本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿帕替尼的制备方法及其中间体。
背景技术：
新型靶向血管生长因子受体(vegfr)抑制剂阿帕替尼(apatinib)是国家1.1类新药，用于治疗晚期胃癌，其卓越的疗效、安全性以及良好的耐受性受到业界的瞩目和好评，目前已经获得国家fda批准上市。阿帕替尼的化学名为n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，化学结构式为：
有关阿帕替尼的制备方法已有专利报道，例如专利us20040259916和cn1281590c公开的阿帕替尼制备工艺路线，其方法一是以苯乙腈和1,4-二溴丁烷为原料，通过环合、硝化、还原，得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷，通过依次与2-氯烟酸或其酰氯的酰胺化反应、与4-(氨基甲基)吡啶进行对接的取代反应，得到阿帕替尼，又如专利cn106243031b中报道的阿帕替尼的制备也是具有同样的合成工艺和路线，合成路线如下所示：
其方法二是，在得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷后，类似也进行了酰胺化反应，不过其用的原料是2-氨基烟酸，得到n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氨基-3-吡啶甲酰胺，最后与4-吡啶甲醛进行还原和脱水缩合反应，得到阿帕替尼，如下所示：
然而上述两种方法的酰胺化反应均需要昂贵的缩合剂和/或酰氯化试剂，成本较高，收率也不理想，同时对设备的腐蚀性较强，制备过程中污染物诸如酸废排放较多，不利于放大生产的后处理，难以达到原料药的产业化要求，同时还对环境造成一定的影响，不符合当下对环保的高标准要求。
又如中国发明专利cn107056695a公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：
其方法用4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基环戊烷作为原料，但在市场上不易购得，制备难度也较大，成本较高，不利于产业化生产的推广。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的阿帕替尼的制备方法。
本发明同时还提供了一种制备阿帕替尼的中间体。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种阿帕替尼的制备方法，所述制备方法包括：在碱性物质存在下、在反应溶剂中使式(ⅱ)所示的化合物与1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷发生酰胺化反应，生成式(i)所示的阿帕替尼；
其中，r为c1-6的烷基。
根据本发明的一些优选方面，r为甲基或乙基。
根据本发明的一些优选方面，控制所述酰胺化反应在温度30-150℃下进行。更优选地，控制所述酰胺化反应在温度50-150℃下进行。进一步优选地，控制所述酰胺化反应在温度50-120℃下进行。
根据本发明的一些具体方面，控制所述酰胺化反应的反应时间在6-12小时。
根据本发明的一些具体且优选方面，所述碱性物质为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾、氨基钠、二异丙基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和三甲基铝中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选方面，所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅱ)所示的化合物、所述1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷和所述碱性物质的投料摩尔比为1︰1.1-1.5︰1.5-2.0。
根据本发明的一些优选方面，所述式(ⅱ)所示的化合物采用如下方法(a)或方法(b)制备而得：
(a)在第一缚酸剂的存在下、在第一溶剂中使式(ⅲ)所示的化合物与4-(氨基甲基)吡啶发生取代反应，生成所述式(ⅱ)所示的化合物；
其中，r为c1-6的烷基，x1为氟、氯、溴或碘；
(b)在第二缚酸剂的存在下、在第二溶剂中使式(ⅳ)所示的化合物与式(ⅴ)所示的化合物发生取代反应，生成所述式(ⅱ)所示的化合物；
其中，r为c1-6的烷基，x2为氟、氯、溴或碘。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(a)中，r为甲基或乙基。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(a)中，x1为氯或溴。
根据本发明的一些优选方面，方法(a)中，控制所述取代反应在温度20-80℃下进行。更优选地，方法(a)中，控制所述取代反应在温度30-70℃下进行。进一步优选地，方法(a)中，控制所述取代反应在温度30-50℃下进行。
根据本发明的一些具体方面，方法(a)中，控制所述取代反应的反应时间在3-9小时。
根据本发明的一些优选方面，方法(a)中，所述式(ⅲ)所示的化合物、所述4-(氨基甲基)吡啶和所述第一缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.1-1.5︰1.5-2.5。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(a)中，所述第一缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基吗啉、n-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和异丙醇钠中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(a)中，所述第一溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和叔丁醇中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(b)中，r为甲基或乙基。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(b)中，x2为氯或溴。
根据本发明的一些优选方面，方法(b)中，控制所述取代反应在温度20-80℃下进行。更优选地，方法(b)中，控制所述取代反应在温度30-70℃下进行。进一步优选地，方法(b)中，控制所述取代反应在温度30-50℃下进行。
根据本发明的一些具体方面，方法(b)中，控制所述取代反应的反应时间在6-12小时。
根据本发明的一些优选方面，方法(b)中，所述式(ⅳ)所示的化合物、所述式(ⅴ)所示的化合物和所述第二缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.1-1.5︰1.5-2.5。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(b)中，所述第二缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基吗啉、n-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和异丙醇钠中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，方法(b)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和叔丁醇中的一种或多种的组合。
本发明提供的又一技术方案：一种制备阿帕替尼的中间体，所述中间体具有如下式(ⅱ)所示的结构：
(ⅱ)；其中，r为c1-6的烷基。
根据本发明的一些具体且优选的实施方式中，r为甲基或乙基。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过提供新的阿帕替尼合成路线，优化了反应过程，使得反应过程更温和，起始原料和所用试剂更易获得且成本更低，反应过程中还无污染物产生，符合当下对安全生产以及环境保护的高标准要求，同时还能够取得较高的收率以及纯度，产物杂质少，易分离，有利于工业化大规模的生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
