本发明涉及一种噻唑酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
在世界范围内，恶性肿瘤(即癌症)是发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症比例。世界卫生组织预计今后二十年新发病例数将增加约70％。由于目前临床使用治疗癌症药物呈现出抗药性、药效时间依赖性以及有明显的毒副作用等缺点，寻找结构新颖、安全高效的药物已成为亟需解决的问题。
细胞凋亡(某些情况下又可称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异常细胞的正常死亡机制，该机制的紊乱与多种疾病的发生有直接的关系。自上世纪90年代以来，人们逐渐发现肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致(okada,h.；mak,t.w.nat.rev.cancer2004,4,592-603)。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制，肿瘤细胞因而得以过度增生；另外，凋亡机制被抑制也使得肿瘤细胞对化疗药物的耐受性增强(igney,f.h.；krammer,p.h.nat.rev.cancer2002,2,277-288)。因此，以细胞凋亡过程中的关键调控因子为分子靶标，设法恢复肿瘤细胞中的凋亡机制，进行新型抗肿瘤药物研发的策略在最近十多年来得到了国内外医药界的重视和推广。(reed，j.c.nat.rev.drugdiscov.2002,1,111-121；andersen,m.h.；becker,j.c.；straten,p.nat.rev.drugdiscov.2005,4,399-409；belmar,j.；fesik,s.w.pharmacol.therapeut.2015,145,76-84；pelz,n.f.；bian,z.etal.j.med.chem.2016,59,2054-2066.)。
wo2005072731a1公开了一类噻唑酰胺类化合物，其为雌激素受体(estrogenrelatedreceptor，err)调节剂。同时，现有文献(xuz，jsteroidbiochemmolbiol.2016,158,22-30；cn102834392a；cn102770429a；wo2006047269a2等)报道，雌激素受体(estrogenrelatedreceptor)相关的疾病包括雌激素依赖的肿瘤(如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等)、非雌激素依赖的肿瘤(如胃腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肝癌)以及其他疾病(包括骨相关的疾病、心血管疾病和阿尔茨海默氏病等)。
然而，现有靶向细胞凋亡过程的药物种类较少，因此，寻找高选择性、高抑制活性的新型抗肿瘤药物是目前急需解决的关键问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中抗肿瘤药物选择性不高、抑制活性不高等缺陷，而提供了一种噻唑酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白bcl-xl、bcl-2和mcl-1。同时，它们对癌细胞，尤其是人急性淋巴细胞白血病细胞株rs4；11和人原髓细胞白血病细胞株hl-60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
本发明提供了一种如式i所示的噻唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，x为ch或n；
r1为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴)、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)、c1～c4烷硫基、c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、羟基、羟基取代的c1～c6直链或支链烃基(所述的“羟基”的个数可为一个或多个<例如1个、2个或3个>；所述的“羟基取代的c1～c6直链或支链烃基”例如羟基取代的c1～c4直链烃基；所述的“羟基取代的c1～c4直链烃基”例如羟甲基)、卤素取代的c1～c4烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同；所述的“卤素取代的c1～c4烷基”例如三氟甲基)、卤素取代的c1～c4烷氧基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同；所述的“卤素取代的c1～c4烷氧基”例如三氟甲氧基)、卤素取代的c1～c4烷硫基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同)、c3～c7的环烷基、c3～c7的环烯基、r1-1取代或未取代的苯环(所述的r1-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-1时，它们可相同或不同；所述的r1-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r1-1取代的苯环”例如4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基或2-氯-苯基)、“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”例如噻吩基或吲哚基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吲哚基例如吲哚-2-基)、或、
r1-1独立地为卤素(例如氟、氯或溴)或c1～c4烷氧基(例如甲氧基)；
r1-2为r1-2-1取代或未取代的c6～c10芳基(所述的r1-2-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-2-1时，它们可相同或不同；所述的“c6～c10芳基”例如苯基或萘基；当c6～c10芳基为苯基时，所述的r1-2-1可独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；所述的萘基例如萘-1-基；所述的“r1-2-1取代的c6芳基”例如4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基或4-氯-苯基)；r1-2-1为c1～c4烷基(例如甲基)、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)或卤素(例如氟、氯或溴)；
r3为氢、硝基(例如3-硝基或4-硝基)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)；
r5独立地为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)、c1～c4烷硫基、c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基、2-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)；
所有的r5-1和r5-2独立地为硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、c1～c4烷基(例如甲基)、卤素(例如氟、氯或溴)、或、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r1为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r1-1取代或未取代的苯环(所述的r1-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-1时，它们可相同或不同；所述的r1-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r1-1取代的苯环”例如4-甲氧基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-羟基-苯基或2-氯-苯基)、“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”例如呋喃基、噻吩基或吲哚基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吲哚基例如吲哚-2-基)、或、
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r1为甲基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、2-噻吩基、2-吲哚基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氯-苄基、或、萘基-1-甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r3为硝基、
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r5独立地为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基、2-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r3为硝基、
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)；
r5独立地为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基、2-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r3可在苯环的邻位、间位或对位。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r3可为硝基、甲磺酸基、2-噻吩-磺酸基、3-吡啶-磺酸基、4-甲基-苯磺酸基、4-甲氧基-苯磺酸基、4-三氟甲基-苯磺酸基、4-三氟甲氧基-苯磺酸基、4-氟-苯磺酸基、4-氯-苯磺酸基、4-硝基-苯磺酸基、3-硝基-苯磺酸基、2-硝基-苯磺酸基、4-乙酰氨基-苯磺酸基、3,5-二甲基-4-噁唑-苯磺酸基、甲磺酰氨基、4-甲基-苯磺酰氨基、4-氯-苯磺酰氨基、4-氟-苯磺酰氨基、4-甲氧基-苯磺酰氨基、4-三氟甲基-苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基、4-硝基-苯磺酰氨基、3-硝基-苯磺酰氨基、2-噻吩-苯磺酰氨基、或、4-乙酰氨基-苯磺酰氨基。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r1为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r1-1取代或未取代的苯环(所述的r1-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-1时，它们可相同或不同；所述的r1-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r1-1取代的苯环”例如4-甲氧基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-羟基-苯基或2-氯-苯基)、“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”例如呋喃基、噻吩基或吲哚基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吲哚基例如吲哚-2-基)、或、
r3为硝基、
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)；
r5独立地为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基、2-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r1可为甲基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、2-噻吩基、2-吲哚基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氯-苄基、或、萘基-1-甲基；
r3可在苯环的邻位、间位或对位，例如硝基、甲磺酸基、2-噻吩-磺酸基、3-吡啶-磺酸基、4-甲基-苯磺酸基、4-甲氧基-苯磺酸基、4-三氟甲基-苯磺酸基、4-三氟甲氧基-苯磺酸基、4-氟-苯磺酸基、4-氯-苯磺酸基、4-硝基-苯磺酸基、3-硝基-苯磺酸基、2-硝基-苯磺酸基、4-乙酰氨基-苯磺酸基、3,5-二甲基-4-噁唑-苯磺酸基、甲磺酰氨基、4-甲基-苯磺酰氨基、4-氯-苯磺酰氨基、4-氟-苯磺酰氨基、4-甲氧基-苯磺酰氨基、4-三氟甲基-苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基、4-硝基-苯磺酰氨基、3-硝基-苯磺酰氨基、2-噻吩-苯磺酰氨基、或、4-乙酰氨基-苯磺酰氨基。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
x为ch或n；
r1为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴)、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)、c1～c4烷硫基、c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、羟基、羟基取代的c1～c6直链或支链烃基(所述的“羟基”的个数可为一个或多个<例如1个、2个或3个>；所述的“羟基取代的c1～c6直链或支链烃基”例如羟基取代的c1～c4直链烃基；所述的“羟基取代的c1～c4直链烃基”例如羟甲基)、卤素取代的c1～c4烷基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同；所述的“卤素取代的c1～c4烷基”例如三氟甲基)、卤素取代的c1～c4烷氧基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同；所述的“卤素取代的c1～c4烷氧基”例如三氟甲氧基)、卤素取代的c1～c4烷硫基(所述的“卤素”的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；所述的“卤素”可独立地为氟、氯或溴；当存在多个卤素时，它们可相同或不同)、c3～c7的环烷基、c3～c7的环烯基、r1-1取代或未取代的苯环(所述的r1-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-1时，它们可相同或不同；所述的r1-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r1-1取代的苯环”例如4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基或2-氯-苯基)、或、“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”例如噻吩基或吲哚基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吲哚基例如吲哚-2-基)；
r1-1独立地为卤素(例如氟、氯或溴)或c1～c4烷氧基(例如甲氧基)；
r3为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)；
r5独立地为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)、c1～c4烷硫基、c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)；
所有的r5-1和r5-2独立地为硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、卤素(例如氟、氯或溴)、或、c1～c4烷氧基(例如甲氧基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可优选如下(未注释的定义如前任一所述)：
r1为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r1-1取代或未取代的苯环(所述的r1-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r1-1时，它们可相同或不同；所述的r1-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r1-1取代的苯环”例如4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基或2-氯-苯基)、或、“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～9元的杂芳基”例如噻吩基或吲哚基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吲哚基例如吲哚-2-基)。
r3为3-硝基、4-硝基、
r4为“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或吡啶基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的吡啶基例如吡啶-3-基)。
r5为c1～c6直链或支链烃基(例如c1～c4直链烃基；所述的“c1～c4直链烃基”例如甲基)、r5-1取代或未取代的苯环(所述的r5-1的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-1时，它们可相同或不同；所述的r5-1可独立地处于所述苯环的邻位、间位或对位；所述的“r5-1取代的苯环”例如4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基)、或、r5-2取代或未取代的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的r5-2的个数可为一个或多个<例如1个、2个、3个、4个或5个>；当存在多个r5-2时，它们可相同或不同；所述的r5-2可独立地处于所述杂芳基的邻位、间位或对位；所述的“杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如噻吩基或异噁唑基；所述的噻吩基例如噻吩-2-基；所述的异噁唑基例如异噁唑-4-基；所述的“r5-2取代的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如3,5-二甲基-异噁唑-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物i中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
