一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种制备帕博西尼关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，尤其涉及一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮的制备方法，属于医药化学
技术领域：
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背景技术：
：帕博西尼(ⅶ)，商品名为ibrance，英文名为palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国fda批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cdk4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于er+/her2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的cdk4/6抑制剂。帕博西尼的cas号为[571190-30-2]，化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。其中原研公司申报研发路线是以2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)为关键中间体来制备帕博西尼，相关化学结构式如下：专利wo2008032157、us20160002223、cn105130986和cn105622638均使用2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅱ)制备帕博西尼，并详细描述了化合物ⅱ的制备方法，即以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶为原料，和环戊胺进行4-位取代反应得2-氯-4-环戊基氨基-5-溴(碘)嘧啶，然后于钯盐催化作用下和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯经suzuki反应偶联、内酰胺化得到2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，再利用nbs或溴素经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，总收率为35.9％至60.6％，反应过程描述为合成路线1。上述制备路线所用原料2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶价格较高，不易获得，钯盐催化剂、3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯价格高，收率不稳定，反应原子经济性低，不利于中间体ⅰ的绿色工业化生产和成本降低。技术实现要素：针对现有技术的不足，为了以价廉易得的原料、简化的工艺流程制备帕博西尼，本发明提供一种制备帕博西尼所需关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，即2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备方法。本发明技术方案如下：一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂和催化剂存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(ⅱ)和环戊胺，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1h,5h)-二酮(ⅲ)；所得化合物(ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中，缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1h,5h)-二酮(ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)；(2)于溶剂或过量氯代试剂下，2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)和氯代试剂反应制备2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅵ)；(3)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅵ)在溶剂中经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)。其中，r为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；r'为甲基或乙基。根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：优选的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氯苯之一或其组合，所述溶剂和式ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，步骤(1)中所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)之一或其组合；所述催化剂的用量和式ⅱ化合物的质量比为0.3-5％；优选的，步骤(1)中所述化合物ⅱ和环戊胺的摩尔比(0.9-3.0):1；酰胺化反应以程序升温下进行，先于50～100℃反应时间2-8小时，然后80～150℃反应时间2-8小时；优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂为n,n-二甲基甲酰胺缩二醇，进一步优选n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇、n,n-二甲基甲酰胺缩二乙醇；甲叉化试剂和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，步骤(1)中甲叉化反应温度为80～130℃，缩合反应时间为3～10小时；优选的，步骤(1)中所述尿素和式ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；所述尿素缩合嘧啶环化反应温度为40～110℃，反应时间为3-8小时；进一步优选，60～95℃搅拌反应2-3小时；优选的，步骤(2)中所述溶剂为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其组合，所述溶剂和式ⅴ化合物的质量比为(0-8):1；优选的，步骤(2)中所述氯代试剂为三氯氧磷、五氯化磷、固体光气、双光气、光气、氯化亚砜之一或其组合，氯代试剂和式ⅴ化合物的摩尔比为(2.0-8.0):1；优选的，步骤(2)中所述氯代反应温度为20～120℃，反应时间2-18小时，进一步优选的，氯代反应温度60℃～100℃，反应时间4-8小时；优选的，步骤(3)中所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二恶烷之一或其组合，所述溶剂和式ⅵ化合物的质量比为(5-15):1；优选的，步骤(3)中所述溴代试剂为溴素、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)之一或其组合，溴代试剂和式ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，步骤(3)中所述溴代反应温度为20～120℃，反应时间为2-20小时，进一步优选的，溴代反应温度60℃～100℃，反应时间3-11小时。本发明利用3-甲基-2-戊烯二酸二酯(ⅱ)和环戊胺于溶剂和催化剂存在下，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1h,5h)-二酮(ⅲ)，然后与甲叉化试剂(n,n-二甲基甲酰胺缩二醇)缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1h,5h)-二酮(ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)，以上过程“一锅法”完成。所得2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)依次经过氯代反应和溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)，可用于制备帕博西尼。本发明的方法采用以下反应路线2：其中，r为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；r'为甲基或乙基。本发明的有益效果：1.本发明不使用价格较高的三卤代嘧啶和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯，所用原料价廉易得，易于操作。2.本发明不使用钯盐催化剂，有利于避免产品重金属残留，利用环戊胺酰胺化，有利于各步中间体的稳定性，有利于官能团进行目标反应的专一性，因此所得产品纯度高，收率稳定，纯度可达到99％以上，总收率可达到71％，三废量少，反应原子经济性高，有利于中间体ⅰ的成本降低和绿色工业化生产。附图说明图1是实施例1制备的2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的hplc图。具体实施方式以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。