一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法与流程

本发明涉及了一种合成二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的新方法，适用带有各种取代基的二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成。

背景技术：

螺环烷烃结构广泛存在于上市医药中，比如ledipasvir(GS5885)，fluspirilene,irbesartan,spironolactone,trospium,enadoline等。在药物设计开发过程中，引入含有螺环烷烃结构，不仅能稳定化合物构型，提升化合物稳定性，而且可以提升分子的生物活性，改善其药代动力学性质，提升成药性。由于螺环烷烃类衍生物具有良好的药物活性以及在药物发现中展现出的优势，因此采用新的合成方法能够高效、快捷且低成本的合成二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物已经成为了重要的研究课题。

碳--碳键的形成是最基础的有机化学反应过程之一，是从简单前体形成复杂分子的关键步骤。日本著名科学家铃木章发明的Suzuki偶联反应是利用碳--碳键偶联反应制备联苯类化合物的重要方法之一，该反应需要底物的卤化或金属化等预活化步骤，原子利用率较低。近年来利用C-H键的直接氧化偶联/环化作为高效构筑C-C键合成联苯类化合物的途径已引起了人们的极大兴趣。

2002年，Corey和其同事以分子内C-H活化环合反应作为合成okaramine N的关键步骤。这之前的报道中，使用传统方法对okaramine N进行全合成需要29步，通过使用Corey和其同事的C-H活化法对关键中间体进行合成，只需要5步便可得到，产率为67％，说明C-H活化法合成大环类化合物是合成天然产物或药物前导化合物重要方法。

2007年，Takeda和Abe报道了(-)-Steganone的合成，分子内环化反应作为其关键步骤，作者对此反应条件进行了详细筛选。实验结果表明在Pd(OAc)2的催化作用下，以DMA为溶剂，K2CO3为碱的条件下反应效果最好，产率可达77％。

2011年，G.Wang通过钯催化双C-H键活化形成C-C键和C-N键，合成了一系列生物学上重要的菲啶酮类化合物。该反应涉及到两个C-H键，一个C-Cl键和一个N-H键的断裂，以及一个C-C键和一个C-N键的形成。作者使用Pd(OAc)2为催化剂，Ag2O为氧化剂，醋酸为溶剂，在120℃下可得目标产物的产率为39％-82％。对钯催化的C-H活化合成天然产物的进一步发展具有深远影响。

2017年，Yang Wang等报道了通过钯催化的氧化偶联直接将苯甲酸与苯酚进行环化合成二苯并吡喃酮结构。该新方法中，原料易得且廉价，底物范围广泛，操作简单。通过对该化学反应机理的研究发现，给芳烃氧化偶联提供了一个全新的设计方案，使得该方法具有潜在的应用性。

利用过渡金属钯催化的氧化偶联反应合成二苯并氧杂环庚-7-酮类化合物的方法具有反应底物无需进行预活化，合成操作简便和反应后处理方便简单，产品收率高等优点。但是目前开发的方法中，催化剂的用量较高，原子利用率较低，容易造成环境污染。

因此，开发一种催化剂用量少，高效且环境友好的钯催化导向碳氢活化反应合成二苯并氧杂环庚-7-酮类化合物，继而合成二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的方法具有重要研究意义。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法，成本低廉且催化剂用量少，合成操作简便，反应后处理简单，产品收率高，对环境友好，且二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物具有潜在的生物活性。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：

S1以酚类化合物与α-溴代苯乙酮类化合物为底物，钯(II)作催化剂，加入氧化剂、碱，以及溶剂甲苯和四氢呋喃的混合液体，在80-110℃封管条件下合成二苯并氧杂环庚-7-酮；

S2将步骤S1中得到的二苯并氧杂环庚-7-酮溶于溶剂并加入TMSCN，以ZnI2为催化剂，对二苯并氧杂环庚-7-酮进行氰基加成，得到氰基加成产物；分批加入LiAlH4，将氰基加成产物还原，得到7-氨甲基二苯并氧杂环庚-7-醇类化合物；

S3将步骤S2中得到的7-氨甲基二苯并氧杂环庚-7-醇类化合物溶于溶剂并加入碱，在冰水浴下滴加氯乙酰氯，合成最终产物二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物。