r1例如甲基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、2-噻吩基或2-吲哚基。
r3可在苯环的邻位、间位或对位，例如硝基、甲磺酸基、2-噻吩-磺酸基、3-吡啶-磺酸基、4-甲基-苯磺酸基、4-甲氧基-苯磺酸基、4-三氟甲基-苯磺酸基、4-三氟甲氧基-苯磺酸基、4-氟-苯磺酸基、4-氯-苯磺酸基、4-硝基-苯磺酸基、3-硝基-苯磺酸基、4-乙酰氨基-苯磺酸基、3,5-二甲基-4-噁唑-苯磺酸基、甲磺酰氨基、4-甲基-苯磺酰氨基、4-氯-苯磺酰氨基、4-甲氧基-苯磺酰氨基、4-三氟甲基-苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基、4-硝基-苯磺酰氨基、3-硝基-苯磺酰氨基、2-噻吩-苯磺酰氨基、或、4-乙酰氨基-苯磺酰氨基。
本发明中，所述的如式i所示的噻唑酰胺类化合物可为如下任一化合物：
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-1)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-2)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-3)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-4)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-5)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-6)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-7)
(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-8)
(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-9)
(e)-4-三氟甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-10)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-11)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-12)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-13)
(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-14)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-15)
(e)-3,5-二甲基-4-噁唑磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-16)
(e)-2-噻吩磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-17)
(e)-2-噻吩甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-18)
(e)-3-吡啶甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-19)
(e)-2-氰基-3-(3-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺(i-20)
(e)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺(i-21)
(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-22)
(e)-甲磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-23)
(e)-甲磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-24)
(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-25)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-26)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-27)
(e)-4-氯苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-28)
(e)-4-氟苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-29)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-30)
(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-31)
(e)-4-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-32)
(e)-4-乙酰氨基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-33)
(e)-2-噻吩磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-34)
(e)-3-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-35)
(e)-2-氰基-3-((3-甲磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-36)
(e)-2-氰基-3-((3-对甲苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-37)
(e)-2-氰基-3-((3-对氯苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-38)
(e)-2-氰基-3-((3-对氟苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-39)
(e)-2-氰基-3-((3-对甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-40)
(e)-2-氰基-3-((3-对三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-41)
(e)-2-氰基-3-((3-对硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-42)
(e)-2-氰基-3-((3-对乙酰氨基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-43)
(e)-2-氰基-3-((3-(噻吩-2-磺酰基)氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-44)
(e)-2-氰基-3-((3-间硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺(i-45)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(ii-1)
(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(ii-2)，和
(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(ii-3)；
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-46)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-47)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-48)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-49)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-50)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-51)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-52)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-53)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-54)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-55)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-56)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-57)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-58)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-59)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-60)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-61)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-62)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-63)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-64)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-65)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-66)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-67)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-68)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-69)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-70)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-71)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-72)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-73)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-74)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-75)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-76)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-77)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-78)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-79)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-80)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-81)
(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-82)
(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-83)
(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-84)
(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-85)
(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-86)
(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯(i-87)。
本发明还提供了所述的化合物i的制备方法，其包括下述步骤：将化合物ii与化合物iii进行knoevenagel反应，得到化合物i即可；
所述的knoevenagel反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的knoevenagel反应可在溶剂(例如苯或甲苯)中进行。
所述的knoevenagel反应可在催化剂(例如nh4oac和hoac，所述的hoac与所述的nh4oac的质量比值可为1.5～2)的存在下进行。
所述的化合物ii与所述的化合物iii的摩尔比值可为1.0～1.5(例如1.2)。
所述的knoevenagel反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物iii不再反应时为反应终点，反应时间可为8h～10h。
所述的化合物i的制备方法还可进一步包括下述步骤：将化合物iv与氰基乙酸乙酯进行氨解反应，得到所述的化合物iii即可；
所述的氨解反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的氰基乙酸乙酯与所述的化合物iv的摩尔比值可为1.5～2.0。
所述的氨解反应可在溶剂(例如甲醇)中进行。
所述的氨解反应可在钠的存在下进行，所述的钠的摩尔量与所述的溶剂的体积比可为10mmol：10ml。
所述的氨解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物iv不再反应时为反应终点，反应时间可为5h～10h。
当所述的x为n时，所述的化合物i的制备方法还可进一步包括下述步骤：将r1cooh与氨基硫脲进行缩合反应，得到所述的化合物iv即可。
所述的缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的r1cooh与所述的氨基硫脲的摩尔比值可为1～1.2。
所述的缩合反应可在溶剂(例如三氯氧磷)中进行。
所述的缩合反应的温度可为60℃～70℃。
所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以r1cooh不再反应时为反应终点，反应时间可为5h～10h。
当r3为
所述的酰化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的酰化反应可在溶剂(例如ch2cl2)中进行。
所述的酰化反应可在碱(例如dmap和tea)的存在下进行。
当r3为
所述的酰化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的酰化反应可在溶剂(例如ch2cl2)中进行。
所述的酰化反应可在碱(例如dmap和tea)的存在下进行。
当r3为
所述的酰化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，例如下述条件：
所述的酰化反应可在溶剂(例如ch2cl2)中进行。
所述的酰化反应可在碱(例如dmap和tea)的存在下进行。
本发明还提供了一种如式ii或iii所示的化合物，
其中，r1和r3的定义如前任一所述。
所述的化合物ii可为下述任一化合物：
所述的化合物iii可为下述任一化合物：
本发明还提供了上述的化合物i在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与bcl抗凋亡蛋白相关的疾病。所述的“bcl抗凋亡蛋白”例如bcl-xl、bcl-2和mcl-1蛋白中的一种或多种。所述的“与bcl抗凋亡蛋白相关的疾病”例如肿瘤；所述的肿瘤例如白血病；所述的白血病例如人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。
本发明还提供了上述的化合物i在制备bcl抗凋亡蛋白抑制剂中的应用。所述的“bcl抗凋亡蛋白”例如bcl-xl、bcl-2和mcl-1蛋白中的一种或多种。