实施例所用3-甲基-2-戊烯二酸二酯由济南瑞辉医药公司提供，含量大于99.0％，其中3-甲基-2-戊二酸二酯杂质含量小于0.5％，3-甲基-3-羟基-2-戊二酸二酯杂质含量小于0.2％，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例1：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备步骤(1)：2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)的制备向接有搅拌、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入120克n,n-二甲基甲酰胺，17.2克(0.1摩尔)3-甲基-2-戊烯二酸二甲酯，8.6克(0.1摩尔)环戊胺，0.2克dbu，80至85℃搅拌反应4小时，110至115℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的甲醇。降温至50-60℃，加入14.3克(0.12摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmf-dma)，110至115℃反应5小时，降温至50-60℃，加入10.0克(0.17摩尔)尿素，80至85℃反应5小时，减压蒸馏回收部分溶剂(80-85克溶剂)，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用20克异丙醇洗涤，干燥，得到21.7克白色固体2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率88.6％，液相纯度99.7％。步骤(2)：2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅵ)的制备向装有温度计、机械搅拌的250毫升四口烧瓶中加入42.5克(0.3摩尔)三氯氧磷，12.3克(0.05摩尔)2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，120℃搅拌反应4h，减压回收过量三氯氧磷，降温至60-65℃，将所得粘稠液体慢慢倒入300克冰水中，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到12.3克2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率93.2％，液相纯度99.8％。步骤(3)：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备向装有温度计、机械搅拌的250毫升四口烧瓶中加入85毫升dmf，13.2克(0.05摩尔)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，将13.36克(0.075摩尔)nbs溶于25毫升dmf，在室温下将nbs的dmf溶液滴加到反应烧瓶中，升温至60℃搅拌反应5h，反应结束，加入10％的亚硫酸氢钠水溶液(5克亚硫酸钠溶于45毫升水中)，冷却降温至0-5℃搅拌3小时后过滤，用60毫升异丙醇对粗产品打浆洗涤，经过滤、干燥得14.8克2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率86.1％，纯度99.6％。所得产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.19(s,1h),5.86–5.77(m,1h),2.64(s,3h),2.17–1.99(m,4h),1.90–1.82(m,2h),1.69–1.59(m,2h)。hplc图如附图1所示：〈峰表〉检测器a280nm峰号保留时间面积高度面积百分比14.36012901220.03624.98813811670.03935.720353801736150099.69346.95517191480.04858.00065374130.184总计3548944362349100.000实施例2：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备步骤(1)：2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)的制备向接有搅拌、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，20.0克(0.1摩尔)3-甲基-2-戊烯二酸二乙酯，8.6克(0.1摩尔)环戊胺，0.2克dbu，80至85℃搅拌反应4小时，100至105℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的乙醇。降温至50-60℃，加入14.3克(0.12摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmf-dma)，100至105℃反应7小时，降温至50-60℃，加入10.0克(0.17摩尔)尿素，85至90℃反应7小时，减压蒸馏回收溶剂，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用20克异丙醇洗涤，干燥，得到20.5克白色固体2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率83.7％，液相纯度99.3％。步骤(2)：2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅵ)的制备向装有温度计、机械搅拌的500毫升四口烧瓶中加入150克甲苯，35.5(0.3摩尔)氯化亚砜，12.3克(0.05摩尔)2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，70-75℃搅拌反应7小时，减压回收过量的氯化亚砜和甲苯，降温至40-45℃，将所得粘稠液体慢慢倒入300克冰水中，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到12.1克2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率91.8％，液相纯度99.6％。步骤(3)：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备向装有温度计、机械搅拌的500毫升四口烧瓶中加入200毫升氯仿，39.6克(0.15摩尔)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，搅拌均匀，向反应烧瓶中滴加14.61毫升(45.6克，0.285摩尔)溴素，在50℃下搅拌8小时，反应结束，想反应烧瓶中加入30％的亚硫酸氢钠水溶液(22克亚硫酸钠溶于52毫升水中)，分层，有机相蒸干并回收溶剂，剩余固体用异丙醇打浆洗涤，得到45.3克2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率88.0％，纯度99.7％。实施例3：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备步骤(1)：2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅴ)的制备向接有搅拌、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入120克n,n-二甲基甲酰胺，25.5克(0.1摩尔)3-甲基-2-戊烯二酸二叔丁酯，8.6克(0.1摩尔)环戊胺，0.3克dbu，90至95℃搅拌反应4小时，120至125℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的叔丁醇醇。降温至50-60℃，加入14.3克(0.12摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmf-dma)，110至115℃反应5小时，降温至50-60℃，加入10.0克(0.17摩尔)尿素，90至95℃反应5小时，减压蒸馏回收部分溶剂(80-85克溶剂)，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用20克异丙醇洗涤，干燥，得到21.2克白色固体2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率86.5％，液相纯度99.6％。步骤(2)：2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅵ)的制备向装有温度计、机械搅拌的250毫升四口烧瓶中加入50克甲苯，21.5克(0.15摩尔)三氯氧磷，12.3克(0.05摩尔)2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，105-110℃搅拌反应6小时，减压回收过量甲苯和三氯氧磷，降温至60-65℃，将所得粘稠液体慢慢倒入300克冰水中，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到12.1克2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率91.7％，液相纯度99.5％。步骤(3)：2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(ⅰ)的制备向装有温度计、机械搅拌的250毫升四口烧瓶中加入100毫升氯仿，13.2克(0.05摩尔)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，10.7克(0.06摩尔)nbs，55-60℃搅拌反应6h，反应结束，加入30克10％的亚硫酸氢钠水溶液，冷却降温至0-5℃，搅拌3小时后过滤，用60毫升异丙醇对粗产品打浆洗涤，经过滤、干燥得15.1克2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，收率88.0％，纯度99.4％。当前第1页12