一种高效的机械力促进的脂肪胺制备方法与流程

本发明属于精细化工领域，涉及一种制备脂肪胺的方法。

背景技术：

c(sp3)-h的直接胺化是构建c-n键和合成脂肪类化合物的理想途径，这类脂肪类化合物在自然界以及生物活性分子中普遍存在，例如生物碱和生物碱类的药物。发展无导向基团、温和条件下、高效高选择性(尤其是分子间反应)的绿色合成方法是c(sp3)-h胺化的前沿问题。经过上百年的努力，有机科学家们证明了过渡金属如ag、mn、fe、co、ru、rh催化氮烯对c(sp3)-h的胺化是一种高效的构建脂肪胺的方法，其中rh(ii)的催化性能最为突出。但是绝大部分胺化反应都需要较毒的有机溶剂作为反应溶剂，例如：苯，二氯甲烷等。

技术实现要素：

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种基于机械化学的、绿色、高效、工艺流程短、规模易于扩大的制备脂肪胺的方法。机械化学中球磨作为一种新型的、无溶剂的(或微量溶剂)、绿色的、高效的方法最近得到越来越多的关注。与普通的溶剂型方法相比，机械化学促进的方法通常具有优势，包括更高的收率，更短的反应时间，更低的催化剂负载，并且大部分避免了有机溶剂和升高的反应温度。所以，在医药化学领域，发展这种绿色、高效的方法构建脂肪胺具有重要意义。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供了一种制备脂肪胺的方法：以底物1和氮源(底物2)作为反应底物，所述的底物1具有下述式1所示结构，所述的氮源具有下述式2所示结构，然后加入合适的添加剂和氧化剂以及贵金属催化剂，在机械力作用下反应即可得到具有下述式3所示结构的脂肪胺。

上述式1、式2、式3中的r1选自烷基、芳基、其它杂原子取代的烷烃、其它杂原子取代的芳烃和其它杂原子取代的环状化合物中的一种；r2选自烷基、芳基、酯、酰胺、其它杂原子取代的烷烃、其它杂原子取代的芳烃和其它杂原子取代的环状化合物中的一种；r3选自烷基和芳基中的一种。

上述的反应式如下：

优选地，所述氮源(底物2)可以是氨基磺酸类、氨基磺酸酯类、氨基酸类或氨基酸酯类化合物，进一步优选氨基磺酸酯类化合物。

所述催化剂可以是为rh2(esp)2(双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑])、cu(otf)2(三氟乙酸铜(ii))或rh2(oac)4(四醋酸二聚铑)，所述催化剂的摩尔用量为所述氮源(底物2)摩尔用量的0.5-2％。

优选地，所述催化剂摩尔用量为所述氮源(底物2)摩尔用量的0.5％。

优选地，所述底物1和所述底物2(底物2)的摩尔比范围可以是(1-2):1，优选为1.5:1。

优选地，所述的氧化剂是pida(二乙酸碘苯)、pifa([双(三氟乙酰氧基)碘]苯)或phi(ocotbu)2(双(叔丁基羰基氧)碘苯)，进一步优选为pida(二乙酸碘苯)。

优选地，氧化剂的摩尔用量为氮源(底物2)摩尔用量的1～2.5倍，进一步优为2.0倍。

优选地，反应时间为2～3小时，进一步优选为2.5小时。

所述的机械力的作用可以是通过球磨机进行反应。优选地，球磨机的转速为200～400r/min，进一步优选为300r/min。

优选地，反应添加剂是无机碱，优选na2co3、nahco3、mgo等，进一步优选nahco3。

优选地，所用的添加剂的用量(以底物2的摩尔用量为标准)1g/mmol～3g/mmol，优选的1g/mmol。

优选地，所述制备方法还包括分离提纯步骤，所述步骤具体为：

(1)当反应结束后，降至室温，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3～4次。

(2)用水洗涤上述二氯甲烷溶液2～3次，将二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。

(3)使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，干法装柱，并将所述粗产品用少量二氯甲烷溶解装于硅胶柱子的上端部。

(4)用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，并将有机相减压浓缩除去溶剂，真空干燥得到目标产物。

上述步骤中所述的室温具体指25℃～30℃

本发明以含有c(sp3)-h的脂肪烃或芳烃(底物1)为原料，以取代的氨基磺酸酯为氮源(底物2)，选取合适的氧化剂，并加入适当的催化剂和添加剂，利用机械力通过简单的球磨即可得到目标产物。在机械力的作用下氧化剂和氮源反应原位生成phi＝nso2r，然后再和rh(ii)形成亲电性金属氮宾物种rh＝nso2r，然后通过三元环过渡态的协同非同步机理直接插入c-h，以此来构建脂肪胺类化合物(产物3)。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：

(1)以易得的含有c(sp3)-h脂肪烃或芳烃和廉价易得的过氧化物pida(二乙酸碘苯)作为起始原料，rh2(esp)2作为催化剂，在机械力作用下通过球磨充分研磨，即得到目标产物。本发明制备方法中起始原料为工业化商品，或通过简单的合成得到，其来源广泛，廉价易得。

(2)催化剂虽然是贵金属rh(ii)催化剂，但是催化剂的用量(0.5mol％)相对溶剂型反应来说是非常低的，仍能保证得到较高的产率。

(3)反应条件绿色环保，高效，安全性高，相对温和且可操作性强，成本低。

(4)该方法设备及工艺简单，产物收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，易于推广和实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱。