本发明还提供了上述的化合物i在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防白血病。所述的白血病例如人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的化合物i以及药用辅料。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“烷基”(例如c1～c20烷基)表示包括指定碳数(例如1～20个)的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，其具体实例包括但不限于：甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，2-甲基丙基或异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，4-甲基戊基(-ch2ch2ch2ch(ch3)ch3)、3-甲基戊基(-ch2ch2ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基戊基(-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3)，3,3-二甲基丁基(-ch2ch2ch2(ch3)2ch3)、2,2-二甲基丁基(-ch2c(ch3)2ch2ch3)、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷氧基”(例如c1～c20烷氧基)表示通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷巯基”(例如c1～c20烷巯基)表示通过硫桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“环烷基”(例如c3～c12环烷基)表示包含相应数目的(例如3-12个)可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其为饱和态，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括但并不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基。
术语“环烯基”(例如c3～c12环烯基)表示包含相应数目的(例如3-12个)可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括但并不限于：1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基。
术语“杂芳基”表示包含1-3个(例如1、2、3或4个)杂原子(选自n、s和o中的一种或多种)和指定元数(例如5～10元)的单环或多环芳香体系，其中，杂芳环并芳环、双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环，n或s任选地被一个或多个氧原子所取代得到像no、so、so2的基团，n原子可以季铵化。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，n-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，n-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚(如2-吲哚基)基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2h-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1h-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1h-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1h-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物i形成的盐，其保留化合物i的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或n,n-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选n,n-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“药用辅料”是指药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的积极进步效果在于：该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白bcl-xl、bcl-2和mcl-1。同时，它们对癌细胞，尤其是人急性淋巴细胞白血病细胞株rs4；11和人原髓细胞白血病细胞株hl-60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有特别说明，以下所有实施例中的说明都是以质量(克)为单位，所提到的室温是指20℃～30℃。
实施例12-氰基-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
将钠块(0.23g,10mmol)溶于干燥无水甲醇(10ml)中，再加入5mmol2-氨基-5-甲基噻唑(0.57g,5mmol)，室温搅拌20min，再加入氰基乙酸乙酯(0.8ml,7.5mmol)，回流反应5h，直至点板发现原料消失。后处理时，先旋去绝大部分甲醇，再加入20ml蒸馏水，最后滴加冰醋酸直至沉淀形成。抽滤，用etoh-dioxane体系重结晶得到目标产物。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.24(s,1h),4.12(s,2h),2.31(s,3h)；ms(esi)(m/z):182(m+h+)；
实施例22-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.75-7.74(dd,j＝4.0hz,1h,),7.70-7.7.67(dd,j＝2.4hz,1h),7.20-7.7.18(t,j＝4hz,1h),4.04(s,2h)；ms(esi)(m/z):251(m+h+)；
实施例32-氰基-n-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-苯基-1，34-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10-8.08(m,2h),7.44-7.43(m,3h),4.62(s,2h)；ms(esi)(m/z):245(m+h+)；
实施例42-氰基-n-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.77-7.76(d,2h),7.08-7.06(d,2h),4.64(s,2h)，3.87(s,3h)；ms(esi)(m/z):275(m+h+)；
实施例52-氰基-n-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.37-8.34(m,1h),7.55-7.51(m,1h),7.43-7.41(m,2h),4.64(s,2h)；ms(esi)(m/z):279(m+h+)；
实施例62-氰基-n-(5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.58-7.56(d,1h),7.43-7.41(d,1h),7.21-7.18(t,1h),7.07-7.04(m,1h),6.81(s,1h),4.09(s,2h)；ms(esi)(m/z):284(m+h+)；
实施例72-氰基-n-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑换成2-氨基-5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物2-氰基-n-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.74(d,1h),7.47-7.43(m,1h),7.28-7.24(m,2h),7.17-7.11(m,1h),4.12(s,3h),3.82(m,2h)；ms(esi)(m/z):275(m+h+)；
实施例84-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
2-羟基苯甲醛和4-甲基苯磺酰氯在dmap/tea/ch2cl2条件下反应生成2-醛基-苯基-4-甲基苯磺酸酯，产率95％以上。后处理：ch2cl2萃取，1mhcl溶液洗涤后，依次用饱和nahco3和饱和食盐水洗涤，旋去溶剂后快速柱层析纯化，纯ch2cl2过柱。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.99(s,1h),7.87(d,1h),7.72-7.70(d,2h),7.41-7.37(m,1h),7.34-7.32(m,2h),7.23-7.21(d,1h),2.46(s,3h)；ms(esi)(m/z):277(m+h+)；
实施例9苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.99(s,1h),7.87-7.83(m,3h),7.73-7.69(m,1h),7.60-7.53(m,3h),7.42-7.38(t,1h),7.21-7.19(d,1h)；ms(esi)(m/z):263(m+h+)；
实施例104-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.92(s,1h),7.79-7.77(m,1h),7.72(s,1h),7.71(s,1h),7.51-7.47(m,2h),7.33-7.31(m,3h),2.45(s,3h)；ms(esi)(m/z):277(m+h+)；
实施例114-甲基苯磺酸-4-醛基苯酯的制备
将2-羟基苯甲醛换成4-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-甲基苯磺酸-4-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),7.84-7.82(d,2h),7.73-7.71(d,2h),7.34-7.32(d,2h),7.18-7.16(d,2h),2.45(s,3h)；ms(esi)(m/z):277(m+h+)；
实施例124-三氟甲基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-三氟甲基苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-三氟甲基苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.08(s,1h),8.04-8.02(d,2h),7.92-7.90(d,1h),7.85-7.83(m,2h),7.61(t,1h),7.47-7.45(t,1h),7.19-7.17(d,1h)；ms(esi)(m/z):331(m+h+)；
实施例134-氯苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-氯苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.06(s,1h),7.90-7.88(m,1h),7.80-7.78(d,2h),7.61-7.57(m,1h),7.57-7.52(m,2h),7.44-7.42(t,1h),7.19-7.17(d,1h)；ms(esi)(m/z):297(m+h+)；
实施例144-氟苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-氟苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.04(s,1h),7.89-7.86(m,3h),7.62-7.58(m,1h),7.44-7.40(t,1h),7.26-7.18(m,3h)；ms(esi)(m/z):281(m+h+)；
实施例154-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-甲氧基苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.02(s,1h),7.87-7.85(m,1h),7.74-7.72(d,2h),7.59-7.55(m,1h),7.40-7.36(t,1h),7.20-7.18(d,1h),6.98-6.96(d,2h),3.88(s,3h)；ms(esi)(m/z):293(m+h+)；
实施例164-三氟甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-三氟甲氧基苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-三氟甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.06(s,1h),7.94-7.89(m,3h),7.60-7.58(m,1h),7.45-7.42(m,1h),7.39-7.37(d,2h),7.21-7.19(d,1h)；ms(esi)(m/z):347(m+h+)；
实施例174-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-硝基苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.07(s,1h),8.42-8.40(d,2h),8.11-8.09(d,2h),7.92-7.90(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.49-7.47(t,1h),7.21-7.19(d,1h)；ms(esi)(m/z):308(m+h+)；
实施例184-乙酰氨基苯磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-乙酰氨基苯磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同
实施例8，得到产物4-乙酰氨基苯磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.01(s,1h),7.87-7.85(d,1h),7.76-7.69(m,4h),7.65(s,1h),7.59(t,1h),7.40(t,1h),7.22-7.20(d,1h),2.22(s,3h)；ms(esi)(m/z):320(m+h+)；
实施例193,5-二甲基噁唑-4-磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成3,5-二甲基噁唑-4-磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物3,5-二甲基噁唑-4-磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.19(s,1h),7.97-7.95(m,1h),7.63(m,1h),7.51-7.49(t,1h),7.16-7.14(d,1h),2.44(s,3h),2.32(s,3h)；ms(esi)(m/z):282(m+h+)；
实施例20噻吩-2-磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成噻吩-2-磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物噻吩-2-磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.03(s,1h),7.90-7.88(m,1h),7.78-7.76(m,1h),7.64-7.60(m,2h),7.45-7.41(t,1h),7.30-7.26(d,1h),7.15-7.13(t,1h)；ms(esi)(m/z):269(m+h+)；
实施例21甲磺酸-2-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成甲磺酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物甲磺酸-2-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.29(s,1h),7.98-7.96(s,1h),7.68-7.65(m,1h),7.50-7.44(m,1h),3.30(s,3h)；ms(esi)(m/z):201(m+h+)；
实施例22甲磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成甲磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物甲磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.02(s,1h),7.87-7.85(m,1h),7.78(s,1h),7.63-7.56(m,2h),3.21(s,3h)；ms(esi)(m/z):201(m+h+)；
实施例23甲磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成甲磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成4-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物甲磺酸-4-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.02(s,1h),7.97-7.95(m,1h),7.47-7.45(d,1h),3.21(s,3h)；ms(esi)(m/z):201(m+h+)；
实施例244-三氟甲基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-三氟甲基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-三氟甲基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.98(s,1h),8.04-8.02(d,2h),7.92-7.90(d,1h),7.85-7.83(m,2h),7.61(t,1h),7.47-7.45(t,1h),7.19-7.17(d,1h)；ms(esi)(m/z):331(m+h+)；
实施例254-氯苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-氯苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-氯苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.95(s,1h),7.81-7.77(m,3h),7.53-7.49(m,4h),7.30-7.28(d,1h)；ms(esi)(m/z):297(m+h+)；
