本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种抗生素药物盐酸头孢甲肟的制备方法。
背景技术：
：盐酸头孢甲肟属于第三代半合成头孢类抗生素，具有比头孢噻肟和头孢哌酮更好的抗菌效果，广泛应用于革兰氏阳性菌和阴性菌等细菌感染的治疗当中，此外，盐酸头孢甲肟对变形杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌属的抗菌作用也比较强。对消化球菌属、消化链球菌属等也有强的抗菌杀菌作用，可用于敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、肝及胆感染、脑膜炎、脓胸、腹膜炎、生殖系统感染、尿道感染和烧伤以及手术伤口感染等。盐酸头孢甲肟，中文名为：(6r,7r)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1h-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-硫-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2：1)，是由武田药品工业株式会社研发的第三代广谱头孢类抗生素，在1983年先后在日本、美国等地上市。上市以来销量逐年上升，并载入各国药典。其化合物结构如式(ⅰ)所示。盐酸头孢甲肟的合成路线的文献报道很多，如欧洲专利de27132、美国专利us3262932、陈芬儿主编的1999年版的《有机药物合成法》(第一卷)等，均以7-aca(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸)为起始原料，工艺路线相对较长，操作步骤较繁琐，收率均不高，而且制备的最终产品杂质水平较高，色级较深。中国专利cn103613604a中报道的合成方法：以3-(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(即7-atca·hcl)为起始原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰-苯并噻唑硫酯(即ae活性酯)在碱化剂存在条件下进行缩合反应，然后经过无菌处理，得到无菌头孢甲肟钠。中国专利cn104447798a中报道的合成方法：将7-atca或7-atca盐酸盐与ae活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。上述两种方法的合成产率较低，纯度不好。中国专利cn101550150中报道的合成方法：将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷反应，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐；再用对甲苯磺酰氯活化2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸中的羧基基团，使之能与7-aca反应得到盐酸头孢噻肟酸，再与1-甲基-5-巯基-1h-四氮唑反应，分别用碳酸钠和盐酸调节ph值，最终得到盐酸头孢甲肟。这种方法所用的原料三苯基氯甲烷和对甲苯磺酰氯都比较昂贵，工业化生产过程中会使成本增加很多，并且所得产品纯度和产率都较低。技术实现要素：本发明克服了现有技术的不足，提供了一种改进的高收率制备盐酸头孢甲肟的方法。本发明将氨噻肟酸进行三甲基硅基保护后，再用活化试剂将其羧基活化，然后与7-atca盐酸盐进行反应，最后经盐酸酸化后降温养晶得到盐酸头孢甲肟。本发明的原料便宜易得，产品纯度高，收率高，有利于实现工业生产。本发明的技术方案是：一种盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，氨噻肟酸(式ⅱ化合物)与三甲基硅基保护剂进行反应，得到式ⅲ化合物的反应溶液；(2)步骤(1)生成的反应液加入活化剂和有机碱进行反应，将式ⅲ化合物的羧基活化；然后再加入7-atca盐酸盐(式ⅳ化合物)进行反应；反应完成后将反应液加水和盐酸溶液调节ph＝6.0～7.0，搅拌分液，保留水相；(3)水相经脱色后，加入有机溶剂并滴加盐酸溶液，直到体系的ph＝2.0～3.0，滴加完毕后降温养晶，得盐酸头孢甲肟(ⅰ)。其反应方程式如下所示。步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。步骤(1)中所述的反应温度为20℃～50℃，优选40℃。步骤(1)中所述的氨基保护试剂包括但不限于n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺(bsa)、六甲基二硅氮烷(hmds)等，优选n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺。保护试剂的用量为1.0eq～1.5eq，优选1.05eq(以氨噻肟酸的用量计，下同)。步骤(1)中所述的反应时间为1h～4h，优选2h。步骤(2)中所述的活化羧基时反应温度为-5℃～5℃，优选0℃。步骤(2)中所述的活化试剂包括氯化亚砜、特戊酰氯、氯甲酸乙酯等等，优选氯化亚砜。所述的活化试剂的用量为1.0eq～1.2eq，优选1.05eq。