需要说明的是，步骤S1中，钯(II)采用醋酸钯、氯化钯中的一种或两种。

需要说明的是，步骤S1中，所述氧化剂包括醋酸酮、醋酸银、氧化银的一种或几种。

需要说明的是，步骤S1中，所述碱包括碳酸铯和叔丁醇钾的一种或两种。

需要说明的是，所述溶剂甲苯和四氢呋喃的混合液体中，甲苯和四氢呋喃的体积比为1：1～4。

需要说明的是，步骤S2中，所述溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃。

需要说明的是，步骤S3中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或甲苯。

需要说明的是，步骤S3中，所述碱包括叔丁醇钾、氢氧化钾、氨基钠中的一种或几种。

本发明的有益效果在于：

(1)采用一种新型的钯催化氧化偶联反应合成二苯并氧杂环庚-7-酮类化合物，继而合成二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的方法，易于操作和反应后处理方便简单，产品收率高。

(2)该合成方法做到了催化剂用量少，反应底物无需进行预活化，可以用于类似的二苯并杂环化合物合成。

附图说明

图1为本发明实施例的合成线路示意图；

图2为实施例1中的产物的核磁氢谱；

图3为实施例2中的产物的核磁氢谱；

图4为实施例3中的产物的核磁氢谱；

图5为实施例4中的产物的核磁氢谱；

图6为实施例5中的产物的核磁氢谱；

图7为实施例6中的产物的核磁氢谱；

图8为实施例7中的产物的核磁氢谱；

图9为实施例8中的产物的核磁氢谱；

图10为实施例9中的产物的核磁氢谱；

图11为实施例10中的产物的核磁氢谱；

图12为实施例11中的产物的核磁氢谱；

图13为实施例12中的产物的核磁氢谱；

图14为实施例13中的产物的核磁氢谱；

图15为实施例14中的产物的核磁氢谱；

图16为实施例15中的产物的核磁氢谱。

具体实施方式

以下将结合附图对本发明作进一步的描述，需要说明的是，以下实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。

如图1所示，一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：

S1以酚类化合物与α-溴代苯乙酮类化合物为底物，钯(II)(如醋酸钯、氯化钯)作催化剂，加入氧化剂(如醋酸酮、醋酸银、氧化银)、碱(如碳酸铯和叔丁醇钾)、溶剂甲苯和四氢呋喃的混合液体(甲苯和四氢呋喃的体积比为1：1～4)，在80-110℃封管条件下合成二苯并氧杂环庚-7-酮；

S2将步骤S1中得到的二苯并氧杂环庚-7-酮溶于溶剂并加入TMSCN，以ZnI2为催化剂，对二苯并氧杂环庚-7-酮进行氰基加成，得到氰基加成产物；再分批加入LiAlH4，将氰基加成产物还原，得到7-氨甲基二苯并氧杂环庚-7-醇类化合物；

S3将步骤S2中得到的7-氨甲基二苯并氧杂环庚-7-醇类化合物溶于溶剂(如四氢呋喃、乙腈或甲苯)并加入碱(如叔丁醇钾、氢氧化钾、氨基钠)，在冰水浴下滴加氯乙酰氯，合成最终产物二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物。

图1中，其中R1可以是氢、单取代基和多取代基，取代基可以是烷氧基、卤代基团和烃基，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基等；烃基可以是烷基、取代烷基和芳基等；卤代基团可以是溴、氯等，取代烷基可以是氯代烷基、氟代烷基等。例如R1可以是3-溴，3,4-二氯，2-甲基，2-甲氧基，3-甲氧基和3-氯等。

R2可以为氢、单取代基和多取代基，例如可以是4-甲基，4-氯，4-甲氧基，3-氯和4-溴等。

所述的二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物包括以下化合物：

实施例1：2-甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮的合成

将7-氨甲基-2-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇(1mmol)溶于无水四氢呋喃(0.2M作底物)，加入t-BuOK(2mmol)。在冰水浴下将混合物滴加到氯乙酰氯(1.02mmol)中。然后将该混合物搅拌12小时。用DCM萃取三次，合并有机层，Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。得到的粗产品用乙醚/正己烷(2:1，v/v)重结晶法纯化，得到目标产物2-甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮醇化合物，产率为96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,3H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(d,J＝6.9Hz,2H),4.40(q,J＝11.8Hz,2H),3.79(dd,J＝25.4,15.4Hz,2H),3.44–3.24(m,2H),2.40(s,3H).核磁氢谱图如图2所示。