实施例264-氟苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-氟苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-氟苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.92(s,1h),7.86-7.84(m,2h),7.79-7.77(d,1h),7.51-7.47(m,2h),7.29-7.27(d,1h),7.24-7.18(m,2h)；ms(esi)(m/z):281(m+h+)；
实施例274-甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-甲氧基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.93(s,1h),7.78-7.74(m,3h),7.50-7.46(m,2h),7.30-7.28(m,1h),6.98-9.96(d,2h),3.88(s,3h)；ms(esi)(m/z):293(m+h+)；
实施例284-三氟甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-三氟甲氧基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-三氟甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.96(s,1h),7.94-7.90(m,2h),7.79(m,1h),7.60-7.58(m,1h),7.45-7.42(m,1h),7.39-7.37(d,2h),7.21-7.19(d,1h)；ms(esi)(m/z):347(m+h+)；
实施例294-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-硝基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),8.56-8.54(m,2h),8.20-8.18(d,1h),7.84-7.79(m,2h),7.63-7.61(m,1h),7.49-7.47(t,1h),7.21-7.19(d,1h)；ms(esi)(m/z):308(m+h+)；
实施例304-乙酰氨基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成4-乙酰氨基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物4-乙酰氨基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.92(s,1h),7.91(s,1h),7.79-7.71(m,5h),7.50-7.48(m,2h),7.30-7.26(m,1h),2.23(s,3h)；ms(esi)(m/z):320(m+h+)；
实施例313,5-二甲基噁唑-4-磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成3,5-二甲基噁唑-4-磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物3,5-二甲基噁唑-4-磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.09(s,1h),7.97-7.95(m,1h),7.63(m,1h),7.51-7.49(t,1h),7.16-7.14(d,1h),2.44(s,3h),2.32(s,3h)；ms(esi)(m/z):282(m+h+)；
实施例32噻吩-2-磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成噻吩-2-磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物噻吩-2-磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.93(s,1h),7.90-7.88(m,1h),7.78-7.76(m,1h),7.64-7.60(m,2h),7.45-7.41(t,1h),7.30-7.26(d,1h),7.15-7.13(t,1h)；ms(esi)(m/z):269(m+h+)；
实施例333-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成3-硝基苯磺酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物3-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.95(s,1h),8.71(s,1h),8.556-8.54(d,1h),8.20-8.18(d,1h),7.84-7.79(m,2h),7.57-7.52(m,2h),7.36-7.34(d,1h)；ms(esi)(m/z):308(m+h+)；
实施例34噻吩-2-甲酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成噻吩-2-甲酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物噻吩-2-甲酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.13(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.71(s,1h),7.47(s,1h),7.34(s,1h),7.32(m,2h)；ms(esi)(m/z):233(m+h+)；
实施例35吡啶-3-甲酸-3-醛基苯酯的制备
将4-甲基苯磺酰氯换成吡啶-3-甲酰氯，2-羟基苯甲醛换成3-羟基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例8，得到产物吡啶-3-甲酸-3-醛基苯酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.04(s,1h),9.41-9.40(d,1h),8.89-8.87(dd,j＝2.0hz,j＝3.2hz,1h),8.47-8.45(m,1h),7.84-7.82(dd,j＝2hz,j＝1.6hz,1h),7.78-7.77(t,1h),7.65-7.61(t,1h),7.53-7.48(m,2h)；ms(esi)(m/z):228(m+h+)；
实施例36(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-1)
将0.5mmol1,3,4-噻二唑酰胺类中间体化合物2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(0.5mmol)和0.6mmol(1.2equiv.)对应的醛原料4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯在nh4oac/hoac/phme(144mg/0.2ml/10ml)条件下加热回流反应8h，直至原料完全消失。后处理时，ch2cl2萃取，再依次用饱和nahco3和饱和食盐水洗涤，旋去溶剂后快速柱层析纯化，先ch2cl2淋洗再用ch2cl2:meoh＝100:1过柱，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),8.33-8.31(d,1h),7.83-7.81(d,2h),7.73(d,1h),7.70(d,1h),7.61-7.58(m,2h),7.53-7.49(t,1h),7.38-7.34(t,1h),7.23-7.18(m,2h),2.21(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ154.66,147.67,146.73,144.77,133.94,131.94,131.37,130.96,130.89,130.58,129.92,129.79,129.69,129.08,128.75,128.54,128.28,128.15,125.92,124.44,115.04,110.27,21.19；ms(esi)(m/z):509.2(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h17n4o4s3(m+h+):509.0406,found:509.0392；
同时，结合下述记载了本实施例类似反应的文献，能够断定该产物的双键为e构型。以后的实施例同此，不再特别说明：
1.identificationofaselectiveinverseagonistfortheorphannuclearreceptorestrogen-relatedreceptorαj.med.chem.2004,47,5593.
2.onepot,three-componentsynthesisofnovel3,4-dihydrophthalazin-2(1h)-yl-4-phenyl-4h-pyranstetrahedronlett.2014,55,2177.
3.usesofcyanoacetylhydrazineinheterocyclicsynthesis:novelsynthesisofpyrazolederivativeswithanti-tumoractivitiesmolecules,2012,17,8449.
实施例37(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(ii-1)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),8.23-8.22(d,2h),7.69-7.67(t,3h),7.60-7.58(m,3h),7.24(s,1h),2.35(s,3h),2.31(s,3h)；ms(esi)(m/z):438.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc21h18n3o4s2(m+h+):440.0733,found:440.0733；
实施例38(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-2)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),8.00-7.98(d,1h),7.89-7.88(m,2h),7.84-7.81(t,1h),7.75-7.71(m,1h),7.59-7.53(m,2h),7.48-7.46(d,1h),7.27-7.24(m,3h),2.31(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ150.56,149.27,146.10,133.56,131.90,131.06,130.38,129.84,129.60,129.39,128.49,128.21,127.52,126.05,123.39,115.66,108.79,21.18；ms(esi)(m/z):509.4(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h17n4o4s3(m+h+):509.0406,found:509.0414；
实施例39(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-3)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),7.96-7.93(m,3h),7.78-7.76(m,3h),7.63-7.59(m,1h),7.56-7.55(m,3h),7.49-7.47(m,2h),7.25-7.23(m,1h),2.42(s,3h)；ms(esi)(m/z):503.2(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc25h19n4o4s2(m+h+):503.0842,found:503.0839；
实施例40(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-4)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.41(s,1h),7.96-7.94(d,1h),7.88-7.86(d,2h),7.78-7.75(m,3h),7.62-7.58(m,1h),7.49-7.47(m,2h),7.25-7.22(m,1h),7.10-7.08(d,2h),3.83(s,3h),2.42(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ161.39,159.56,150.20,149.26,146.09,133.68,131.09,131.00,130.37,129.39,128.29,128.23,125.90,123.34,122.20,115.95,114.78,109.48,55.41,21.18；ms(esi)(m/z):531.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc26h21n4o5s2(m+h+):533.0948,found:533.0941；
实施例41(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-5)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),8.15-8.13(m,2h),7.96-7.94(m,1h),7.76-7.68(m,5h),7.63-7.47(m,3h),7.26-7.24(m,1h),2.42(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ165.08,162.33,159.94,158.29,150.80,149.92,148.73,133.67,133.49,132.32,132.16,131.90,131.20,131.08,130.93,130.84,130.69,130.60,130.47,130.39,129.90,129.70,129.42,128.23,127.94,127.29,123.44,21.20；ms(esi)(m/z):535.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc25h18cln4o4s2(m+h+):537.0453,found:537.0452；
实施例42(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-6)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.30-8.28(m,2h),7.96-7.94(m,1h),7.83-7.76(m,2h),7.63-7.47(m,3h),7.26-7.21(m,2h),7.14-7.10(m,2h),4.25-4.23(q,3h),2.42(s,3h)；ms(esi)(m/z):531.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc26h21n4o5s2(m+h+):533.0948,found:533.0947；
实施例43(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-7)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.94-7.92(d,1h),7.77-7.74(m,3h),7.60-7.56(m,1h),7.48-7.46(d,2h),7.23-7.21(m,1h),2.58(s,3h),2.41(s,3h)；ms(esi)(m/z):439.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc20h17n4o4s2(m+h+):441.0686,found:441.0687；
实施例44(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(ii-2)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(w,s,1h),8.30(s,1h),7.93-7.91(d,1h),7.77-7.73(m,3h),7.58-7.54(m,1h),7.47-7.45(m,2h),7.22-7.18(m,2h),2.50(s,3h),2.30(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ149.27,149.13,146.09,134.02,131.09,130.93,130.38,129.30,128.26,125.54,124.59,123.18,116.49,110.68,21.21,11.86；ms(esi)(m/z):438.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc21h18n3o4s2(m+h+):440.0733,found:440.0730；
实施例45(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-8)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-4-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.03-8.01(d,2h),7.82-7.77(m,3h),7.51-7.49(m,3h),7.30-7.28(d,2h),7.23-7.21(m,1h),2.43(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ164.63,154.55,151.18,149.45,146.15,132.96，132.10，131.24，130.39，128.96，128.62，128.35，128.26，122.88，116.52，109.72，21.20；ms(esi)(m/z):509.4(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h17n4o4s3(m+h+):509.0407,found:509.0416；
