

leuhisprometproargglycysleualasergluserserglu

108510901095

glyhisvalthrglyserglualagluleuglnglulysvalser

110011051110

metcysargserargserargserargserproargproarggly

111511201125

aspseralatyrhisserglnarghisserleuleuthrproval

113011351140

thrproleuserproproglyleugluglugluaspvalasngly

114511501155

tyrvalmetproaspthrhisleulysglythrproserserarg

116011651170

gluglythrleuserservalglyleuserservalleuglythr

117511801185

gluglugluaspgluaspgluglutyrglutyrmetasnargarg

119011951200

argarghisserproprohisproproargproserserleuglu

120512101215

gluleuglytyrglutyrmetaspvalglyseraspleuserala

122012251230

serleuglyserthrglnsercysproleuhisprovalproile

123512401245

metprothralaglythrthrproaspgluasptyrglutyrmet

125012551260

asnargglnargaspglyglyglyproglyglyasptyralaala

126512701275

metglyalacysproalasergluglnglytyrgluglumetarg

128012851290

alapheglnglyproglyhisglnalaprohisvalhistyrala

129513001305

argleulysthrleuargserleuglualathraspseralaphe

131013151320

aspasnproasptyrtrphisserargleupheprolysalaasn

132513301335

alaglnargthr

1340

<210>2

<211>1255

<212>prt

<213>智人

<400>2

metgluleualaalaleucysargtrpglyleuleuleualaleuleu

151015

proproglyalaalaserthrglnvalcysthrglythraspmetlys

202530

leuargleuproalaserprogluthrhisleuaspmetleuarghis

354045

leutyrglnglycysglnvalvalglnglyasnleugluleuthrtyr

505560

leuprothrasnalaserleuserpheleuglnaspileglngluval

65707580

glnglytyrvalleuilealahisasnglnvalargglnvalproleu

859095

glnargleuargilevalargglythrglnleuphegluaspasntyr

100105110

alaleualavalleuaspasnglyaspproleuasnasnthrthrpro

115120125

valthrglyalaserproglyglyleuarggluleuglnleuargser

130135140

leuthrgluileleulysglyglyvalleuileglnargasnprogln

145150155160

leucystyrglnaspthrileleutrplysaspilephehislysasn

165170175

asnglnleualaleuthrleuileaspthrasnargserargalacys

180185190

hisprocysserprometcyslysglyserargcystrpglygluser

195200205

sergluaspcysglnserleuthrargthrvalcysalaglyglycys

210215220

alaargcyslysglyproleuprothraspcyscyshisgluglncys

225230235240

alaalaglycysthrglyprolyshisseraspcysleualacysleu

245250255

hispheasnhisserglyilecysgluleuhiscysproalaleuval

260265270

thrtyrasnthraspthrpheglusermetproasnprogluglyarg

275280285

tyrthrpheglyalasercysvalthralacysprotyrasntyrleu

290295300

serthraspvalglysercysthrleuvalcysproleuhisasngln

305310315320

gluvalthralagluaspglythrglnargcysglulyscysserlys

325330335

procysalaargvalcystyrglyleuglymetgluhisleuargglu

340345350

valargalavalthrseralaasnileglngluphealaglycyslys

355360365

lysilepheglyserleualapheleuprogluserpheaspglyasp

370375380

proalaserasnthralaproleuglnprogluglnleuglnvalphe

385390395400

gluthrleuglugluilethrglytyrleutyrileseralatrppro

405410415

aspserleuproaspleuservalpheglnasnleuglnvalilearg

420425430

glyargileleuhisasnglyalatyrserleuthrleuglnglyleu

435440445

glyilesertrpleuglyleuargserleuarggluleuglysergly

450455460

leualaleuilehishisasnthrhisleucysphevalhisthrval

465470475480

protrpaspglnleupheargasnprohisglnalaleuleuhisthr

485490495

alaasnargprogluaspglucysvalglygluglyleualacyshis

500505510

glnleucysalaargglyhiscystrpglyproglyprothrglncys

515520525

valasncysserglnpheleuargglyglnglucysvalgluglucys

530535540

argvalleuglnglyleuproargglutyrvalasnalaarghiscys

545550555560

leuprocyshisproglucysglnproglnasnglyservalthrcys

565570575

pheglyproglualaaspglncysvalalacysalahistyrlysasp

580585590

proprophecysvalalaargcysproserglyvallysproaspleu

595600605

sertyrmetproiletrplyspheproaspglugluglyalacysgln

610615620

procysproileasncysthrhissercysvalaspleuaspasplys

625630635640

glycysproalagluglnargalaserproleuthrserileileser