步骤(2)中所述的有机碱可为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶等，优选三乙胺。有机碱的用量为1.5eq～5.0eq，优选4.5eq。步骤(2)中所述的活化羧基时反应时间为1h～4h，优选2h。步骤(2)中所述的与7-atca盐酸盐进行反应的反应温度为-20℃～-10℃，优选-15℃。步骤(2)中所述的7-atca盐酸盐的用量为0.85eq～1.0eq，优选0.95eq。步骤(2)中所述的与7-atca盐酸盐的反应时间为0.5h～3h，优选2h。步骤(3)中所述的有机溶剂为醇类、酮类、四氢呋喃、乙腈等。醇可为乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选异丙醇。酮可为丙酮、丁酮等，优选丙酮。步骤(3)中所述的滴加盐酸控温过程中温度为20℃～30℃，优选25℃。步骤(3)中的脱色为采用活性炭和氧化铝脱色，二者的质量比优选1：1。步骤(3)中所述的养晶温度为5℃～20℃，优选10℃。步骤(3)中所述的养晶时间为1h～4h，优选2h。步骤(3)中有机溶剂和水的体积比为1:1～1:10，优选1:5。本发明所用盐酸溶液的质量浓度为17％～35％，优选35％。由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术比较具有以下优点：1、本发明的工艺过程采用保护剂保护而且温度控制合理，减少了产品的降解，杂质含量低。2、本发明采用活性炭和氧化铝脱色，改善了产品的颜色。3、本发明所得的盐酸头孢甲肟纯度大于99.5％，含量98.5％以上。符合中国药典2015年版二部盐酸头孢甲肟质量标准。产品摩尔收率88％以上，高于各类文献报道。4、本发明的反应过程采用一锅法，且制备过程使用的溶剂可以回收套用，污染小，环保压力下，适用于工业化生产。附图说明图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢甲肟的有关物质图。具体实施方式以下实施例是对本发明方法的具体说明，但发明并不局限于以下实施例。对本领域的技术人员来说，可以对本发明所涉及的合成路线及条件进行合理的改动。实施例1(1)搅拌下将氨噻肟酸100.0g(0.5mol)加入到1000ml二氯甲烷中，再滴加入n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺106.0g(0.52mol)，约0.5h加完，然后加热至40℃；(2)式ⅲ化合物的溶液中滴加入三乙胺227.7g(2.25mol)，滴加入氯化亚砜62.0g(0.52mol)，约0.5h加完，控温0℃反应2h，然后降温到-17～-13℃，加入7-atca.hcl174.2g(0.47mol)，在此温度下反应2h，用反应监控7-atca.hcl≤1.0％。反应完成后，加入1000ml水，用35％盐酸溶液调节ph值至6-7，搅拌分液，保留水相；有机相依次用500ml、300ml水萃取，合并水相。(3)合并后水相中加入25g活性炭和25g氧化铝脱色0.5h，过滤，滤饼用200ml水洗涤。收集滤液，向滤液中加入400ml丙酮，控温25℃，缓慢滴加35％盐酸溶液至ph＝2.0～3.0，约2h滴加完毕。然后降温至10℃养晶2h，过滤，用水400ml×2洗涤，再用丙酮400ml洗涤，40℃～45℃真空干燥6h，得白色晶体性粉末226.5g，摩尔收率90.5％，纯度99.6％，最大单个杂质0.13％，其有关物质图如图1所示。实施例2(1)搅拌下将氨噻肟酸100.0g(0.5mol)加入到1000ml二氯甲烷中，再滴加入六甲基二硅氮烷84.0g(0.52mol)，约0.5h加完，然后加热至45℃，搅拌4h，然后冷却至2℃，得式ⅲ化合物的溶液直接用于下一步反应。(2)式ⅲ化合物的溶液中滴加入n，n-二异丙基乙胺258.5g(2.0mol)，滴加入特戊酰氯62.7g(0.52mol)，约0.5h加完，控温2℃反应3h，然后降温到-19～-15℃，加入7-atca.hcl166.0g(0.45mol)，在此温度下反应3h，反应监控7-atca.hcl≤1.0％。反应完成后，加入1000ml水，用35％盐酸溶液调节ph值至6-7，搅拌分液，保留水相；有机相依次用500ml、400ml水萃取，合并水相。(3)合并后水相中加入12.5g活性炭和12.5g氧化铝脱色0.5h，过滤，滤饼用200ml水洗涤。收集滤液，向滤液中加入500ml异丙醇，控温22℃缓慢滴加35％盐酸溶液至ph＝2.0～3.0，约2h滴加完毕。然后降温至5℃养晶4h，过滤，用水500ml×2洗涤，再用异丙醇300ml洗涤，40℃～45℃真空干燥6h，得白色晶体性粉末211.2g，摩尔收率88.6％。纯度99.59％，最大单个杂质0.13％。实施例3(1)搅拌下将式ⅱ化合物氨噻肟酸100.0g(0.5mol)加入到900ml二氯甲烷和100mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶剂中，再滴加入六甲基二硅氮烷82.3g(0.51mol)，约0.5h加完，然后加热至42℃，搅拌2h，然后冷却至2℃，得式ⅲ化合物的溶液直接用于下一步反应。