实施例46(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-9)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-4-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.04-8.02(d,2h),7.95-7.92(m,2h),7.81-7.79(d,2h),7.56-7.54(m,3h),7.51-7.49(d,2h),7.29-7.27(d,2h),2.43(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ147.7,146.7,146.0,144.9,144.6,134.0,130.6,129.8,129.1,128.3,128.2,125.9,124.5,115.0,112.8,111.9,21.2；ms(esi)(m/z):501.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc25h19n4o4s2(m+h+):503.0842,found:503.0831；
实施例47(e)-4-三氟甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-10)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-三氟甲基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-三氟甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h),8.06-8.04(d,1h),7.99-7.9(m,2h),7.91-7.89(m,2h),7.84-7.83(d,1h),7.79(m,1h),7.76-7.22(m,1h),7.61-7.58(t,1h),7.50-7.48(d,1h),7.25-7.23(t,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ147.35,144.69,137.10,134.93,134.60,134.10,131.90,129.99,129.63,129.46,129.30,128.57,128.51,127.20,125.76,124.23,121.54,115.06；ms(esi)(m/z):563.6(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h14f3n4o4s3(m+h+):563.0124,found:563.0130；
实施例48(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-11)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h),8.06-8.04(d,1h),7.82-7.81(d,1h),7.76-7.74(m,3h),7.71-7.69(m,1h),7.59-7.56(m,3h),7.45-7.43(d,1h),7.25-7.23(t,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ147.42,144.45,140.93,133.87,132.24,131.98,130.28,130.15,129.69,129.37,129.26,128.51,128.34,125.99,124.17,115.34；ms(esi)(m/z):529.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14cln4o4s3(m+h+):528.9860,found:528.9855；
实施例49(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-12)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),8.05-8.03(d,1h),7.84-7.81(m,3h),7.78-7.77(d,1h),7.73-7.69(t,1h),7.60-7.59(t,1h),7.44-7.42(d,1h),7.38-7.34(t,2h),7.25-7.23(t,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ167.23,164.68,147.46,144.61,133.90,132.17,131.81,131.70,129.76,129.45,129.22,128.52,128.32,125.98,124.13,117.58,117.35,115.33；ms(esi)(m/z):513.2(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14fn4o4s3(m+h+):513.0156,found:513.0162；
实施例50(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-13)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),8.02-8.00(d,1h),7.82-7.81(d,1h),7.78-7.77(d,1h),7.71-7.69(t,1h),7.60-7.56(m,3h),7.46-7.44(d,1h),7.25-7.23(t,1h),6.98-6.96(d,2h),3.77(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ164.54,147.71,144.56,133.81,132.23,130.72,129.69,129.39,129.04,128.51,128.09,126.08,124.41,123.90,115.25,55.84；ms(esi)(m/z):525.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h17n4o5s3(m+h+):525.0356,found:525.0372；
实施例51(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-14)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-三氟甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),8.08-8.06(d,1h),7.92-7.90(d,2h),7.83-7.81(d,1h),7.77-7.70(m,2h),7.60-7.57(t,1h),7.50-7.45(m,3h),7.25-7.23(m,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ152.96,147.44,144.47,133.99,132.08,131.74,131.26,129.82,129.44,129.20,128.53,128.40,125.84,124.14,121.53,120.91,118.33,115.25；ms(esi)(m/z):579.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h14f3n4o5s3(m+h+):579.0073,found:579.0073；
实施例52(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-15)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32-8.30(d,2h),8.06-8.04(m,4h),7.85-7.84(d,1h),7.79-7.78(d,1h),7.75-7.72(t,1h),7.62-7.58(t,1h),7.51-7.49(d,1h),7.27-7.25(t,1h)；ms(esi)(m/z):540.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14n5o6s3(m+h+):540.0101,found:540.0112；
实施例53(e)-3,5-二甲基-4-噁唑磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-16)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3,5-二甲基-4-噁唑磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-3,5-二甲基-4-噁唑磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13-8.09(m,2h),7.68-7.63(m,1h),7.63-7.60(m,2h),7.52-7.50(d,1h),7.48-7.47(d,1h),7.15-7.11(w,1h),2.43(s,3h),2.00(s,3h)；ms(esi)(m/z):514.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc21h16n5o5s3(m+h+):514.0308,found:514.0319；
实施例54(e)-2-噻吩磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-17)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-噻吩磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-噻吩磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16-8.10(m,2h),7.74-7.64(m,4h),7.38-7.36(d,1h),7.17-7.16(w,4h)；ms(esi)(m/z):501.2(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc20h13n4o4s4(m+h+):500.9814,found:500.9821；
实施例55(e)-2-噻吩甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-18)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-噻吩甲酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-噻吩甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.13-8.08(m,2h),7.98-7.92(m,2h),7.81-7.69(m,3h),7.60-7.58(m,1h),7.34-7.22(m,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ159.87,151.22,150.47,135.71,135.56,133.28,131.93,131.39,130.63,129.80,129.55,128.83,128.48,128.16,126.32,123.36,115.98,108.42；ms(esi)(m/z):463.0(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc21h13n4o3s3(m+h+):465.0144,found:465.0153；
实施例56(e)-3-吡啶甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-19)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-吡啶甲酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-3-吡啶甲酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(d,1h),7.82(d,1h),7.81-7.74(m,3h),7.49-7.47(m,3h),7.41(t,1h),7.27(m,1h),7.24-7.21(m,2h)；ms(esi)(m/z):458.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14n5o3s2(m+h+):460.0533,found:460.0536；
实施例57(e)-2-氰基-3-(3-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺(i-20)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-硝基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-(3-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(s,1h),8.36-8.32(m,3h),7.85-7.81(t,1h),7.59-7.58(d,1h),7.43-7.42(d,1h),7.14-7.12(m,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ169.09,164.84,153.65,148.11,145.10,136.11,135.51,134.63,130.62,127.98,126.83,126.24,125.22,123.54,117.74,115.96；ms(esi)(m/z):382.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc16h10n5o3s2(m+h+):384.0219,found:384.0223；
实施例58(e)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺(i-21)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烯丙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.37-8.33(m,2h),8.20-8.18(m,2h),7.59(d,1h),7.43(d,1h),7.13(m,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ169.07,164.74,153.69,148.10,144.98,139.37,135.52,130.71,127.98,126.83,126.24,124.04,117.60,117.21；ms(esi)(m/z):382.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc16h10n5o3s2(m+h+):384.0219,found:384.0231；
实施例59(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-22)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成甲磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.95(s,1h),7.83-7.82(d,j＝4.8hz,1h),7.79-7.78(m,1h),7.75-7.71(t,j＝8hz,1h),7.63(m,1h),7.22(t,1h)3.47(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ151.07,149.30,133.72,131.79,131.20,129.96,129.74,128.95,128.53,126.39,123.79,115.82,37.61；ms(esi)(m/z):431.0(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc17h13n4o4s3(m+h+):433.0094,found:433.0091；
实施例60(e)-甲磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-23)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成甲磺酸-4-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-甲磺酸-4-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),8.07-8.05(m,1h),7.95(s,1h),7.83-7.82(m,1h),7.79-7.78(m,2h),7.75-7.71(m,2h),3.47(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ151.58,150.78,132.40,132.10,130.85,129.67,129.55,129.42,128.40,123.34,123.13,121.80,116.11,108.21,37.86；ms(esi)(m/z):431.0(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc17h13n4o4s3(m+h+):433.0094,found:433.0095；
实施例61(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(ii-3)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成甲磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-甲磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),8.50(s,1h),8.23-8.22(d,1h),7.69-7.67(t,1h),7.60-7.58(m,2h),7.24(s,1h),3.54(s,3h),2.31(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ147.73,144.40,133.59,129.26,127.83,126.65,124.33,123.34,116.55,113.01,38.26,11.96；ms(esi)(m/z):362.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc15h14n3o4s2(m+h+):364.0420,found:364.0422；