图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱。

图3为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱。

图4为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱。

图5为实施例4所得目标产物的核磁共振氢谱。

图6为实施例5所得目标产物的核磁共振氢谱。

图7为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱。

具体实施方式

实施例1

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),4-乙基联苯(0.3mmol,54.7mg)，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(0.2mmol,45.7mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(20：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物2，2，2-三氯乙基(1-([1，1'-联苯基-4-基)乙基)氨基磺酸酯]，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到白色粉末，分离产率为95％。得到的产物结构式如3所示，其中：r1＝4-ph-ph，r2＝me-，r3＝cl3cch2-。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63-7.52(m,4h),7.49-7.40(m,4h),7.36(t,j＝7.2hz,1h),5.21(d,j＝7.2hz,1h),4.77(p,j＝6.9hz,1h),4.44(s,2h),1.65(d,j＝6.9hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ141.3,140.4,140.4,128.9,127.7,127.6,127.1,126.8,93.3,78.1,54.7,22.8.

实施例2

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),4-乙基联苯(0.3mmol,54.7mg)，新戊基氨基磺酸酯(0.2mmol,33.4mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(20：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物新戊基(1-([1,1'-联苯基-4-基)乙基)氨基磺酸酯]，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到白色粉末，分离产率为93％。得到的产物结构式如3所示，其中：r1＝4-ph-ph，r2＝me-，r3＝t-buch2-。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.53(m,4h),7.50–7.32(m,5h),4.86(brd,j＝6.9hz,1h),4.68(quint,j＝6.9hz,1h),3.69(d,j＝8.8hz,1h),3.59(d,j＝8.8hz,1h),1.61(d,j＝6.9hz,3h),0.85(s,9h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ141.3,141.1,140.7,129.0,127.7,127.6,127.2,126.8,79.6,54.3,31.6,26.2,23.4.

实施例3

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),4-乙基联苯(0.3mmol,54.7mg)，4-硝基苯基氨基磺酸酯(0.2mmol,43.6mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(25：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物4-硝基苯基(1-([1,1'-联苯基-4-基)乙基)氨基磺酸酯]，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到淡黄色粉末，分离产率为92％。得到的产物结构式如3所示，其中：r1＝4-ph-ph，r2＝me-，r3＝p-no2-ph-。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23–8.12(m,2h),7.59(dd,j＝8.5,6.6hz,4h),7.46(t,j＝7.5hz,2h),7.41–7.35(m,3h),7.22–7.12(m,2h),5.28(brd,j＝7.0hz,1h),4.83(quint,j＝7.0hz,1h),1.66(d,j＝7.0hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.7,145.8,141.6,140.3,140.1,129.1,127.8,127.8,127.2,126.9,125.5,122.2,55.2,23.1.

实施例4

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),乙基苯(0.3mmol,31.8mg)，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(0.2mmol,45.7mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(20：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物2，2，2-三氯乙基(1-苯基乙基)氨基磺酸酯，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到白色粉末，分离产率为90％。得到的产物结构式如3所示，其中：r1＝ph-，r2＝me-，r3＝cl3cch2-。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43-7.28(m,5h),5.06(brd,j＝6.9hz,1h),4.74(quint,j＝6.9hz,1h),4.43(m,2h),1.63(d,3h,j＝6.9hz).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ141.5,129.2,128.4,126.4,93.5,78.3,55.1,23.0.

实施例5

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),环己烯(0.3mmol,25.2mg)，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(0.2mmol,45.7mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(30：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物2，2，2-三氯乙基环己基氨基磺酸酯，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到白色粉末，分离产率为80％。得到的产物结构式如3所示，其中：底物1是环己烷，r3＝cl3cch2-。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.62(s,2h),4.50(brd,j＝7.8hz,1h),3.50-3.37(m,1h),2.12-2.04(m,2h),1.75(m,2h),1.61(m,1h),1.40-1.24(m,5h).

实施例6

在一口50毫升的不锈钢研钵中将rh2(esp)2(0.001mmol,0.76mg),n-(3-苯基丙基)苯甲酰胺(0.3mmol,71.8mg)，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(0.2mmol,45.7mg)，二乙酸碘苯(0.4mmol，129mg)，nahco3(200mg)。后将不锈钢研钵置于球磨机上，安全放置后，将转速调至300r/min，时间150min，启动机器。待反应结束后，降至25℃～30℃，向反应体系中加入二氯甲烷，充分洗涤3次。用水洗涤上述二氯甲烷溶液3次，将上述二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤并将二氯甲烷减压浓缩，得到粗产品。使用100～200目的硅胶柱进行分离，用石油醚/乙酸乙酯(25：1)混合溶剂进行洗脱，收集目标产物2，2，2-三氯乙基(3-苯氨基-1-苯基丙基)氨基磺酸酯，并将有机相减压浓缩除去溶剂，室温下真空干燥得到白色固体，分离产率为86％。得到的产物结构式如3所示，其中：r1＝ph-，r2＝-ch2ch2nhbz，r3＝cl3cch2-。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.73–7.77(m,2h),7.57–7.50(m,1h),7.47–7.41(m,2h),7.41–7.33(m,4h),7.33–7.27(m,1h),6.85(brd,j＝7.8hz,1h),6.72(t,j＝6.3hz,1h),4.67(quart,j＝7.8hz,1h),4.41(dd,j＝10.7,0.7hz,1h),4.25(dd,j＝10.7,0.7hz,1h),3.85-3.76(m,1h),3.52-3.43(m,1h),2.26–2.18(m,2h).

本领域的技术人员容易理解，本发明不局限于以上所述的具体实施方式，以上所述仅为本发明的较佳实施案例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。