645650655

alavalvalglyileleuleuvalvalvalleuglyvalvalphegly

660665670

ileleuilelysargargglnglnlysilearglystyrthrmetarg

675680685

argleuleuglngluthrgluleuvalgluproleuthrprosergly

690695700

alametproasnglnalaglnmetargileleulysgluthrgluleu

705710715720

arglysvallysvalleuglyserglyalapheglythrvaltyrlys

725730735

glyiletrpileproaspglygluasnvallysileprovalalaile

740745750

lysvalleuarggluasnthrserprolysalaasnlysgluileleu

755760765

aspglualatyrvalmetalaglyvalglyserprotyrvalserarg

770775780

leuleuglyilecysleuthrserthrvalglnleuvalthrglnleu

785790795800

metprotyrglycysleuleuasphisvalarggluasnargglyarg

805810815

leuglyserglnaspleuleuasntrpcysmetglnilealalysgly

820825830

metsertyrleugluaspvalargleuvalhisargaspleualaala

835840845

argasnvalleuvallysserproasnhisvallysilethraspphe

850855860

glyleualaargleuleuaspileaspgluthrglutyrhisalaasp

865870875880

glyglylysvalproilelystrpmetalaleugluserileleuarg

885890895

argargphethrhisglnseraspvaltrpsertyrglyvalthrval

900905910

trpgluleumetthrpheglyalalysprotyraspglyileproala

915920925

arggluileproaspleuleuglulysglygluargleuproglnpro

930935940

proilecysthrileaspvaltyrmetilemetvallyscystrpmet

945950955960

ileaspserglucysargproargphearggluleuvalsergluphe

965970975

serargmetalaargaspproglnargphevalvalileglnasnglu

980985990

aspleuglyproalaserproleuaspserthrphetyrargserleu

99510001005

leugluaspaspaspmetglyaspleuvalaspalagluglutyr

101010151020

leuvalproglnglnglyphephecysproaspproalaprogly

102510301035

alaglyglymetvalhishisarghisargserserserthrarg

104010451050

serglyglyglyaspleuthrleuglyleugluprosergluglu

105510601065

glualaproargserproleualaprosergluglyalaglyser

107010751080

aspvalpheaspglyaspleuglymetglyalaalalysglyleu

108510901095

glnserleuprothrhisaspproserproleuglnargtyrser

110011051110

gluaspprothrvalproleuprosergluthraspglytyrval

111511201125

alaproleuthrcysserproglnproglutyrvalasnglnpro

113011351140

aspvalargproglnproproserproarggluglyproleupro

114511501155

alaalaargproalaglyalathrleugluargprolysthrleu

116011651170

serproglylysasnglyvalvallysaspvalphealaphegly

117511801185

glyalavalgluasnproglutyrleuthrproglnglyglyala

119011951200

alaproglnprohisproproproalapheserproalapheasp

120512101215

asnleutyrtyrtrpaspglnaspproprogluargglyalapro

122012251230

proserthrphelysglythrprothralagluasnproglutyr

123512401245

leuglyleuaspvalproval

12501255

<210>3

<211>1210

<212>prt

<213>智人

<400>3

metargproserglythralaglyalaalaleuleualaleuleuala

151015

alaleucysproalaserargalaleugluglulyslysvalcysgln

202530

glythrserasnlysleuthrglnleuglythrphegluasphisphe

354045

leuserleuglnargmetpheasnasncysgluvalvalleuglyasn

505560

leugluilethrtyrvalglnargasntyraspleuserpheleulys

65707580

thrileglngluvalalaglytyrvalleuilealaleuasnthrval

859095

gluargileproleugluasnleuglnileileargglyasnmettyr

100105110

tyrgluasnsertyralaleualavalleuserasntyraspalaasn

115120125

lysthrglyleulysgluleuprometargasnleuglngluileleu

130135140

hisglyalavalargpheserasnasnproalaleucysasnvalglu

145150155160

serileglntrpargaspilevalserserasppheleuserasnmet

165170175

sermetasppheglnasnhisleuglysercysglnlyscysasppro

180185190

sercysproasnglysercystrpglyalaglyglugluasncysgln

195200205

lysleuthrlysileilecysalaglnglncysserglyargcysarg

210215220

glylysserproseraspcyscyshisasnglncysalaalaglycys

225230235240

thrglyproarggluseraspcysleuvalcysarglyspheargasp

245250255

glualathrcyslysaspthrcysproproleumetleutyrasnpro

260265270

thrthrtyrglnmetaspvalasnprogluglylystyrserphegly

275280285

alathrcysvallyslyscysproargasntyrvalvalthrasphis

290295300