实施例62(e)-甲磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-24)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成甲磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-甲磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),8.03-8.01(d,1h),7.96(s,1h),7.73-7.69(t,1h),7.60-7.58(m,1h),3.46(s,3h),2.59(s,3h)；ms(esi)(m/z):363.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc14h13n4o4s2(m+h+):365.0373,found:365.0379。
实施例63(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-25)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-三氟甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.20(s,1h),8.09-8.01(d,1h),7.93-7.91(d,2h),7.74-7.72(t,1h),7.65-7.60(m,2h),7.51-7.45(m,4h),7.25-7.21(t,1h),7.18(s,1h),7.10-7.08(t,1h)；ms(esi)(m/z):612.5(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc27h17f3n5o5s2(m+h+):612.0618,found:612.0620；
实施例64(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-26)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.20(s,1h),8.06-8.05(m,1h),7.84(m,1h),7.73(m,1h),7.65-7.59(m,2h),7.45-7.37(m,3h),7.23-7.19(m,1h),7.08(m,1h),6.86(m,2h),6.63(s,1h)；ms(esi)(m/z):546.4(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc26h17fn5o4s2(m+h+):546.0701,found:546.0712；
实施例65(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯(i-27)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(1h-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.44(s,1h),7.97-7.95(d,1h),7.79-7.76(m,3h),7.63-7.59(m,2h),7.50-7.48(d,1h),7.45-7.43(d,1h),7.26-7.19(m,2h),7.14(s,1h),7.14-7.06(t,1h),2.34(s,3h)；ms(esi)(m/z):540.5(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc27h20n5o4s2(m+h+):542.0951,found:542.0965；
实施例66(e)-4-氯苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-28)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),7.98-7.96(d,1h),7.92-7.90(m,2h),7.82-7.81(d,1h),7.77-7.75(m,4h),7.66-7.62(m,1h),7.32-7.29(m,1h),7.24-7.21(m,1h)；ms(esi)(m/z):527.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14cln4o4s3(m+h+):528.9860,found:528.9850；
实施例67(e)-4-氟苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-29)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),8.00-7.94(s,3h),7.83-7.79(m,2h),7.74(s,1h),7.66-7.62(m,1h),7.55-7.49(m,2h),7.32-7.29(m,1h),7.24-7.22(m,1h)；ms(esi)(m/z):511.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14fn4o4s3(m+h+):513.0156,found:513.0140；
实施例68(e)-4-甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-30)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h),7.90-7.89(d,j＝4hz,1h),7.81-7.79(d,j＝8hz,2h),7.65(s,1h),7.59(m,1h),7.55(m,1h),7.44(m,1h),7.18-7.16(m,3h),7.15-7.13(m,1h),3.86(s,3h)；ms(esi)(m/z):523.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h17n4o5s3(m+h+):525.0356,found:525.0348；
实施例69(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-31)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-三氟甲氧基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-三氟甲氧基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),8.06-8.02(m,2h),7.97-7.95(m,1h),7.82-7.81(m,1h),7.76-7.75(m,2h),7.67-7.65(m,3h),7.34-7.32(m,1h),7.23-7.21(m,1h)；ms(esi)(m/z):577.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h14f3n4o5s3(m+h+):579.0073,found:579.0065；
实施例70(e)-4-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-32)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47-8.45(d,j＝8hz,2h),8.41(s,1h),8.20-8.18(d,j＝8hz,2h),7.97-7.95(d,j＝8hz,1h),7.81-7.80(m,1h),7.75-7.72(m,2h),7.677.63(m,1h),7.37-7.35(m,1h),7.23-7.21(m,1h)；ms(esi)(m/z):540.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14n5o6s3(m+h+):540.0101,found:540.0106；
实施例71(e)-4-乙酰氨基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-33)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-乙酰氨基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-乙酰氨基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.50(s,1h),8.36(s,1h),7.95-7.93(m,1h),7.83-7.80(m,3h),7.80-7.73(m,3h),7.69-7.68(m,1h),7.59(m,1h),7.21-7.19(m,2h),2.09(s,3h)；ms(esi)(m/z):550.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc24h18n5o5s3(m+h+):552.0465,found:552.0455；
实施例72(e)-2-噻吩磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i-34)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-噻吩磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-噻吩磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),8.25-8.23(m,1h),8.00-7.98(s,j＝8hz,1h),7.84-7.82(m,2h),7.78-7.76(m,2h),7.67-7.63(m,1h),7.33-7.28(m,2h),7.24-7.22(m,1h)；ms(esi)(m/z):499.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc20h13n4o4s4(m+h+):500.9814,found:500.9807；
实施例73(e)-3-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯的制备(i35)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-硝基苯磺酸-3-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-3-硝基苯磺酸-3-(2-氰基-3-氧代-3-((5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67-8.65(d,j＝8hz,1h),8.54(s,1h),8.39(s,1h),8.30-8.28(d,j＝8hz,1h),7.99-7.95(m,2h),7.80-7.79(m,1h),7.73(s,1h),7.67-7.63(t,j＝8hz,1h),7.42-7.40(m,1h),7.23-7.21(m,1h),7.04(m,1h)；ms(esi)(m/z):538.1(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h14n5o6s3(m+h+)540.0100,found:540.0084；
实施例74(e)-2-氰基-3-((3-甲磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-36)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-甲磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-甲磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),8.39(s,1h),7.82-7.81(d,1h),7.78-7.75(m,2h),7.72-7.67(m,2h),7.36-7.34(m,1h),2.92(s,3h)；ms(esi)(m/z):430.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc17h14n5o3s3(m+h+):432.0253,found:432.0267；
实施例75(e)-2-氰基-3-((3-对甲苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-37)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对甲苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对甲苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),8.39(s,1h),7.82-7.81(d,1h),7.78-7.75(m,2h),7.72-7.67(m,3h),7.47-7.43(t,1h),7.36-7.34(d,2h),7.30-7.28(d,1h),7.24-7.21(t,1h),2.33(s,3h)；ms(esi)(m/z):508.3(m+h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h18n5o3s3(m+h+):508.0566,found:508.0574；
实施例76(e)-2-氰基-3-((3-对氯苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i38)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对氯苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对氯苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.82-7.77(m,3h),7.76-7.74(m,2h),7.72-7.68(m,1h),7.65-7.61(m,3h),7.50-7.45(m,1h),7.31-7.27(m,1h),7.24-7.21(t,1h)；ms(esi)(m/z):526.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h15cln5o3s3(m+h+):528.0020,found:528.0031
实施例77(e)-2-氰基-3-((3-对氟苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-39)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对氟苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对氟苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.89-7.86(m,2h),7.82-7.81(d,1h),7.78-7.76(m,2h),7.71-7.69(d,1h),7.48(s,1h),7.43-7.38(m,3h),7.31-7.29(d,1h),7.24-7.21(t,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ165.70,163.20,151.88,138.50,135.57,132.69,131.91,130.33,129.87,129.77,129.62,128.52,127.95,127.55,126.11,124.19,121.26,116.74,116.52；ms(esi)(m/z):510.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h15fn5o3s3(m+h+):512.0315,found:512.0324；
实施例78(e)-2-氰基-3-((3-对甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-40)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对甲氧基苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),8.40(s,1h),7.82(d,1h),7.78-7.75(m,4h),7.71-7.69(t,1h),7.48-7.44(t,1h),7.30-7.28(d,1h),7.24-7.18(m,1h),7.07-7.05(d,2h),3.79(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ162.60,157.63,152.04,138.96,132.57,131.87,130.83,130.24,129.82,129.65,129.10,128.99,128.53,128.37,125.54,123.73,120.94,114.50,55.63；ms(esi)(m/z):522.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h18n5o4s3(m+h+):524.0504,found:524.0515；
实施例79(e)-2-氰基-3-((3-对三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-41)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对三氟甲氧基苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.26(s,1h),7.95-7.84(m,1h),7.72-7.67(m,2h),7.61(s,1h),7.57-7.53(m,1h),7.46-7.42(m,2h),7.28-7.26(m,2h),7.19-7.17(m,1h),7.07(m,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ151.20,149.53,138.21,133.33,130.22,129.89,129.09,128.42,128.26,128.05,126.00,123.52,121.51,121.12,118.51,116.56；ms(esi)(m/z):576.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc23h15f3n5o4s3(m+h+):578.0232,found:578.0235；