(2)式ⅲ化合物的溶液中滴加入n，n-二异丙基乙胺258.5g(2.0mol)，滴加入氯化亚砜59.5g(0.50mol)，约0.5h加完，控温0℃反应2h，然后降温到-17～-13℃，加入7-atca.hcl174.2g(0.47mol)，在此温度下反应2h，用反应监控7-atca.hcl≤1.0％。反应完成后，加入1000ml水，用35％盐酸溶液调节ph值至6-7，搅拌分液，保留水相；有机相依次用500ml、300ml水萃取，合并水相。(3)合并后水相中加入25g活性炭、25g氧化铝脱色0.5h，过滤，滤饼用200ml水洗涤。收集滤液，向滤液中加入400ml乙醇，控温26℃，缓慢滴加35％盐酸溶液至ph＝2.0～3.0，约2h滴加完毕。然后降温至8℃养晶2h，过滤，用水400ml×2洗涤，再用乙醇400ml洗涤，40℃～45℃真空干燥6h，得白色晶体性粉末223.1g，摩尔收率89.6％。纯度99.54％，最大单个杂质0.14％。实施例4(1)搅拌下将氨噻肟酸100.0g(0.5mol)加入到950ml二氯甲烷和50mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶剂中，再滴加入n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺106.0g(0.52mol)，约0.5h加完，然后加热至42℃，搅拌3h，然后冷却至2℃，得式ⅲ化合物的溶液直接用于下一步反应。(2)式ⅲ化合物的溶液中滴加入吡啶158.2g(2.0mol)，滴加入特戊酰氯62.7g(0.52mol)，约0.5h加完，控温0℃反应2h，然后降温到-13～-17℃，加入7-atca.hcl174.2g(0.47mol)，在此温度下反应2h，用反应监控7-atca.hcl≤1.0％。反应完成后，加入1000ml水，用35％盐酸溶液调节ph值至6-7，搅拌分液，保留水相；有机相依次用500ml、300ml水萃取，合并水相。(3)合并后水相中加入25g活性炭、25g氧化铝和1.0g亚硫酸氢钠脱色0.5h，过滤，滤饼用200ml水洗涤。收集滤液，向滤液中加入400ml异丙醇，控温23℃，缓慢滴加35％盐酸溶液至ph＝2.0～3.0，约2h滴加完毕。然后降温至6℃养晶2h，过滤，用水400ml×2洗涤，再用异丙醇400ml洗涤，40℃～45℃真空干燥6h，得白色晶体性粉末221.4g，摩尔收率88.9％。纯度99.56％，最大单个杂质0.13％。对比例:中国专利cn101550150中的实施例(1)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐的合成将201克的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和280克的三苯基氯甲烷加入到600ml的dmf中，在室温反应4小时，然后缓慢加入1升二异丙醚，搅拌，析出固体，过滤，用少量二异丙醚洗涤，干燥得产品460克，收率96％。(2)盐酸头孢噻肟酸的合成将326克的2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和n,n-二异丙基乙胺加入到500ml的dmf中，将反应物冷却到10℃，加入130克(0.68mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入185克(0.68mol)7-aca和300ml三乙胺，在5～10℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入500ml的6mol/l的盐酸，升温到45℃，搅拌反应1.5小时，冷却到室温,然后加入4l丙酮和300ml的水在室温搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，在40℃真空干燥，得产品314克，收率94％。(3)头孢甲肟的合成将盐酸头孢噻肟酸200克溶于蒸馏水5000ml和丙酮2500ml的混合溶剂中，加入1-甲基-5-巯基-1h-四氮唑，搅拌升温到55℃，然后用3％的碳酸钠水溶液调节反应体系的ph＝6.5-7，在此温度下反应4小时，加入活性碳脱色，然后冷却到室温，过滤，滤液用2mol/l的盐酸调节ph＝6，分别用500ml的乙酸乙醋萃取两次，水相用2mol/l的盐酸调节ph＝2.5，搅拌析出固体，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得产品202克，收率93.7％。产品性状类白色结晶粉末。纯度99.4％。对比实施例的总收率为84.6％，无论是纯度还是收率都较我们的方法差距明显，并且这种方法所用的原料三苯基氯甲烷和对甲苯磺酰氯都比较昂贵，工业化生产过程中会使成本增加很多。本发明所得的产品盐酸头孢甲肟均通过了元素分析、质谱确认，具体如表1-2所示。表1元素分析(c16h17n9o5s3)2·hcl表2质谱结果质荷比(m/z)相对丰度(％)备注53333.8m-h+na51141.7m39572.4m+-11636732.2m+-144323100m+-188以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明并加以实施，但并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。当前第1页12