glysercysvalargalacysglyalaaspsertyrglumetgluglu

305310315320

aspglyvalarglyscyslyslyscysgluglyprocysarglysval

325330335

cysasnglyileglyileglygluphelysaspserleuserileasn

340345350

alathrasnilelyshisphelysasncysthrserileserglyasp

355360365

leuhisileleuprovalalapheargglyaspserphethrhisthr

370375380

proproleuaspproglngluleuaspileleulysthrvallysglu

385390395400

ilethrglypheleuleuileglnalatrpprogluasnargthrasp

405410415

leuhisalaphegluasnleugluileileargglyargthrlysgln

420425430

hisglyglnpheserleualavalvalserleuasnilethrserleu

435440445

glyleuargserleulysgluileseraspglyaspvalileileser

450455460

glyasnlysasnleucystyralaasnthrileasntrplyslysleu

465470475480

pheglythrserglyglnlysthrlysileileserasnargglyglu

485490495

asnsercyslysalathrglyglnvalcyshisalaleucysserpro

500505510

gluglycystrpglyprogluproargaspcysvalsercysargasn

515520525

valserargglyargglucysvalasplyscysasnleuleuglugly

530535540

gluproarggluphevalgluasnserglucysileglncyshispro

545550555560

glucysleuproglnalametasnilethrcysthrglyargglypro

565570575

aspasncysileglncysalahistyrileaspglyprohiscysval

580585590

lysthrcysproalaglyvalmetglygluasnasnthrleuvaltrp

595600605

lystyralaaspalaglyhisvalcyshisleucyshisproasncys

610615620

thrtyrglycysthrglyproglyleugluglycysprothrasngly

625630635640

prolysileproserilealathrglymetvalglyalaleuleuleu

645650655

leuleuvalvalalaleuglyileglyleuphemetargargarghis

660665670

ilevalarglysargthrleuargargleuleuglngluarggluleu

675680685

valgluproleuthrproserglyglualaproasnglnalaleuleu

690695700

argileleulysgluthrgluphelyslysilelysvalleuglyser

705710715720

glyalapheglythrvaltyrlysglyleutrpileprogluglyglu

725730735

lysvallysileprovalalailelysgluleuargglualathrser

740745750

prolysalaasnlysgluileleuaspglualatyrvalmetalaser

755760765

valaspasnprohisvalcysargleuleuglyilecysleuthrser

770775780

thrvalglnleuilethrglnleumetpropheglycysleuleuasp

785790795800

tyrvalarggluhislysaspasnileglyserglntyrleuleuasn

805810815

trpcysvalglnilealalysglymetasntyrleugluaspargarg

820825830

leuvalhisargaspleualaalaargasnvalleuvallysthrpro

835840845

glnhisvallysilethrasppheglyleualalysleuleuglyala

850855860

gluglulysglutyrhisalagluglyglylysvalproilelystrp

865870875880

metalaleugluserileleuhisargiletyrthrhisglnserasp

885890895

valtrpsertyrglyvalthrvaltrpgluleumetthrpheglyser

900905910

lysprotyraspglyileproalasergluileserserileleuglu

915920925

lysglygluargleuproglnproproilecysthrileaspvaltyr

930935940

metilemetvallyscystrpmetileaspalaaspserargprolys

945950955960

phearggluleuileileglupheserlysmetalaargaspprogln

965970975

argtyrleuvalileglnglyaspgluargmethisleuproserpro

980985990

thraspserasnphetyrargalaleumetaspglugluaspmetasp

99510001005

aspvalvalaspalaaspglutyrleuileproglnglnglyphe

101010151020

pheserserproserthrserargthrproleuleuserserleu

102510301035

seralathrserasnasnserthrvalalacysileaspargasn

104010451050

glyleuglnsercysproilelysgluaspserpheleuglnarg

105510601065

tyrserseraspprothrglyalaleuthrgluaspserileasp

107010751080

aspthrpheleuprovalproglutyrileasnglnservalpro

108510901095

lysargproalaglyservalglnasnprovaltyrhisasngln

110011051110

proleuasnproalaproserargaspprohistyrglnasppro

111511201125

hisserthralavalglyasnproglutyrleuasnthrvalgln

113011351140

prothrcysvalasnserthrpheaspserproalahistrpala

114511501155

glnlysglyserhisglnileserleuaspasnproasptyrgln

116011651170

glnaspphepheprolysglualalysproasnglyilephelys

117511801185

glyserthralagluasnalaglutyrleuargvalalaprogln

119011951200

serserglupheileglyala

12051210

当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1