实施例80(e)-2-氰基-3-((3-对硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-42)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对硝基苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.25(s,1h),7.95-7.89(m,2h),7.72-7.67(m,2h),7.60-7.53(m,3h),7.47-7.42(m,1h),7.28-7.26(m,1h),7.19-7.18(m,1h),7.07(m,1h)；ms(esi)(m/z):537.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h15n6o5s3(m+h+):539.0260,found:539.0267；
实施例81(e)-2-氰基-3-((3-对乙酰氨基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-43)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-对乙酰氨基苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-对乙酰氨基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),10.29(s,1h),8.39(s,1h),7.82-7.81(m,1h),7.78-7.76(m,2h),7.74-7.67(m,4h),7.46-7.44(m,1h),7.29-7.28(m,1h),7.24-7.22(m,1h),2.02(s,3h)；ms(esi)(m/z):549.3(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc24h19n6o4s3(m+h+):551.0624,found:551.0628；
实施例82(e)-2-氰基-3-((3-(噻吩-2-磺酰基)氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-44)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-(噻吩-2-磺酰基)氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-(噻吩-2-磺酰基)氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.43(s,1h),7.93-7.91(m,1h),7.82-7.81(m,1h),7.78-7.74(m,1h),7.71-7.70(d,1h),7.64-7.63(m,1h),7.51-7.49(m,1h),7.36-7.34(m,1h),7.24-7.18(m,2h),7.14-7.12(m,1h)；ms(esi)(m/z):498.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc20h14n5o3s4(m+h+):499.9974,found:499.9987；
实施例83(e)-2-氰基-3-((3-间硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺的制备(i-45)
将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成3-间硝基苯磺酰氨基苯甲醛，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-氰基-3-((3-间硝基苯磺酰氨基)苯基)-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烯酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),8.57(s,1h),8.47-8.45(m,2h),8.40(s,1h),8.18-8.16(m,1h),7.87-7.69(m,4h),7.53-7.49(m,1h),7.35-7.33(m,1h),7.24-7.20(m,1h)；ms(esi)(m/z):537.2(m-h+)；hrms(maldi)(m/z):calcdforc22h15n6o5s3(m+h+):539.0260,found:539.0271；
实施例84(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-46)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.02(s,1h),7.99-7.97(d,1h),7.72-7.69(t,1h),7.56(s,1h),7.52(s,1h),7.45-7.43(d,1h),7.32-7.30(d,2h),7.22-7.21(d,2h),6.96-6.94(d,2h),4.28(s,2h),3.76(s,3h),2.26(s,3h)；esi-hrms(m/z):569.09([m+na]+)；
实施例85(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-47)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.06(s,1h),8.00-7.99(d,1h),7.72-7.69(t,1h),7.58-7.53(m,3h),7.44-7.43(d,1h),7.32-7.30(d,2h),6.96-6.91(m,4h),4.28(s,2h),3.76(s,3h),3.71(s,3h)；esi-hrms(m/z):563.1([m+h]+),585.1([m+na]+)；
实施例86(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-48)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.26-8.25(m,2h),8.04-8.02(t,2h),7.99-7.98(d,2h),7.72-7.71(t,1h),7.60-7.57(t,1h),7.49-7.47(d,1h),7.32-7.31(d,2h),6.97-6.94(m,2h),4.29(s,2h),3.76(s,3h)；esi-hrms(m/z):578.1([m+h]+),600.1([m+na]+)；
实施例87(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-49)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.29(s,1h),8.07-8.06(m,1h),7.97-7.92(m,2h),7.87-7.85(m,1h),7.80-7.78(m,1h),7.73-7.70(m,1h),7.62-7.59(t,1h),7.44-7.43(m,1h),7.32-7.29(m,2h),6.96-6.93(m,2h),4.27(s,2h),3.74(s,3h)；esi-hrms(m/z):578.1([m+h]+),600.1([m+na]+)；
实施例88(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-50)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.07(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.73-7.70(m,3h),7.58-7.56(t,1h),7.53-7.52(d,2h),7.44-7.43(d,1h),7.32-7.30(m,2h),6.96-6.94(m,2h),4.27(s,2h),3.76(s,3h)；esi(m/z):567.2([m+h]+)；
实施例89(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-51)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲氧基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.11(s,1h),8.03-8.02(m,1h),7.82-7.79(m,2h),7.72-7.69(m,1h),7.58-7.55(m,1h),7.43-7.41(d,1h),7.33-7.30(m,4h),6.96-6.94(m,2h),4.28(s,2h),3.76(s,3h)；esi(m/z):551.2([m+h]+)；
实施例90(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-52)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.16-8.14(d,1h),8.00-7.94(m,4h),7.82-7.79(m,2h),7.62-7.50(m,6h),7.44-7.43(m,1h),7.15-7.14(d,2h),4.85(s,2h),2.17(s,3h)；esi(m/z):566.5([m+h]+),588.5([m+na]+)；
实施例91(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-53)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.15-8.14(d,1h),8.02(s,1h),7.99-7.97(m,2h),7.94-7.93(d,1h),7.71-7.68(m,1h),7.65-7.64(m,1h),7.62-7.52(m,6h),7.44-7.42(t,1h),6.88-6.86(d,2h),4.84(s,2h),3.63(s,3h)；esi(m/z):583.2([m+h]+)；
实施例92(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-54)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.24-8.22(m,2h),8.15-8.14(d,1h),8.03-7.94(m,6h),7.72-7.70(m,1h),7.65-7.64(m,1h),7.62-7.54(m,4h),7.47-7.46(m,1h),4.85(s,2h)；esi(m/z):598.2([m+h]+)；
实施例93(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-55)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.27(s,1h),8.14-8.13(d,1h),8.06-8.04(m,1h),8.00-7.98(m,1h),7.95-7.83(m,4h),7.77-7.75(m,1h),7.72-7.69(m,1h),7.62-7.54(d,4h),7.43-7.42(m,1h),4.83(s,2h)；esi(m/z):598.1([m+h]+)；
实施例94(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-56)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.15-8.13(d,1h),8.03-7.98(m,3h),7.95-7.93(m,1h),7.72-7.69(m,3h),7.65-7.64(m,1h),7.62-7.54(m,4h),7.49-7.46(m,2h),7.44-7.42(d,1h),4.84(s,2h)；esi(m/z):587.1([m+h]+)；
实施例95(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-57)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(萘基-1-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.15-8.14(d,1h),8.08(s,1h),8.01-7.99(m,2h),7.95-7.93(d,1h),7.80-7.77(m,2h),7.71-7.68(m,1h),7.65-7.64(d,1h),7.62-7.59(m,1h),7.58-7.54(m,3h),7.42-7.40(d,1h),7.30-7.26(m,2h),4.84(s,2h)；esi(m/z):571.2([m+h]+)；
实施例96(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-58)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.03(s,1h),7.99-7.97(m,1h),7.72-7.69(t,1h),7.56-7.52(m,3h),7.45-7.44(d,1h),7.40-7.37(d,4h),7.33-7.31(m,1h),7.21-7.20(d,2h),4.37(s,2h),2.25(s,3h)；esi-hrms(m/z):517.1([m+h]+),539.1([m+na]+)；
实施例97(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-59)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.06(s,1h),8.00-7.99(m,1h),7.72-7.69(t,1h),7.58-7.54(m,3h),7.45-7.43(d,1h),7.40-7.37(d,4h),7.34-7.30(m,1h),6.93-6.91(m,2h),4.36(s,2h),3.71(s,3h)；esi-hrms(m/z):533.1([m+h]+),555.1([m+na]+)；
实施例98(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-60)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.27-8.25(t,2h),8.04-7.98(m,4h),7.74-7.71(m,1h),7.60-7.58(t,1h),7.49-7.48(m,1h),7.40-7.39(t,4h),7.34-7.31(m,1h),4.37(s,2h)。esi-hrms(m/z):548.06([m+h]+)
实施例99(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-61)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.30(s,1h),8.07-8.06(m,1h),7.98-7.96(t,1h),7.95-7.92(t,1h),7.86-7.85(m,1h),7.80-7.78(m,1h),7.73-7.70(m,1h),7.62-7.59(t,1h),7.45-7.43(m,1h),7.41-7.37(m,4h),7.34-7.30(m,1h),4.35(s,2h)。si-hrms(m/z):548.06([m+h]+)
实施例100(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-62)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.08(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.91-7.70(m,3h),7.59-7.55(m,1h),7.53-7.51(m,2h),7.45-7.43(d,1h),7.41-7.22(m,5h),4.37(s,2h)；esi(m/z):537.2([m+h]+)；
实施例101(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-63)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.12(s,1h),8.03-8.02(m,1h),7.82-7.80(m,2h),7.72-7.69(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.43-7.38(m,5h),7.34-7.30(m,3h),4.36(s,2h)；esi(m/z):521.2([m+h]+)；
实施例102(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-64)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.04(s,1h),7.99-7.98(m,1h),7.72-7.70(t,1h),7.57-7.53(m,3h),7.46-7.43(m,3h),7.24-7.21(m,4h),4.37(s,2h),2.26(s,3h)；esi(m/z):535.2([m+h]+)；
实施例103(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-65)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.07(s,1h),8.01-7.99(m,1h),7.72-7.69(m,1h),7.62-7.54(m,3h),7.45-7.43(m,3h),7.23-7.20(t,2h),6.93-6.92(m,2h),4.36(s,2h),3.72(s,3h)；esi(m/z):551.2([m+h]+)；