实施例2：7-氨甲基-2-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇的合成

取1mmol的2-甲基二苯并氧杂环庚-7-酮溶于0.2M的无水DCM中，搅拌直至溶解后加入ZnI2(0.4eq.)和TMSCN(2eq.)，在室温下搅拌反应12h。TLC检测反应结束后，搅拌洗涤。DCM萃取溶液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机层后，旋转蒸发得到油状物。将得到的油状物搅拌下注入0.2M的无水乙醚，冰水浴下，分批加入LiAlH4(2eq.)。2h后，TLC监测反应结束。冰水小心淬灭剩余的LiAlH4。布氏漏斗覆盖一层硅藻土，减压抽滤并用少量DCM洗涤滤质三次，分液后将有机相常压旋干。得到粗产品使用无水乙醚重结晶，得到目标产物7-氨甲基-2-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇化合物，产率为90％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.78–7.71(m,1H),7.43–7.36(m,3H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(d,J＝11.4Hz,1H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),2.50(p,J＝1.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.31(s,2H),1.11(s,2H).核磁氢谱图如图3所示。

实施例3：2-甲基二苯并氧杂环庚-7-酮的合成

10mL的密封反应管中分别加入α-溴代苯乙酮类化合物(1mmol)和2-甲基苯酚(1.02mmol)，加入PhMe:THF＝(3ml:3ml)搅拌至溶解，加入Pd(OAc)2(0.1eq.)，Cu(OAc)2(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。密封好反应管，加热至100℃，搅拌反应液，5h后TLC检测反应结束，将反应液冷却至室温。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压过滤。通过减压旋转蒸发得到褐色固体，之后通过石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)快速硅胶柱色谱纯化法得到2-甲基二苯并氧杂环庚-7-酮，产率为75％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.76(dd,J＝11.8,4.5Hz,2H),7.69–7.63(m,1H),7.55(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),2.37(s,3H).核磁氢谱图如图4所示。

实施例4：2,10-二甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮的合成

将7-氨甲基-2,10-二甲基二苯并氧杂环庚-7-醇(1mmol)溶于无水四氢呋喃(0.2M作底物)，加入t-BuOK(2mmol)。在冰水浴下将混合物滴加到氯乙酰氯(1.02mmol)中。然后将该混合物搅拌12小时。用DCM萃取三次，合并有机层，Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。得到的粗产品用乙醚/正己烷(2:1，v/v)重结晶法纯化，得到目标产物2,10-二甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮醇化合物，产率为97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(s,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.39(q,J＝12.0Hz,2H),3.79(dd,J＝33.0,13.5Hz,2H),3.36(dd,J＝28.1,14.9Hz,2H),2.39(s,6H).核磁氢谱图如图5所示。

实施例5：7-氨甲基-2,10-二甲基二苯并氧杂环庚-7-醇的合成

取1mmol的2，10-二甲基二苯并氧杂环庚-7-酮溶于0.2M的无水DCM中，搅拌直至溶解后加入ZnI2(0.4eq.)和TMSCN(2eq.)，在室温下搅拌反应12h。TLC检测反应结束后，搅拌洗涤。DCM萃取溶液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机层后，旋转蒸发得到油状物。将得到的油状物搅拌下注入0.2M的无水乙醚，冰水浴下，分批加入LiAlH4(2eq.)。2h后，TLC监测反应结束。冰水小心淬灭剩余的四氢铝锂。布氏漏斗覆盖一层硅藻土，减压抽滤并用少量DCM洗涤滤质三次，分液后将有机相常压旋干。得到粗产品使用无水乙醚重结晶，得到目标产物7-氨甲基-2,10-二甲基二苯并氧杂环庚-7-醇化合物，产率为93％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.56(d,J＝0.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.09(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(d,J＝11.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,2H),1.19(s,2H).核磁氢谱图如图6所示。

实施例6：2，10-二甲基二苯并氧杂环庚-7-酮的合成

10mL的密封反应管中分别加入α-(2-溴苯甲基)苯乙酮化合物(1mmol)，2-甲基苯酚(1.02mmol)，加入PhMe:THF＝(3ml:3ml)搅拌至溶解，加入Pd(OAc)2(0.1eq.)，Cu(OAc)2(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。密封好反应管，加热至100℃，搅拌反应液，5h后TLC检测反应结束，将反应液冷却至室温。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压过滤。通过减压旋转蒸发得到褐色固体，之后通过石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)快速硅胶柱色谱纯化法得到纯品，产率为73％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(s,1H),2.44(s,1H),2.39(s,2H).核磁氢谱图如图7所示。