实施例1
合成路线如下：
a)制备2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(化合物(ⅱ)，r为甲基)：
2-氯烟酸甲酯(18.8g，化合物(ⅲ)，r为甲基，x1为氯)溶于氯仿(220ml)，加入哌啶(15.9g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加4-(氨基甲基)吡啶(14.2g)的氯仿(15ml)溶液，升至35℃反应8h至反应完全，降至室温，加水200ml，用1n盐酸调至中性，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯，类白色固体25.1g，收率94.2％，纯度为99.1％。
b)制备阿帕替尼(化合物(i))：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(22.4g)溶于乙醇(280ml)，缓慢分批加入乙醇钠(11.3g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至5～10℃，缓慢分批加入按步骤a)方法制备的2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(22.5g)，升温至78℃，反应12h至反应完全，降至5～10℃，滴加1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体33.8g，收率92.0％，纯度为99.5％。
实施例2
合成路线如下：
a)制备2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯(化合物(ⅱ)，r为乙基)：
2-溴烟酸乙酯(25.0g，化合物(ⅲ)，r为乙基，x1为溴)溶于异丙醇(270ml)，加入氢氧化锂(6.8g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加4-(氨基甲基)吡啶(16.5g)的异丙醇(20ml)溶液，升至45℃反应5h至反应完全，降至室温，用1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯，类白色固体25.7g，收率91.9％，纯度为99.0％。
b)制备阿帕替尼(化合物(i))：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(19.5g)加入到乙二醇二甲醚(220ml)中，冰浴冷却至0℃，缓慢分批加入双(三甲基硅基)氨基钠(26.2g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至0℃，缓慢分批加入按照步骤a)方法制备的2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯(24.5g)，升温至100℃反应6h至反应完全，降至5～10℃，滴加1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体32.9g，收率86.9％，纯度为98.7％。
实施例3
合成路线如下：
a)制备2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯(化合物(ⅱ)，r为乙基)：
2-氨基烟酸乙酯(55.0g，化合物(ⅳ)，r为乙基)投入到甲苯(700ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(85.5g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加4-氯甲基吡啶(46.5g，化合物(ⅴ)，x2为氯)的甲苯(65ml)溶液，升温至40℃反应9h至反应完全，降至室温，用1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯，类白色固体76.6g，收率90.0％，纯度为98.9％。
b)制备阿帕替尼(化合物(i))：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(76.0g)溶于乙腈(850ml)，缓慢分批加入叔丁醇钾(61.1g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至5～10℃，缓慢分批加入按照步骤a)方法制备的2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸乙酯(70.0g)，升温至80℃反应9h至反应完全，降至5～10℃，滴加1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体95.2g，收率88.0％，纯度为99.0％。
实施例4
合成路线如下：
a)制备2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(化合物(ⅱ)，r为甲基)：
2-氨基烟酸甲酯(90.0g，化合物(ⅳ)，r为甲基)溶于二氯甲烷(700ml)中，加入三乙胺(120.0g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加4-溴甲基吡啶(112.0g，化合物(ⅴ)，x2为氯)的甲苯(65ml)溶液，升温至40℃反应9h至反应完全，降至室温，加水500ml，用1n盐酸调至中性，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯，类白色固体132.1g，收率91.8％，纯度为98.9％。
b)制备阿帕替尼(化合物(i))：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(22.4g)加入到甲苯(280ml)中，缓慢分批加入甲醇钠(8.97g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至5～10℃，缓慢分批加入按步骤a)方法制备的2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(22.5g)，升温至110℃，反应6h至反应完全，降至5～10℃，加水200ml，滴加1n盐酸调至中性，过滤，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体34.4g，收率93.6％，纯度为99.7％。
实施例5
合成路线如下：
a)制备2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(化合物(ⅱ)，r为甲基)：
2-氯烟酸甲酯(18.8g，化合物(ⅲ)，r为甲基，x1为氯)溶于异丙醇(200ml)，加入碳酸钠(20.0g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加4-(氨基甲基)吡啶(14.2g)的异丙醇(20ml)溶液，升至45℃反应5h至反应完全，降至室温，用1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯，类白色固体23.1g，收率86.6％，纯度为97.8％。
b)制备阿帕替尼(化合物(i))：
1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷(20.1g)加入到甲醇(250ml)中，缓慢分批加入甲醇钠(8.1g)，室温搅拌30min，冰浴冷却至5～10℃，缓慢分批加入按步骤a)方法制备的2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸甲酯(20.3g)，升温至65℃，反应12h，降至5～10℃，滴加1n盐酸调至中性，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，得阿帕替尼，白色固体25.7g，收率77.5％，纯度为98.6％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。