实施例104(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-66)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.32-8.31(d,2h),8.11-8.09(d,2h),8.03-8.01(t,1h),7.97(s,1h),7.66-7.63(m,1h),7.57-7.54(t,1h),7.40-7.38(m,3h),7.20-7.17(t,2h),4.28(s,2h)；esi(m/z):589.2([m+na]+)；
实施例105(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-67)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.31(s,1h),8.06-8.05(d,1h),8.00-7.93(m,2h),7.87-7.85(m,1h),7.81-7.78(m,1h),7.73-7.68(m,1h),7.62-7.58(m,1h),7.45-7.41(m,3h),7.23-7.20(m,2h),4.35(s,2h)；esi(m/z):566.2([m+h]+)；
实施例106(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-68)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.08(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.74-7.70(m,3h),7.59-7.56(m,1h),7.54-7.52(m,2h),7.45-7.42(m,3h),7.24-7.21(m,2h),4.37(s,2h)。esi(m/z):555.1([m+h]+)；
实施例107(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-69)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.12(s,1h),8.04-8.02(d,1h),7.82-7.80(m,2h),7.72-7.69(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.45-7.42(m,3h),7.34-7.30(m,2h),7.24-7.21(m,2h),4.37(s,2h)；esi(m/z):539.1([m+h]+)；
实施例108(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-70)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.04(s,1h),7.99-7.98(d,1h),7.73-7.70(t,1h),7.57-7.53(m,3h),7.46-7.42(m,2h),7.28-7.21(m,4h),7.17-7.14(m,1h),4.41(s,2h),2.26(s,3h)；esi(m/z):535.2([m+h]+)；
实施例109(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-71)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.10(s,1h),8.02-8.01(d,1h),7.73-7.71(t,1h),7.60-7.55(m,3h),7.46-7.43(m,2h),7.29-7.25(t,2h),7.17-7.15(m,1h),6.95-6.93(d,2h),4.42(s,2h),3.74(s,3h)；esi(m/z):551.2([m+h]+)；
实施例110(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-72)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.26-8.25(d,2h),8.04-7.98(m,4h),7.74-7.72(t,1h),7.61-7.58(t,1h),7.50-7.43(m,2h),7.27-7.24(t,2h),7.18-7.15(m,1h),4.41(s,2h)；esi(m/z):588.4([m+na]+)；
实施例111(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-73)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.32(s,1h),8.08-8.07(d,1h),7.99-7.94(m,2h),7.87-7.86(t,1h),7.82-7.79(m,1h),7.74-7.71(m,1h),7.63-7.60(t,1h),7.46-7.42(m,2h),7.27-7.24(m,2h),7.17-7.14(m,1h),4.40(s,2h)；esi(m/z):566.2([m+h]+)；
实施例112(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-74)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.09(s,1h),8.04-8.03(d,1h),7.74-7.71(m,3h),7.59-7.56(t,1h),7.54-7.52(m,2h),7.46-7.42(m,2h),7.27-7.24(m,2h),7.17-7.14(m,1h),4.40(s,2h)；esi(m/z):555.0([m+h]+),577.1([m+na]+)；
实施例113(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-75)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.13(s,1h),8.04-8.03(d,1h),7.84-7.81(m,2h),7.73-7.70(m,1h),7.59-7.56(t,1h),7.46-7.43(m,2h),7.34-7.31(m,2h),7.28-7.24(m,2h),7.17-7.14(m,1h),4.41(s,2h)；esi(m/z):539.1([m+h]+),561.1([m+na]+)；
实施例114(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-76)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.04(s,1h),7.99-7.98(m,1h),7.72-7.70(t,1h),7.57-7.53(m,3h),7.47-7.42(m,5h),7.22-7.21(d,2h),4.39(s,2h),2.26(s,3h)；esi(m/z):551.1([m+h]+)；
实施例115(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-77)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.07(s,1h),8.01-7.99(m,1h),7.72-7.70(t,1h),7.58-7.54(m,3h),7.46-7.42(m,5h),6.93-6.92(d,2h),4.38(s,2h),3.72(s,3h)；esi(m/z):567.1([m+h]+),589.4([m+na]+)；
实施例116(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-78)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.26-8.24(m,2h),8.04-7.98(m,4h),7.74-7.71(m,1h),7.60-7.58(t,1h),7.49-7.42(m,5h),4.38(s,2h)；esi(m/z):582.1([m+h]+)；
实施例117(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-79)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.31(s,1h),8.08-8.06(d,1h),7.99-7.93(m,2h),7.87-7.85(t,1h),7.81-7.78(t,1h),7.73-7.71(t,1h),7.62-7.60(t,1h),7.46-7.41(m,5h),4.36(s,2h)；esi(m/z):582.2([m+h]+)；
实施例118(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-80)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.09(s,1h),8.04-8.02(m,1h),7.74-7.70(m,3h),7.59-7.52(m,3h),7.46-7.41(m,5h),4.37(s,2h)；esi(m/z):571.0([m+h]+)；
实施例119(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-81)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.12(s,1h),8.03-8.02(m,1h),7.82-7.80(m,2h),7.72-7.69(m,1h),7.58-7.56(t,1h),7.45-7.41(m,5h),7.33-7.31(m,2h),4.37(s,2h)；esi(m/z):555.1([m+h]+)；
实施例120(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-82)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.02(s,1h),7.99-7.97(d,1h),7.72-7.70(t,1h),7.56-7.52(m,3h),7.45-7.44(d,1h),7.28-7.24(m,2h),7.22-7.14(m,4h),4.31(s,2h),2.30(s,3h),2.26(s,3h)；esi(m/z):531.2([m+h]+)；
实施例121(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-83)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-甲氧基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-甲氧基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.00(s,1h),7.99(s,1h),7.71(s,1h),7.58-7.55(m,3h),7.44-7.43(d,1h),7.28-7.25(t,2h),7.20-7.18(t,2h),6.92-6.91(d,2h),4.30(s,2h),3.71(s,3h),2.30(s,3h)；esi(m/z):547.2([m+h]+)；
实施例122(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-84)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.26-8.24(d,2h),8.04-8.02(d,2h),7.99-7.98(d,2h),7.74-7.71(t,1h),7.60-7.58(t,1h),7.49-7.48(d,1h),7.28-7.27(d,2h),7.21-7.20(d,2h),4.31(s,2h),2.31(s,3h)；esi(m/z):561.2([m+h]+)；
实施例123(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-85)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成2-硝基苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-2-硝基苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.29(s,1h),8.07-8.06(d,1h),7.98-7.93(m,2h),7.87-7.85(m,1h),7.81-7.79(m,1h),7.73-7.70(m,1h),7.62-7.60(m,1h),7.44-7.43(d,1h),7.27-7.26(d,2h),7.20-7.19(d,2h),4.29(s,2h),2.30(s,3h)；esi(m/z):562.2([m+h]+)；
实施例124(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-86)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氯苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氯苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.07(s,1h),8.04-8.02(d,1h),7.75-7.74(d,2h),7.69-7.68(d,1h),7.57-7.53(m,3h),7.42-7.40(d,1h),7.26-7.25(d,2h),7.19-7.18(d,2h),4.28(s,2h),2.30(s,3h)；esi(m/z):551.1([m+h]+)；
实施例125(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯的制备(i-87)
将2-氰基-n-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺换成2-氰基-n-(5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，将4-甲基苯磺酸-2-醛基苯酯换成4-氟苯磺酸-2-醛基苯酯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例36，得到产物(e)-4-氟苯磺酸-2-(2-氰基-3-((5-(4-甲基苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-氧代-1-烯丙基)苯酯。1hnmr(600mhz,dmso-d6):8.11(s,1h),8.03-8.02(d,1h),7.82-7.79(m,2h),7.72-7.69(t,1h),7.58-7.55(t,1h),7.43-7.41(d,1h),7.33-7.30(t,2h),7.27-7.25(t,2h),7.20-7.19(d,2h),4.30(s,2h),2.30(s,3h)；esi(m/z):535.2([m+h]+)；
效果实施例1通过荧光偏振分子法检测化合物的竞争性抑制常数ki
合成一个带有26个氨基酸残基的bidbh3多肽(氨基酸79-104：qediirniarhlaqvgdsmdrsippg)，并在n端标记上6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(fam)作为荧光标签(fam-bid)。将his-bcl-xl蛋白或his-bcl-2蛋白或his-mcl-1蛋白和待测小分子化合物溶于磷酸缓冲盐溶液中，在37度避光孵育30分钟，然后再加入fam-bid多肽，混匀后37度避光孵育20分钟。his-bcl-xl蛋白，his-bcl-2蛋白，his-mcl-1蛋白和fam-bid多肽的终浓度分别为230nm，425nm，200nm和10nm。化合物在体系中的终浓度分别为1nm，10nm，100nm，1μm，10μm，50μm和100μm。将以上反应液各取60μl加入到384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测。荧光极化值(mp)在由485nm波长激发产生的535nm发射波长下测量。同时设立两个对照组，一个对照组为反应体系中只含有bcl-xl或bcl-2或mcl-1和fam-bid(相当于0％抑制率)，另一对照组为反应体系中只含有fam-bid多肽。根据对照组以及受测化合物极化值的测定结果计算蛋白抑制率。以蛋白抑制率对化合物浓度的对数作图求出ic50值。根据公式ki＝[i]50/([l]50/kd+[p]0/kd+1)推导计算得出化合物与蛋白的竞争抑制常数ki值。公式中[i]50为蛋白抑制率为50％时的化合物浓度，[l]50为蛋白抑制率为50％时的游离fam-bid浓度，kd为靶蛋白与fam-bid多肽的解离常数，[p]0为蛋白抑制率为0％时的游离蛋白浓度。
按照上述相同的实验方法检测其他化合物与三个蛋白的竞争抑制常数，具体结果如表1所示。
表1本发明化合物对bcl-xl，bcl-2和mcl-1蛋白的竞争抑制常数ki
表1结果显示，所有化合物至少表现出对一种抗凋亡蛋白具有微摩尔至亚微摩尔的亲合力。其中化合物i-1，i-2，i-10～i-17，i-28～i-35，i-38～i-40，i-42和i-45对三个抗凋亡蛋白均具有微摩尔至亚微摩尔的亲合力。化合物i-11～i-13，i-15～i-17，i-20和i-21表现出对bcl-xl蛋白的选择性，化合物i8，i9，i22，i25-i27表现出对bcl-2和mcl-1蛋白的选择性。这些结果表明本发明中涉及的噻二唑酰胺和噻唑酰胺类化合物能够高效、选择性地作用于抗凋亡蛋白bcl-xl，bcl-2和mcl-1。
效果实施例2利用mtt实验检测化合物对多个细胞系的细胞毒性
将要检测的人急性淋巴细胞白血病细胞rs4；11和人原髓细胞白血病细胞hl-60用含10％胎牛血清的rpmi1640培养液培养，人胚肾细胞293t细胞用含10％胎牛血清的dmem培养液培养。在96孔培养板中种细胞，rs4；11和hl-60的细胞浓度为2×104/孔，293t细胞浓度为5000细胞/孔；调零组只加培养基。在96孔板中分别加入化合物(设定五个不同浓度40μm，20μm，10μm，5μm和2.5μm，每个浓度下平行三组)，然后放在co2培养箱中孵育48小时。向每孔加入10μlcck-8溶液并孵育1小时，使用酶标仪在450nm波长处测定各孔光吸收值。计算细胞存活率＝(实验组光吸收值-调零组光吸收值)/(对照组光吸收值-调零组光吸收值)。用细胞存活率对化合物浓度对数作图求出ic50值。
表2本发明化合物在rs4；11，hl-60和293t细胞系上的细胞毒性测试结果
表2结果表明，本发明的大部分化合物对正常细胞293t表现为>50μm的ic50值，基本没有杀伤力。证实本发明涉及的化合物能够特异性地杀伤肿瘤细胞。