实施例7：3-甲氧基二苯并螺[4,5]十二烷酮的合成

将7-氨甲基-3-甲氧基二苯并氧杂环庚-7-醇(1mmol)溶于无水四氢呋喃(0.2M作底物)，加入t-BuOK(2mmol)。在冰水浴下将混合物滴加到氯乙酰氯(1.02mmol)中。然后将该混合物搅拌12小时。用DCM萃取三次，合并有机层，Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。得到的粗产品用乙醚/正己烷(2:1，v/v)重结晶法纯化，得到目标产物3-甲氧基二苯并螺[4,5]十二烷酮醇化合物，产率为98％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(t,J＝9.1Hz,2H),7.01(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),4.44(q,J＝12.0Hz,2H),3.84(s,1H),3.83(s,3H),3.80(s,0H),3.78–3.72(m,1H),3.42–3.29(m,2H).核磁氢谱图如图8所示。

实施例8：7-氨甲基-3-甲氧基二苯并氧杂环庚-7-醇的合成

取1mmol的3-甲氧基二苯并氧杂环庚-7-酮溶于0.2M的无水DCM中，搅拌直至溶解后加入ZnI2(0.4eq.)和TMSCN(2eq.)，在室温下搅拌反应12h。TLC检测反应结束后，搅拌洗涤。DCM萃取溶液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机层后，旋转蒸发得到油状物。将得到的油状物搅拌下注入0.2M的无水乙醚，冰水浴下，分批加入LiAlH4(2eq.)。2h后，TLC监测反应结束。冰水小心淬灭剩余的LiAlH4。布氏漏斗覆盖一层硅藻土，减压抽滤并用少量DCM洗涤滤质三次，分液后将有机相常压旋干。得到粗产品使用无水乙醚重结晶，得到目标产物7-氨甲基-3-甲氧基二苯并氧杂环庚-7-醇化合物，产率为95％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.73(d,J＝6.6Hz,1H),7.36(dt,J＝6.9,6.5Hz,4H),6.83(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.20(d,J＝11.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.46–2.26(m,2H).核磁氢谱图如图9所示。

实施例9：3-甲氧基二苯并氧杂环庚-7-酮的合成

10mL的密封反应管中分别加入α-溴代苯乙酮类化合物(1mmol)，3-甲氧基苯酚(1.02mmol)加入PhMe:THF＝(3ml:3ml)搅拌至溶解，加入Pd(OAc)2(0.1eq.)，Cu(OAc)2(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。密封好反应管，加热至100℃，搅拌反应液，5h后TLC检测反应结束，将反应液冷却至室温。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压过滤。通过减压旋转蒸发得到褐色固体，之后通过石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)快速硅胶柱色谱纯化法得到纯品，产率为71％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.78(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.74(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.82(s,3H).核磁氢谱图如图10所示。

实施例10：3-甲氧基-10-甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮的合成

将7-氨甲基-3-甲氧基-10-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇(1mmol)溶于无水四氢呋喃(0.2M作底物)，加入t-BuOK(2mmol)。在冰水浴下将混合物滴加到氯乙酰氯(1.02mmol)中。然后将该混合物搅拌12小时。用DCM萃取三次，合并有机层，Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。得到的粗产品用乙醚/正己烷(2:1，v/v)重结晶法纯化，得到目标产物3-甲氧基-10-甲基二苯并螺[4,5]十二烷酮，产率为96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),4.42(q,J＝12.0Hz,2H),3.85(s,0H),3.82(s,3H),3.81(s,1H),3.74(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.37(dd,J＝30.1,14.9Hz,2H),2.38(s,3H).核磁氢谱图如图11所示。

实施例11：7-氨甲基-3-甲氧基-10-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇的合成

取1mmol的3-甲氧基-10-甲基二苯并氧杂环庚-7-酮溶于0.2M的无水DCM中，搅拌直至溶解后加入ZnI2(0.4eq.)和TMSCN(2eq.)，在室温下搅拌反应12h。TLC检测反应结束后，搅拌洗涤。DCM萃取溶液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机层后，旋转蒸发得到油状物。将得到的油状物搅拌下注入0.2M的无水乙醚，冰水浴下，分批加入LiAlH4(2eq.)。2h后，TLC监测反应结束。冰水小心淬灭剩余的LiAlH4。布氏漏斗覆盖一层硅藻土，减压抽滤并用少量DCM洗涤滤质三次，分液后将有机相常压旋干。得到粗产品使用无水乙醚重结晶，得到目标产物7-氨甲基-3-甲氧基-10-甲基二苯并氧杂环庚-7-醇化合物，产率为94％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(s,1H),4.45(d,J＝11.1Hz,1H),4.17(d,J＝11.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.32(s,1H),2.40(s,2H),2.36(s,3H),1.54(s,2H).核磁氢谱图如图12所示。

实施例12：3-甲氧基-10-甲基二苯并氧杂环庚-7-酮的合成

10mL的密封反应管中加入α-(2-溴苯甲基)苯乙酮类化合物(1mmol)，2-甲基苯酚(1.02mmol)加入PhMe:THF＝(3ml:3ml)搅拌至溶解，加入Pd(OAc)2(0.1eq.)，Cu(OAc)2(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。密封好反应管，加热至100℃，搅拌反应液，5h后TLC检测反应结束，将反应液冷却至室温。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压过滤。通过减压旋转蒸发得到褐色固体，之后通过石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)快速硅胶柱色谱纯化法得到纯品，产率为76％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,J＝0.7Hz,1H),7.45(dd,J＝13.4,5.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.75(d,J＝2.6Hz,1H),4.80(s,2H),3.84(s,3H),2.42(s,3H).核磁氢谱图如图13所示。

实施例13：2-氟二苯并螺[4,5]十二烷酮的合成

将7-氨甲基-2-氟二苯并氧杂环庚-7-醇(1mmol)溶于无水四氢呋喃(0.2M作底物)，加入t-BuOK(2mmol)。在冰水浴下将混合物滴加到氯乙酰氯(1.02mmol)中。然后将该混合物搅拌12小时。用DCM萃取三次，合并有机层，Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。得到的粗产品用乙醚/正己烷(2:1，v/v)重结晶法纯化，得到目标产物2-氟二苯并螺[4,5]十二烷酮，产率为97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66–7.43(m,3H),7.41(d,J＝6.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.08–6.91(m,2H),4.52–4.28(m,2H),3.80(d,J＝15.9Hz,2H),3.33(dd,J＝34.1,14.8Hz,2H).核磁氢谱图如图14所示。

实施例14：7-氨甲基-2-氟二苯并氧杂环庚-7-醇的合成

取1mmol的2-氟二苯并氧杂环庚-7-酮溶于0.2M的无水DCM中，搅拌直至溶解后加入ZnI2(0.4eq.)和三甲基氰硅烷(2eq.)，在室温下搅拌反应12h。TLC检测反应结束后，搅拌洗涤。DCM萃取溶液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机层后，旋转蒸发得到油状物。将得到的油状物搅拌下注入0.2M的无水乙醚，冰水浴下，分批加入四氢铝锂(2eq.)。2h后，TLC监测反应结束。冰水小心淬灭剩余的四氢铝锂。布氏漏斗覆盖一层硅藻土，减压抽滤并用少量DCM洗涤滤质三次，分液后将有机相常压旋干。得到粗产品使用无水乙醚重结晶，得到目标产物7-氨甲基-2-氟二苯并氧杂环庚-7-醇化合物，产率为93％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.81–7.71(m,1H),7.48–7.36(m,3H),7.30(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.18–7.08(m,2H),5.36(s,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.20(d,J＝11.4Hz,1H),2.36(s,2H),1.29(s,2H).核磁氢谱图如图15所示。

实施例15：2-氟二苯并氧杂环庚-7-酮的合成

10mL的密封反应管中分别加入α-溴苯乙酮类化合物(1mmol)，对氟苯酚(1.02mmol)，加入PhMe:THF＝(3ml:3ml)搅拌至溶解，加入Pd(OAc)2(0.1eq.)，Cu(OAc)2(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。密封好反应管，加热至100℃，搅拌反应液，5h后TLC检测反应结束，将反应液冷却至室温。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压过滤。通过减压旋转蒸发得到褐色固体，之后通过石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)快速硅胶柱色谱纯化法得到纯品，产率为74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.69(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝11.0,4.4Hz,2H),7.30–7.26(m,1H),7.20(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.8,7.7,3.0Hz,1H),4.82(s,2H)，核磁氢谱图如图16所示。

对于本领域的技术人员来说，可以根据以上的技术方案和构思，给出各种相应的改变和变形，而所有的这些改变和变形，都应该包括在本发明权利要求的保护范围之内。